Parkin (ligáza) - Parkin (ligase)

Pro další použití viz Parkin (disambiguation).
PRKN
Protein PARK2 PDB 1iyf.png
Dostupné struktury
PDBHledání ortologu: PDBe RCSB
Identifikátory
AliasyPRKN, parkin RBR E3 ubikvitinová proteinová ligáza, AR-JP, LPRS2, PDJ, PARK2
Externí IDOMIM: 602544 MGI: 1355296 HomoloGene: 3355 Genové karty: PRKN
Umístění genu (člověk)
Chromozom 6 (lidský)
Chr.Chromozom 6 (lidský)[1]
Chromozom 6 (lidský)
Genomic location for PRKN
Genomic location for PRKN
Kapela6q26Start161,347,417 bp[1]
Konec162,727,771 bp[1]
Exprese RNA vzor
PBB GE PARK2 207058 s at fs.png
Další údaje o referenčních výrazech
Ortology
DruhČlověkMyš
Entrez

5071

50873

Ensembl

ENSG00000185345

ENSMUSG00000023826

UniProt

O60260

Q9WVS6

RefSeq (mRNA)

NM_004562
NM_013987
NM_013988

NM_016694
NM_001317726

RefSeq (protein)

NP_004553
NP_054642
NP_054643

NP_001304655
NP_057903

Místo (UCSC)Chr 6: 161,35 - 162,73 MbChr 17: 10,84 - 12,06 Mb
PubMed Vyhledávání[3][4]
Wikidata
Zobrazit / upravit člověkaZobrazit / upravit myš

Parkin je 465-zbytek E3 ubikvitin ligáza který hraje v ubikvitinace - proces, kterým jsou molekuly kovalentně značeny ubikvitin (Ub) a směřuje k degradaci v proteazomy nebo lysozomy. Ubikvitinace zahrnuje postupné působení tří enzymů. Nejprve E1 enzym aktivující ubikvitin se váže na neaktivní Ub v eukaryotické buňky přes a thioester svazuje a mobilizuje jej v procesu závislém na ATP. Ub je poté převeden na E2 enzym konjugující s ubikvitinem před konjugací s cílovým proteinem prostřednictvím E3 ubikvitin ligáza.[5] Existuje velké množství E3 ligáz, které se liší strukturou a substrátovou specificitou, aby umožnily selektivní cílení proteinů na intracelulární degradaci.

Zejména parkin rozpoznává proteiny na vnější membráně mitochondrie po buněčné urážce a zprostředkovává odstranění poškozených mitochondrií prostřednictvím autofagie a proteazomální mechanismy.[6] Parkin také zvyšuje přežití buněk potlačením mitochondrií závislých i nezávislých apoptóza. Mutace jsou spojeny s mitochondriální dysfunkcí, což vede k neuronální smrti v Parkinsonova choroba[7] a aberantní metabolismus v tumourigenesis.[8]

Struktura

Parkin je protein který je u lidí kódován PARK2 gen.[9][10] Přesná funkce tohoto proteinu není známa; protein je však složkou multiproteinu E3 ubikvitinová ligáza komplex, který je zase součástí ubikvitin-proteazomový systém který zprostředkovává cílení proteinů na degradace.[Citace je zapotřebí ] Je známo, že mutace v tomto genu způsobují familiární formu Parkinsonova choroba známá jako autosomálně recesivní juvenilní Parkinsonova choroba (AR-JP). Kromě toho je Parkin popsán jako nezbytný pro mitofagii (autofagii mitochondrií).

Ale jak ztráta funkce parkinového proteinu vede k dopaminergní buňka smrt u této nemoci je nejasná. Převládající hypotéza je, že parkin pomáhá degradovat jeden nebo více proteinů toxických pro dopaminergní neurony.[Citace je zapotřebí ] Předpokládané substráty parkinu zahrnují synfilin-1, CDC-rel1, cyklin E, p38 tRNA syntáza, Pael-R, synaptotagmin XI, sp22 a zaparkovat sám (viz také ubikvitin ligáza ). Navíc Parkin obsahuje a C-terminál motiv, který se váže Domény PDZ. Bylo prokázáno, že Parkin se asociuje způsobem závislým na PDZ s proteiny obsahujícími doménu PDZ SUD a PICK1.

A. Schematické znázornění uspořádání parkinových funkčních domén. B. Kreslená reprezentace parkinu v jeho autoinhibovaném stavu, s katalytickým cysteinem v RING2 uzavřeným RING0, zatímco linker Ubl a REP brání E2 ve vazbě na RING1. RING0, RING1, IBR a RING2 každý koordinuje dva ionty Zn (přibližné umístění označené šedými kruhy) pro strukturální stabilitu, což vede k stechiometrie 8 Zn2 + / zapark.

