Zabiják homologního antagonisty Bcl-2 - Bcl-2 homologous antagonist killer

Tento článek je o savčím genu BAK1. Gen rostlin se stejným symbolem viz BRI1 asociovaná receptorová kináza 1.
BAK1
Protein BAK1 PDB 2ims.png
Dostupné struktury
PDBHledání ortologu: PDBe RCSB
Identifikátory
AliasyBAK1, BAK, BAK-LIKE, BCL2L7, CDN1, BCL2 antagonista / zabiják 1
Externí IDOMIM: 600516 MGI: 1097161 HomoloGene: 917 Genové karty: BAK1
Umístění genu (člověk)
Chromozom 6 (lidský)
Chr.Chromozom 6 (lidský)[1]
Chromozom 6 (lidský)
Genomic location for BAK1
Genomic location for BAK1
Kapela6p21.31Start33,572,547 bp[1]
Konec33,580,293 bp[1]
Exprese RNA vzor
PBB GE BAK1 203728 at fs.png
Další údaje o referenčních výrazech
Ortology
DruhČlověkMyš
Entrez

578

12018

Ensembl

ENSG00000030110

ENSMUSG00000057789

UniProt

Q16611

O08734

RefSeq (mRNA)

NM_001188

NM_007523

RefSeq (protein)

NP_001179

NP_031549

Místo (UCSC)Chr 6: 33,57 - 33,58 Mbn / a
PubMed Vyhledávání[2][3]
Wikidata
Zobrazit / upravit člověkaZobrazit / upravit myš

Bcl-2 homologní antagonista / zabiják je protein že u lidí je kódován BAK1 gen na chromozomu 6.[4][5] Protein kódovaný tímto genem patří do rodiny proteinů BCL2. Členové rodiny BCL2 tvoří oligomery nebo heterodimery a působí jako anti- nebo pro-apoptotické regulátory, které se účastní celé řady buněčných aktivit. Tento protein se lokalizuje mitochondrie a funkce k vyvolání apoptóza. Interaguje s a urychluje otevírání mitochondriálního napěťově závislého aniontového kanálu, což vede ke ztrátě membránového potenciálu a uvolnění cytochrom c. Tento protein také interaguje s tumor supresorem P53 po vystavení buněčnému stresu.[6]

Struktura

BAK1 je pro-apoptotický protein Bcl-2 obsahující čtyři domény Bcl-2 homologie (BH): BH1, BH2, BH3 a BH4. Tyto domény se skládají z devíti α-šroubovic, s hydrofobním jádrem α-šroubovice obklopeným amfipatickými šroubovicemi a transmembránovou C-koncovou α-šroubovicí ukotvenou k mitochondriální vnější membrána (MAMINKA). Hydrofobní rýha vytvořená podél C-konce a2 k N-konci a5 a některých zbytků z a8 váže doménu BH3 jiných proteinů BCL-2 v aktivní formě.[7]

Funkce

Jako člen rodiny proteinů BCL2 funguje BAK1 jako pro-apoptotický regulátor zapojený do široké škály buněčných aktivit.[6] U zdravých savčích buněk se BAK1 lokalizuje primárně na MOM, ale zůstává v neaktivní formě, dokud není stimulován apoptotickou signalizací. Neaktivní forma BAK1 je udržována interakcí proteinu s VDAC2, Mtx2 a další antiapoptotické členy rodiny proteinů BCL2. Funkce VDAC2 nicméně slouží k náboru nově syntetizované BAK1 do mitochondrií k provádění apoptózy.[8] Navíc se předpokládá, že BAK1 indukuje otevření mitochondriálního napěťově závislého aniontového kanálu, což vede k uvolnění cytochromu c z mitochondrií.[6] Alternativně samotná BAK1 tvoří v MOM oligomerní pór, MAC, kterým prosakují pro-apoptotické faktory v procesu zvaném MOM permeabilizace.[9][10][11]

Klinický význam

Obecně proapoptotická funkce BAK1 přispívá k neurodegenerativním a autoimunitním onemocněním při nadměrné expresi a rakovinám při inhibici.[8] Například dysregulace BAK gen byl zapleten do člověka gastrointestinální rakoviny, což naznačuje, že gen hraje roli v patogeneze některých druhů rakoviny.[12][13]

BAK1 se také podílí na HIV replikační dráha, protože virus indukuje apoptózu v T buňkách prostřednictvím Casp8p41, který aktivuje BAK k provedení permeabilizace membrány, což vede k buněčné smrti.[14] V důsledku toho představují léky, které regulují aktivitu BAK1, slibnou léčbu těchto onemocnění.[7]

Nedávno jedna studie role genetiky v aneuryzmatu břišní aorty (AAA) ukázala, že v nemocných i nemocných tkáních AA mohou existovat různé varianty BAK1 ve srovnání s odpovídajícími vzorky krve.[15][16] Vzhledem k současnému paradigmatu, že všechny buňky mají stejnou genomovou DNA, lze varianty genu BAK1 v různých tkáních snadno vysvětlit expresí genu BAK1 na chromozomu 6 a jedné jeho upravené kopie na chromozomu 20.[17]