Stejně jako ostatní členové rodiny E3 ligáz RING-between-RING (RBR) má parkin dva Vyzváněcí prstové domény a oblast mezi RING (IBR). KROUŽEK 1 tvoří vazebné místo pro E2 Ub-konjugující enzym, zatímco RING2 obsahuje katalytické cystein zbytek (Cys431), který štěpí Ub z E2 a přechodně se váže na E3 prostřednictvím thioesterové vazby.[6] Přenosu Ub napomáhají sousední zbytky histidin His433, který k aktivaci přijímá proton z Cys431, a glutamát Glu444, který se podílí na autoubikvitinaci.[11] Společně tvoří katalytická triáda, jehož montáž je vyžadována pro aktivaci parkování.[12] Parkin také obsahuje N-terminál Ub-like doména (Ubl) pro konkrétní Podklad rozpoznávání, jedinečná doména RING0 a oblast represoru (REP), která tonicky potlačuje aktivitu ligázy.

Za klidových podmínek je těsně stočená konformace Parkinu neaktivní, protože přístup ke zbytku katalytického RING2 je stericky blokováno RING0, zatímco vazebná doména E2 na RING1 je uzavřena Ubl a REP.[6] Aktivační podněty narušují tyto interdoménové interakce a vyvolávají kolaps parkinu podél rozhraní RING1-RING0.[12] Aktivní místo RING2 je přitahováno k E2-Ub navázané na RING1, což usnadňuje tvorbu meziproduktu Ub-thioesteru. Aktivace Parkin vyžaduje fosforylace z serin Ser65 v Ubl od serin / threonin kináza, PINK1. Přidání účtovaného fosfát destabilizuje hydrofobní interakce mezi Ubl a sousedními podoblastmi, což snižuje autoinhibiční účinky této domény N-konce.[13] Ser65Ala missense mutace Bylo zjištěno, že ablaci vazby Ub-parkinu potlačují nábor parkinu do poškozených mitochondrií.[14] PINK1 také fosforyluje Ub na Ser65, zrychluje jeho výboj z E2 a zvyšuje jeho afinita pro parkování.[13]

Ačkoli strukturální změny po fosforylaci jsou nejisté, krystalizace Parkin odhalil kationtovou kapsu v RING0 tvořenou lysin a arginin zbytky Lys161, Arg163 a Lys211, které tvoří domnělé fosfátové vazebné místo.[15] Vzhledem k tomu, že RING0 je pro parkin jedinečný a jeho hydrofobní rozhraní s RING1 pohřbívá Cys431 v neaktivním parku,[14] při demontáži autoinhibičních komplexů během aktivace parkinu může být kritické cílení fosforylovaného Ub a / nebo Ubl na tento vazebný výklenek.

Funkce

Mitofagie

Parkin hraje klíčovou roli v mitofagie a odbavení reaktivní formy kyslíku.[16] Mitophagy je eliminace poškozených mitochondrií v autofagozomy, a je závislá na a Pozitivní zpětná vazba cyklus zahrnující synergické působení parkinu a PINK1. Po těžké buněčné urážce byl vyčerpán mitochondriální systém membránový potenciál zabraňuje importu PINK1 do mitochondriální matice a způsobí jeho agregaci na vnější mitochondriální membráně (OMM).[17] Parkin je rekrutován do mitochondrií depolarizace a fosforylován PINK1, který současně fosforyluje Ub pre-konjugovaný na proteiny mitochondriální membrány. Fosforylace PINK1 a Ub usnadňují aktivaci parkinu a další sestavení mono- a poly-Ub řetězců.[13] Vzhledem k blízkosti těchto řetězců k PINK1 je pravděpodobná další fosforylace Ub na Ser65, která potencuje mobilizaci parkinu a ubikvitinaci substrátu v samonosný cyklus.[6]

Substráty Parkin zahrnují mitofusiny Mfn1 a Mfn2, které jsou velké GTPasy které podporují fúzi mitochondrií do dynamických tubulárních komplexů, které maximalizují účinnost oxidační fosforylace.[18] Při mitochondriálním poškození je však nutná degradace fúzních proteinů, aby se oddělily od sítě pomocí mitochondriální štěpení a předcházet korupci zdravých mitochondrií.[19] Parkin je proto nutný před mitofagií, protože ubikvinuje Mfn1 / 2 a označuje jej pro proteazomální degradaci. Proteomic studie identifikovaly další proteiny OMM jako parkinové substráty, včetně štěpného proteinu FIS, jeho adaptéru TBC1D15 a přemístit TOMM20 a TOMM70, které usnadňují pohyb proteinů, jako je PINK1, přes OMM.[20] Miro (nebo RHOT1 /RHOT2 ) je protein OMM rozhodující pro axonální transport, a mohou být ubikvitinovány a zaměřeny na proteazomální degradaci parkinem.[21] Porucha Miro způsobila výrazné snížení migrace ohrožených mitochondrií axony myši hipokampální neurony,[22] posílení významu parkinu při segregaci defektních mitochondrií od jejich fungujících protějšků a omezení prostorového šíření mitochondriální dysfunkce před autofagií.

Během mitofagie parkujte cíle VDAC1, napěťově řízený aniontový kanál, který prochází konformační změnou po depolarizaci mitochondriální membrány, vystavuje cytosolický doména pro ubikvitinaci.[17] Ztlumení exprese VDAC1 v HeLa buňky významně snížily nábor parkinu do depolarizovaných mitochondrií a jejich následné odstranění,[23] zdůraznění kritické role VDAC1 jako selektivního markeru mitochondriálního poškození a podněcovatele mitofagie. Po konjugaci Ub získává Parkin receptory autofagie, jako je p62, TAX1BP1 a CALCOCO2, usnadňující shromáždění autofagozomů, které tráví defektní mitochondrie.[20]

Přežití buněk

Prostřednictvím aktivace NF-kB signalizace, parkin zvyšuje přežití a chrání buňky před apoptózou vyvolanou stresem. Po buněčné urážce aktivuje parkin katalytický HOIP podjednotka další E3 ligázy LUBAC. HOIP spouští sestavení lineárního Ub polymery na esenciálním modulátoru NF-kB (NEMO), potenciace transkripce mitochondriální GTPázy OPA1.[24] Zvýšený OPA1 překlad udržuje cristae struktura a snižuje cytochrom C. uvolňování z mitochondrií, inhibice kaspáza zprostředkovaná apoptóza. Důležité je, že parkin aktivuje HOIP s větší potence než jiné faktory spojené s LUBAC HOIL-1 a sharpin,[25] což znamená, že parkinová mobilizace významně zvyšuje toleranci k mírnému stresory.

Parkin má DNA vazebná afinita a vyrábí a závislé na dávce snížení transkripce a aktivity pro-apoptotický faktor p53. Transfekce z p53 promotér se zkrácenými verzemi zaparkování do SH-SY5Y neurony odhalily, že parkin se přímo váže na p53 promotér prostřednictvím své domény RING1.[26] Naopak, parkin může být transkripčním cílem p53 v plicních buňkách H460, kde zprostředkovává supresor nádoru akce p53.[8] Vzhledem k jeho roli v mitochondriích homeostáza Parkin pomáhá p53 při udržování mitochondrií dýchání při omezení absorpce glukózy a laktát produkce, čímž se zabrání nástupu Warburgův efekt během tumourigenesis.[27] Parkin dále zvyšuje cytosol glutathion úrovně a chrání před oxidační stres, charakterizující jej jako kritický tumor supresor s anti-glykolytický a antioxidant schopnosti.[8]

Klinický význam

Parkinsonova choroba

PARK2 (OMIM *602544 ) je parkinový gen, který může způsobit formu autozomálně recesivní juvenilní Parkinsonovy choroby (OMIM 600116 ) kvůli mutaci v parkinovém proteinu. Tato forma genetické mutace může být jednou z nejběžnějších známých genetických příčin časného nástupu Parkinsonova choroba. V jedné studii u pacientů s nástupem Parkinsonovy nemoci před 40. rokem věku (10% všech pacientů s PD) mělo 18% mutace parkinu, 5% homozygotní mutace.[28] U pacientů s autozomálně recesivní rodinnou anamnézou parkinsonismu je mnohem pravděpodobnější, že budou nést parkinové mutace, pokud je věk na počátku méně než 20 (80% vs. 28% s nástupem nad 40 let).[29]

Pacienti s Parkinovými mutacemi (PARK2) nemají Lewy těla. U těchto pacientů se vyvine syndrom, který se velmi podobá sporadické formě PD; mají však sklon k rozvoji příznaků v mnohem mladším věku. U lidí ztráta funkce mutace v parku PARK2 gen byl zahrnut v 50% zděděných a 15% u mladistvých sporadický formy Parkinsonova choroba (PD).[16] Zatímco PD je tradičně považován za pozdní nástup neurodegenerativní stav charakterizovaný alfa-synuklein - obohacený Lewy těla, autozomálně recesivní PD kvůli parkinovým mutacím je často časný nástup a chybí mu ubikvitinovaný bílkovinné usazeniny patognomické pro sporadické PD.[21] Parkin-mutantní PD může také zahrnovat ztrátu noradrenergní neurony v locus coeruleus spolu se známkou degenerace dopaminergní neurony v substantia nigra pars compacta (SNpc).[30] Jeho příznaky se však podobají příznakům idiopatické PD, u pacientů s odpočinkem třes, posturální nestabilita a bradykineze.[7]