Interakce

Bylo prokázáno, že BAK1 komunikovat s:

Reference

  1. ^ A b C GRCh38: Vydání souboru 89: ENSG00000030110 - Ensembl, Květen 2017
  2. ^ „Human PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  3. ^ „Myš PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  4. ^ Chittenden T, Harrington EA, O'Connor R, Flemington C, Lutz RJ, Evan GI, Guild BC (duben 1995). "Indukce apoptózy homologem Bcl-2 Bak". Příroda. 374 (6524): 733–6. Bibcode:1995 Natur.374..733C. doi:10.1038 / 374733a0. PMID  7715730. S2CID  4315947.
  5. ^ Kiefer MC, Brauer MJ, Powers VC, Wu JJ, Umansky SR, Tomei LD, Barr PJ (duben 1995). "Modulace apoptózy široce distribuovaným Bcl-2 homologem Bak". Příroda. 374 (6524): 736–9. Bibcode:1995 Natur.374..736K. doi:10.1038 / 374736a0. PMID  7715731. S2CID  4087773.
  6. ^ A b C „Entrez Gene: BAK1 BCL2-antagonist / killer 1“.
  7. ^ A b Westphal D, Kluck RM, Dewson G (únor 2014). „Stavební kameny apoptotických pórů: jak se Bax a Bak aktivují a oligomerizují během apoptózy“. Buněčná smrt a diferenciace. 21 (2): 196–205. doi:10.1038 / cdd.2013.139. PMC  3890949. PMID  24162660.
  8. ^ A b C d E Cartron PF, Petit E, Bellot G, Oliver L, Vallette FM (září 2014). „Metaxiny 1 a 2, dva proteiny strojů na třídění a montáž mitochondriálních proteinů, jsou nezbytné pro aktivaci Bak během apoptózy vyvolané TNF alfa“. Mobilní signalizace. 26 (9): 1928–34. doi:10.1016 / j.cellsig.2014.04.021. PMID  24794530.
  9. ^ Buytaert E, Callewaert G, Vandenheede JR, Agostinis P (2006). „Nedostatek apoptotických efektorů Bax a Bak odhaluje cestu autofagické buněčné smrti zahájenou fotodámkem endoplazmatického retikula“. Autofagie. 2 (3): 238–40. doi:10,4161 / auto.2730. PMID  16874066.
  10. ^ A b C d Mignard V, Lalier L, Paris F, Vallette FM (květen 2014). "Bioaktivní lipidy a kontrola proapoptotické aktivity Bax". Buněčná smrt a nemoc. 5 (5): e1266. doi:10.1038 / cddis.2014.226. PMC  4047880. PMID  24874738.
  11. ^ McArthur K, Whitehead LW, Heddleston JM, Li L, Padman BS, Oorschot V, Geoghegan ND, Chappaz S, Davidson S, San Chin H, Lane RM, Dramicanin M, Saunders TL, Sugiana C, Lessene R, Osellame LD, Chew TL, Dewson G, Lazarou M, Ramm G, Lessene G, Ryan MT, Rogers KL, van Delft MF, Kile BT (únor 2018). „Makropóry BAK / BAX usnadňují mitochondriální herniaci a odtok mtDNA během apoptózy“. Věda. 359 (6378): eaao6047. doi:10.1126 / science.aao6047. PMID  29472455.
  12. ^ Tong QS, Zheng LD, Wang L, Liu J, Qian W (červenec 2004). „Nadměrná exprese BAK zprostředkovává účinky indukující apoptózu nezávislou na p53 na lidské buňky rakoviny žaludku“. Rakovina BMC. 4: 33. doi:10.1186/1471-2407-4-33. PMC  481072. PMID  15248898.
  13. ^ Duckworth CA, Pritchard DM (březen 2009). „Potlačení apoptózy, hyperplazie krypty a změněná diferenciace v epitelu tlustého střeva myší bak-null“. Gastroenterologie. 136 (3): 943–52. doi:10.1053 / j.gastro.2008.11.036. PMID  19185578.
  14. ^ A b Sainski AM, Dai H, Natesampillai S, Pang YP, Bren GD, Cummins NW, Correia C, Meng XW, Tarara JE, Ramirez-Alvarado M, Katzmann DJ, Ochsenbauer C, Kappes JC, Kaufmann SH, Badley AD (září 2014) . „Casp8p41 generovaný HIV proteázou zabíjí CD4 T buňky přímou aktivací Bak“. The Journal of Cell Biology. 206 (7): 867–76. doi:10.1083 / jcb.201405051. PMC  4178959. PMID  25246614.
  15. ^ Michel Eduardo Beleza Yamagishi (2009). "Jednodušší vysvětlení variace genu BAK1 v tkáních aorty a krve". arXiv:0909.2321 [q-bio.GN ].