Zatímco mitochondrie jsou nezbytné pro generování ATP ve všech eukaryotická buňka, katecholaminergní neurony jsou obzvláště závislé na jejich správné funkci při čištění reaktivních forem kyslíku produkovaných metabolitem dopaminu a při zajišťování vysokých energetických požadavků na syntézu katecholaminů.[17] Jejich náchylnost k oxidačnímu poškození a metabolickému stresu činí katecholaminergní neurony zranitelnými neurotoxicita spojené s aberantní regulací mitochondriální aktivity, jak se předpokládá u dědičných i idiopatických PD. Například zvýšený oxidační stres v neuronech, kosterní sval a krevní destičky, což odpovídá snížené aktivitě komplex I v elektronový transportní řetězec byly hlášeny u pacientů s PD,[31] zatímco delece v mitochondriální genom byly nalezeny v SNpc.[32]

V souladu s jeho kritickou rolí při kontrole kvality mitochondrií bylo na parkinu charakterizováno více než 120 patogenních mutací indukujících PD.[6] Takové mutace mohou být dědičné nebo stochastické a jsou spojeny se strukturální nestabilitou, sníženou katalytickou účinností a aberantní vazbou na substrát a ubikvitinací.[7] Mutace lze obecně rozdělit do tří skupin, v závislosti na jejich umístění. Za prvé, ty seskupené kolem zbytků koordinujících Zn na RING a IBR mohou narušit strukturální integritu a narušit katalýza.[12] Druhá třída mutací, včetně Thr240Arg, ovlivňuje zbytky ve vazebném místě E2 a kolem něj a mění autoinhibici RING1 pomocí REP.[33] Nakonec naruší mutace Cys431Phe a Gly430Asp ligáza činnost na katalytické místo a výrazně omezit funkci parkování.[6]

Objev mnoha substrátů jiných než mitochondriálních parkinů posiluje význam parkinu v neuronální homeostáze nad rámec jeho role v mitochondriální regulaci. Silný neuroprotektivní schopnosti Parkina při tlumení dopaminergní neurotoxicity, mitochondriální otoky a excitotoxicita byly prokázány v buněčných kulturách nadměrně exprimujících parkin,[7] ačkoli existence takových mechanismů na fyziologických úrovních parkinu in vivo dosud nepotvrzeno. Další parkinový substrát, synfilin-1 (kódovaný SNCAIP ), je protein interagující s alfa-synukleinem, který je obohacen v jádru Lewyho těl a ubikvitinován parkinem způsobem eliminovaným familiárními mutacemi spojenými s PD.[34] Parkin může podporovat agregaci alfa-synukleinu a synfilinu-1 do Lewyho tělísek, která jsou konjugována s poly-Ub řetězci spojenými s Lys63 a směřují k autofagické degradaci.[35] Parkinské mutace proto inhibují tento mechanismus, což vede k toxické akumulaci rozpustných proteinů, která přetěžuje proteazom. Agregace bílkovin spouští neuronální toxicitu, přičemž odpovídá za nedostatek ubikvitinovaných Lewyho tělísek u PD-mutantního PD. Podobně nativní parkin snižuje smrt neuronů SH-SY5Y ubikvitinací dalších složek těla Lewyho, jako je str podjednotka aminoacyl-tRNA syntetáza komplex[36] a daleko upstream protein vázající prvek 1[37] přidáním řetězců poly-Ub vázaných na Lys48 a jejich nasměrováním k proteazomální degradaci. Parkin také ovlivňuje axonální dopravu a fúze vezikul prostřednictvím ubikvitinace tubulin a synaptotagmin XI (SYT11 ), což jí dává modulační roli v synapse funkce.[7]

Nakonec parkin chrání dopaminergní neurony před cytotoxicita indukované PD-mimetikem 6-OHDA zprostředkovaný potlačením exprese neuronového p53 a jeho následnou aktivací apoptotické kaskády.[26] Několik parkinových mutací asociovaných s PD je lokalizováno na RING1 a mohlo by narušit jeho schopnost vázat se a downregulovat p53 promotor, což vede ke zvýšené expresi p53.[38] Pacienti s PD s mutací na parkinu také vykazují čtyřnásobné zvýšení hladiny p53 imunoreaktivita,[26] naznačující, že selhání parkinem zprostředkované antiapoptózy může být součástí etiologie PD.

Tumourigenesis

V souladu se silnými protinádorovými schopnostmi společnosti Parkin byly u různých nádorů hlášeny negativní mutace a delece. Například, PARK2 číslo kopie byla snížena na 85% glioblastom vzorky zatímco rakoviny plic byly spojeny s heterozygotní vypuštění PARK2 na lokusu 6q25-q27.[39] Nedostatek parkinu dále snížil přežití bez onemocnění u myší ozářených infračerveným zářením bez zvýšení nádoru Míra výskytu, což naznačuje, že nedostatky parkinu zvyšují náchylnost k událostem podporujícím nádor, spíše než k zahájení tvorby nádoru.[8] Obdobně dochází ke vniknutí chromozomů PARK2 potlačený výraz afadin protein lešení v rakovina prsu, čímž zahrnuje epiteliální integrita, zvyšování metastazující potenciál a celkové zhoršení prognóza.[40] Haploinsufficient PARK2 exprese, buď kvůli sníženému počtu kopií nebo DNA hypermethylace, byl dále detekován spontánně kolorektální karcinom kde zrychlil všechny střevní fáze adenom vývoj v modelech myší.[41] Parkin je tedy silným modulátorem progrese nádoru, aniž by přímo podněcoval tumourigenezi.

Interakce

Bylo prokázáno, že Parkin (ligáza) komunikovat s:

Reference

  1. ^ A b C GRCh38: Vydání souboru 89: ENSG00000185345 - Ensembl, Květen 2017
  2. ^ A b C GRCm38: Vydání souboru 89: ENSMUSG00000023826 - Ensembl, Květen 2017
  3. ^ „Human PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  4. ^ „Myš PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  5. ^ Pickart CM, Eddins MJ (listopad 2004). "Ubikvitin: struktury, funkce, mechanismy". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - výzkum molekulárních buněk. 1695 (1–3): 55–72. doi:10.1016 / j.bbamcr.2004.09.019. PMID  15571809.
  6. ^ A b C d E F Seirafi M, Kozlov G, Gehring K (červen 2015). "Parkinova struktura a funkce". FEBS Journal. 282 (11): 2076–88. doi:10.1111 / febs.13249. PMC  4672691. PMID  25712550.
  7. ^ A b C d E Dawson TM, Dawson VL (2014). „Role Parkina při familiární a sporadické Parkinsonově nemoci“. Poruchy pohybu. 25 (Suppl 1): S32-9. doi:10,1002 / mds.22798. PMC  4115293. PMID  20187240.
  8. ^ A b C d Zhang C, Lin M, Wu R, Wang X, Yang B, Levine AJ, Hu W, Feng Z (2011). „Parkin, cílový gen p53, zprostředkovává roli p53 v metabolismu glukózy a Warburgův efekt“. Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 108 (39): 16259–64. Bibcode:2011PNAS..10816259Z. doi:10.1073 / pnas.1113884108. PMC  3182683. PMID  21930938.
  9. ^ Kitada T, Asakawa S, Hattori N, Matsumine H, Yamamura Y, Minoshima S, Yokochi M, Mizuno Y, Shimizu N (duben 1998). „Mutace v genu pro parkin způsobují autozomálně recesivní juvenilní parkinsonismus“. Příroda. 392 (6676): 605–8. Bibcode:1998 Natur.392..605K. doi:10.1038/33416. PMID  9560156. S2CID  4432261.
  10. ^ Matsumine H, Yamamura Y, Hattori N, Kobayashi T, Kitada T, Yoritaka A, Mizuno Y (duben 1998). "Mikrodelece D6S305 v rodině autozomálně recesivního juvenilního parkinsonismu (PARK2)". Genomika. 49 (1): 143–6. doi:10.1006 / geno.1997.5196. PMID  9570960.
  11. ^ Trempe JF, Sauvé V, Grenier K, Seirafi M, Tang MY, Ménade M, Al-Abdul-Wahid S, Krett J, Wong K, Kozlov G, Nagar B, Fon EA, Gehring K (červen 2013). "Struktura parkinu odhaluje mechanismy aktivace ubikvitin ligázy". Věda. 340 (6139): 1451–5. Bibcode:2013Sci ... 340.1451T. doi:10.1126 / science.1237908. PMID  23661642. S2CID  206548928.
  12. ^ A b C Riley BE, Lougheed JC, Callaway K, Velasquez M, Brecht E, Nguyen L, Shaler T, Walker D, Yang Y, Regnstrom K, Diep L, Zhang Z, Chiou S, Bova M, Artis DR, Yao N, Baker J , Yednock T, Johnston JA (2013). „Struktura a funkce ubikvitinové ligázy Parkin E3 odhaluje aspekty RING a HECT ligáz“. Příroda komunikace. 4: 1982. Bibcode:2013NatCo ... 4.1982R. doi:10.1038 / ncomms2982. PMC  3709503. PMID  23770887.
  13. ^ A b C Koyano F, Okatsu K, Kosako H, Tamura Y, Go E, Kimura M, Kimura Y, Tsuchiya H, Yoshihara H, Hirokawa T, Endo T, Fon EA, Trempe JF, Saeki Y, Tanaka K, Matsuda N (červen 2014 ). "Ubikvitin je fosforylován PINK1 k aktivaci parkinu". Příroda. 510 (7503): 162–6. Bibcode:2014 Natur.510..162K. doi:10.1038 / příroda13392. PMID  24784582. S2CID  4390259.
  14. ^ A b Iguchi M, Kujuro Y, Okatsu K, Koyano F, Kosako H, Kimura M, Suzuki N, Uchiyama S, Tanaka K, Matsuda N (červenec 2013). „Parkinem katalyzovaný přenos ubikvitin-esteru je spuštěn fosforylací závislou na PINK1“. The Journal of Biological Chemistry. 288 (30): 22019–32. doi:10.1074 / jbc.M113.467530. PMC  3724655. PMID  23754282.