  16. ^ Gottlieb B, Chalifour LE, Mitmaker B, Sheiner N, Obrand D, Abraham C, Meilleur M, Sugahara T, Bkaily G, Schweitzer M (červenec 2009). "Varianta genu BAK1 a aneuryzma břišní aorty". Lidská mutace. 30 (7): 1043–7. doi:10,1002 / humu.21046. PMID  19514060. S2CID  205919153.
  17. ^ Hatchwell E (leden 2010). „Varianta genu BAK1 a varianty aneuryzmat břišní aorty jsou pravděpodobně způsobeny sekvenováním zpracovaného genu na chromozomu 20“. Lidská mutace. 31 (1): 108–9, odpověď autora 110–1. doi:10,1002 / humu.21147. PMID  19847788. S2CID  205919423.
  18. ^ Rual JF, Venkatesan K, Hao T, Hirozane-Kishikawa T, Dricot A, Li N, Berriz GF, Gibbons FD, Dreze M, Ayivi-Guedehoussou N, Klitgord N, Simon C, Boxem M, Milstein S, Rosenberg J, Goldberg DS, Zhang LV, Wong SL, Franklin G, Li S, Albala JS, Lim J, Fraughton C, Llamosas E, Cevik S, Bex C, Lamesch P, Sikorski RS, Vandenhaute J, Zoghbi HY, Smolyar A, Bosak S, Sequerra R, Doucette-Stamm L, Cusick ME, Hill DE, Roth FP, Vidal M (říjen 2005). „Směrem k mapě lidské interakční sítě protein-protein v měřítku proteomu“. Příroda. 437 (7062): 1173–8. Bibcode:2005 Natur.437.1173R. doi:10.1038 / nature04209. PMID  16189514. S2CID  4427026.
  19. ^ Zhang H, Nimmer P, Rosenberg SH, Ng SC, Joseph M (srpen 2002). "Vývoj vysoce výkonného testu fluorescenční polarizace pro Bcl-x (L)". Analytická biochemie. 307 (1): 70–5. doi:10.1016 / s0003-2697 (02) 00028-3. PMID  12137781.
  20. ^ Whitfield J, Harada K, Bardelle C, Staddon JM (listopad 2003). "Vysoce výkonné metody pro detekci dimerizace proteinů rodiny Bcl-2". Analytická biochemie. 322 (2): 170–8. doi:10.1016 / j.ab.2003.07.014. PMID  14596824.
  21. ^ A b Willis SN, Chen L, Dewson G, Wei A, Naik E, Fletcher JI, Adams JM, Huang DC (červen 2005). „Proapoptotický Bak je izolován Mcl-1 a ​​Bcl-xL, ale ne Bcl-2, dokud není vytlačen proteiny pouze BH3“. Geny a vývoj. 19 (11): 1294–305. doi:10.1101 / gad.1304105. PMC  1142553. PMID  15901672.
  22. ^ Zheng TS (únor 2001). „Smrt záměrně: velký debut malých molekul“. Přírodní buněčná biologie. 3 (2): E43–6. doi:10.1038/35055145. PMID  11175758. S2CID  22879400.
  23. ^ Lin B, Kolluri SK, Lin F, Liu W, Han YH, Cao X, Dawson MI, Reed JC, Zhang XK (únor 2004). "Konverze Bcl-2 z protektoru na zabijáka interakcí s nukleárním osiřelým receptorem Nur77 / TR3". Buňka. 116 (4): 527–40. doi:10.1016 / s0092-8674 (04) 00162-x. PMID  14980220. S2CID  17808479.
  24. ^ Enyedy IJ, Ling Y, Nacro K, Tomita Y, Wu X, Cao Y, Guo R, Li B, Zhu X, Huang Y, Long YQ, Roller PP, Yang D, Wang S (prosinec 2001). "Objev inhibitorů Bcl-2 s malou molekulou prostřednictvím strukturního počítačového screeningu". Journal of Medicinal Chemistry. 44 (25): 4313–24. doi:10.1021 / jm010016f. PMID  11728179.
  25. ^ A b Perfettini JL, Kroemer RT, Kroemer G (květen 2004). "Smrtelná spojení p53 s Baxem a Bakem". Přírodní buněčná biologie. 6 (5): 386–8. doi:10.1038 / ncb0504-386. PMID  15122264. S2CID  21913599.
  26. ^ Weng C, Li Y, Xu D, Shi Y, Tang H (březen 2005). „Specifické štěpení Mcl-1 kaspázou-3 v tumor-nekrotickém faktoru související s apoptózou indukujícím ligandem (TRAIL) indukovanou apoptózou v T buňkách Jurkat leukémie“. The Journal of Biological Chemistry. 280 (11): 10491–500. doi:10,1074 / jbc.M412819200. PMID  15637055.
  27. ^ Bae J, Leo CP, Hsu SY, Hsueh AJ (srpen 2000). „MCL-1S, sestřihová varianta antiapoptotického člena rodiny BCL-2 MCL-1, kóduje proapoptotický protein mající pouze doménu BH3“. The Journal of Biological Chemistry. 275 (33): 25255–61. doi:10,1074 / jbc.M909826199. PMID  10837489.

Další čtení

externí odkazy