  15. ^ Wauer T, Komander D (červenec 2013). "Struktura lidské domény Parkin ligázy v autoinhibovaném stavu". Časopis EMBO. 32 (15): 2099–112. doi:10.1038 / emboj.2013.125. PMC  3730226. PMID  23727886.
  16. ^ A b Olszewska, Diana Angelika; Lynch, Tim (2015). „Pomůže Crystal Parkin porozumět budoucnosti Parkinsonovy nemoci?“. Hranice v neurologii. 6: 35. doi:10.3389 / fneur.2015.00035. PMC  4338761. PMID  25759682.
  17. ^ A b C Durcan TM, Fon EA (květen 2015). „Tři„ P mitofagie: PARKIN, PINK1 a posttranslační úpravy “. Geny a vývoj. 29 (10): 989–99. doi:10.1101 / gad.262758.115. PMC  4441056. PMID  25995186.
  18. ^ Youle RJ, van der Bliek AM (srpen 2012). „Štěpení, fúze a stres mitochondrií. Věda. 337 (6098): 1062–5. Bibcode:2012Sci ... 337.1062Y. doi:10.1126 / science.1219855. PMC  4762028. PMID  22936770.
  19. ^ Twig G, Elorza A, Molina AJ, Mohamed H, Wikstrom JD, Walzer G, Stiles L, Haigh SE, Katz S, Las G, Alroy J, Wu M, Py BF, Yuan J, Deeney JT, Corkey BE, Shirihai OS (Leden 2008). „Štěpení a selektivní fúze řídí mitochondriální segregaci a eliminaci autofagií“. Časopis EMBO. 27 (2): 433–46. doi:10.1038 / sj.emboj.7601963. PMC  2234339. PMID  18200046.
  20. ^ A b Sarraf SA, Raman M, Guarani-Pereira V, Sowa ME, Huttlin EL, Gygi SP, Harper JW (duben 2013). „Krajina PARKIN závislého ubikvitylomu v reakci na mitochondriální depolarizaci“. Příroda. 496 (7445): 372–6. Bibcode:2013Natur.496..372S. doi:10.1038 / příroda12043. PMC  3641819. PMID  23503661.
  21. ^ A b Narendra D, Walker JE, Youle R (listopad 2012). „Mitochondriální kontrola kvality zprostředkovaná PINK1 a Parkinem: odkazy na parkinsonismus“. Perspektivy Cold Spring Harbor v biologii. 4 (11): a011338. doi:10.1101 / cshperspect.a011338. PMC  3536340. PMID  23125018.
  22. ^ Shlevkov E, Kramer T, Schapansky J, LaVoie MJ, Schwarz TL (říjen 2016). „Miro fosforylační místa regulují nábor Parkinu a mitochondriální motilitu“. Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 113 (41): E6097 – E6106. doi:10.1073 / pnas.1612283113. PMC  5068282. PMID  27679849.
  23. ^ Geisler S, Holmström KM, Skujat D, Fiesel FC, Rothfuss OC, Kahle PJ, Springer W (únor 2010). „PINK1 / Parkinem zprostředkovaná mitofagie je závislá na VDAC1 a p62 / SQSTM1“. Přírodní buněčná biologie. 12 (2): 119–31. doi:10.1038 / ncb2012. PMID  20098416. S2CID  26096413.
  24. ^ Aleksaniants GD (2013). „[Použití terapie balneo-, peloidní a centimetrovou vlnou při komplexní léčbě pacientů s ohraničenou sklerodermií]“. Vestnik Dermatologii I Venerologii. 32 (6): 58–60. doi:10.1038 / emboj.2013.70. PMC  3630365. PMID  23531882.
  25. ^ Müller-Rischart AK, Pilsl A, Beaudette P, Patra M, Hadian K, Funke M, Peis R, Deinlein A, Schweimer C, Kuhn PH, Lichtenthaler SF, Motori E, Hrelia S, Wurst W, Trümbach D, Langer T, Krappmann D, Dittmar G, Tatzelt J, Winklhofer KF (březen 2013). „E3 ligázový parkin udržuje mitochondriální integritu zvýšením lineární ubikvitinace NEMO“. Molekulární buňka. 49 (5): 908–21. doi:10.1016 / j.molcel.2013.01.036. PMID  23453807.
  26. ^ A b C da Costa CA, Sunyach C, Giaime E, West A, Corti O, Brice A, Safe S, Abou-Sleiman PM, Wood NW, Takahashi H, Goldberg MS, Shen J, Checler F (listopad 2009). „Transkripční represe p53 parkinem a poškození mutacemi spojenými s autozomálně recesivní juvenilní Parkinsonovou chorobou“. Přírodní buněčná biologie. 11 (11): 1370–5. doi:10.1038 / ncb1981. PMC  2952934. PMID  19801972.
  27. ^ Matoba S, Kang JG, Patino WD, Wragg A, Boehm M, Gavrilova O, Hurley PJ, Bunz F, Hwang PM (červen 2006). "p53 reguluje mitochondriální dýchání". Věda. 312 (5780): 1650–3. Bibcode:2006Sci ... 312.1650M. doi:10.1126 / science.1126863. PMID  16728594. S2CID  36668814.
  28. ^ Poorkaj P, Nutt JG, James D, Gancher S, Bird TD, Steinbart E, Schellenberg GD, Payami H (srpen 2004). „analýza mutace parkinu u pacientů na klinice s časným nástupem [korigované] nemoci“. American Journal of Medical Genetics. Část A. 129A (1): 44–50. doi:10,1002 / ajmg.a. 30157. PMID  15266615. S2CID  85058092.
  29. ^ Lohmann E, Periquet M, Bonifati V, Wood NW, De Michele G, Bonnet AM, Fraix V, Broussolle E, Horstink MW, Vidailhet M, Verpillat P, Gasser T, Nicholl D, Teive H, Raskin S, Rascol O, Destée A, Ruberg M, Gasparini F, Meco G, Agid Y, Durr A, Brice A (srpen 2003). "Kolik fenotypových variací lze připsat genotypu parkinu?". Annals of Neurology. 54 (2): 176–85. doi:10,1002 / analog. 10613. PMID  12891670. S2CID  6411438.
  30. ^ Ishikawa A, Takahashi H (listopad 1998). „Klinické a neuropatologické aspekty autozomálně recesivního juvenilního parkinsonismu“. Journal of Neurology. 245 (11 Suppl 3): P4-9. doi:10.1007 / pl00007745. PMID  9808334. S2CID  28670790.
  31. ^ Keeney PM, Xie J, Capaldi RA, Bennett JP (květen 2006). „Mozkový mitochondriální komplex s Parkinsonovou chorobou I má oxidačně poškozené podjednotky a je funkčně narušený a špatně sestavený“. The Journal of Neuroscience. 26 (19): 5256–64. doi:10.1523 / JNEUROSCI.0984-06.2006. PMC  6674236. PMID  16687518.
  32. ^ Bender A, Krishnan KJ, Morris CM, Taylor GA, Reeve AK, Perry RH, Jaros E, Hersheson JS, Betts J, Klopstock T, Taylor RW, Turnbull DM (květen 2006). „Vysoká úroveň delecí mitochondriální DNA v neuronech substantia nigra při stárnutí a Parkinsonově chorobě“. Genetika přírody. 38 (5): 515–7. doi:10.1038 / ng1769. PMID  16604074. S2CID  13956928.
  33. ^ Shimura H, Hattori N, Kubo S, Mizuno Y, Asakawa S, Minoshima S, Shimizu N, Iwai K, Chiba T, Tanaka K, Suzuki T (červenec 2000). „Rodinný genový produkt pro Parkinsonovu chorobu, parkin, je ubikvitin-proteinová ligáza“. Genetika přírody. 25 (3): 302–5. doi:10.1038/77060. PMID  10888878. S2CID  8135537.
  34. ^ A b Chung KK, Zhang Y, Lim KL, Tanaka Y, Huang H, Gao J, Ross CA, Dawson VL, Dawson TM (říjen 2001). „Parkin ubikvitinuje protein interagující s alfa-synukleinem, synfilin-1: důsledky pro tvorbu Lewyho tělíska u Parkinsonovy choroby“. Přírodní medicína. 7 (10): 1144–50. doi:10,1038 / nm1001-1144. PMID  11590439. S2CID  12487644.
  35. ^ Tan JM, Wong ES, Kirkpatrick DS, Pletnikova O, Ko HS, Tay SP, Ho MW, Troncoso J, Gygi SP, Lee MK, Dawson VL, Dawson TM, Lim KL (únor 2008). „Ubikvitinace spojená s lysinem 63 podporuje tvorbu a autofagickou clearance proteinových inkluzí spojených s neurodegenerativními chorobami“. Lidská molekulární genetika. 17 (3): 431–9. doi:10,1093 / hmg / ddm320. PMID  17981811.
  36. ^ Corti O, Hampe C, Koutnikova H, Darios F, Jacquier S, Prigent A, Robinson JC, Pradier L, Ruberg M, Mirande M, Hirsch E, Rooney T, Fournier A, Brice A (červen 2003). „Podjednotka p38 komplexu aminoacyl-tRNA syntetáza je substrát Parkin: spojuje biosyntézu proteinů a neurodegeneraci.“. Lidská molekulární genetika. 12 (12): 1427–37. doi:10,1093 / hmg / ddg159. PMID  12783850.
  37. ^ Ko HS, Kim SW, Sriram SR, Dawson VL, Dawson TM (červen 2006). „Identifikace proteinu vázajícího se na daleký upstream prvek jako autentického Parkinova substrátu“. The Journal of Biological Chemistry. 281 (24): 16193–6. doi:10,1074 / jbc.C600041200. PMID  16672220.
  38. ^ Hattori N, Matsumine H, Asakawa S, Kitada T, Yoshino H, Elibol B, Brookes AJ, Yamamura Y, Kobayashi T, Wang M, Yoritaka A, Minoshima S, Shimizu N, Mizuno Y (srpen 1998). "Bodové mutace (Thr240Arg a Gln311Stop) [korekce Thr240Arg a Ala311Stop] v genu pro Parkin". Sdělení o biochemickém a biofyzikálním výzkumu. 249 (3): 754–8. doi:10.1006 / bbrc.1998.9134. PMID  9731209.
  39. ^ Veeriah S, Taylor BS, Meng S, Fang F, Yilmaz E, Vivanco I, Janakiraman M, Schultz N, Hanrahan AJ, Pao W, Ladanyi M, Sander C, Heguy A, Holland EC, Paty PB, Mischel PS, Liau L, Cloughesy TF, Mellinghoff IK, Solit DB, Chan TA (leden 2010). „Somatické mutace genu PARK2 spojeného s Parkinsonovou chorobou u glioblastomu a dalších lidských malignit“. Genetika přírody. 42 (1): 77–82. doi:10,1038 / ng.491. PMC  4002225. PMID  19946270.
  40. ^ Letessier A, Garrido-Urbani S, Ginestier C, Fournier G, Esterni B, Monville F, Adélaïde J, Geneix J, Xerri L, Dubreuil P, Viens P, Charafe-Jauffret E, Jacquemier J, Birnbaum D, Lopez M, Chaffanet M (leden 2007). „Korelační zlom na PARK2 / FRA6E a ztráta exprese proteinu AF-6 / Afadin jsou spojeny se špatným výsledkem u rakoviny prsu“. Onkogen. 26 (2): 298–307. doi:10.1038 / sj.onc.1209772. PMID  16819513.
  41. ^ Poulogiannis G, McIntyre RE, Dimitriadi M, Apps JR, Wilson CH, Ichimura K, Luo F, Cantley LC, Wyllie AH, Adams DJ, Arends MJ (srpen 2010). „Delece PARK2 se vyskytují často u sporadického kolorektálního karcinomu a urychlují vývoj adenomu u mutovaných myší Apc“. Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 107 (34): 15145–50. Bibcode:2010PNAS..10715145P. doi:10.1073 / pnas.1009941107. PMC  2930574. PMID  20696900.
  42. ^ Choi P, Golts N, Snyder H, Chong M, Petrucelli L, Hardy J, Sparkman D, Cochran E, Lee JM, Wolozin B. (Září 2001). „Společné sdružení parkinu a alfa-synukleinu“. NeuroReport. 12 (13): 2839–43. doi:10.1097/00001756-200109170-00017. PMID  11588587. S2CID  83941655.
  43. ^ A b Kawahara K, Hashimoto M, Bar-On P, Ho GJ, Crews L, Mizuno H, Rockenstein E, Imam SZ, Masliah E (březen 2008). „agregáty alfa-synukleinu interferují s rozpustností a distribucí Parkinu: role v patogenezi Parkinsonovy choroby“. The Journal of Biological Chemistry. 283 (11): 6979–87. doi:10,1074 / jbc.M710418200. PMID  18195004.
  44. ^ Fallon L, Moreau F, Croft BG, Labib N, Gu WJ, Fon EA (leden 2002). „Parkin a CASK / LIN-2 se sdružují prostřednictvím interakce zprostředkované PDZ a jsou společně lokalizováni v lipidových raftech a postsynaptických hustotách v mozku“. The Journal of Biological Chemistry. 277 (1): 486–91. doi:10,1074 / jbc.M109806200. PMID  11679592.
  45. ^ A b Staropoli JF, McDermott C, Martinat C, Schulman B, Demireva E, Abeliovich A (březen 2003). „Parkin je součástí komplexu ubikvitin ligázy podobného SCF a chrání postmitotické neurony před excitotoxicitou kainátu“. Neuron. 37 (5): 735–49. doi:10.1016 / s0896-6273 (03) 00084-9. PMID  12628165. S2CID  17024826.
  46. ^ A b C d Imai Y, Soda M, Hatakeyama S, Akagi T, Hashikawa T, Nakayama KI, Takahashi R (červenec 2002). „CHIP je spojován s Parkinem, genem odpovědným za familiární Parkinsonovu chorobu, a zvyšuje jeho aktivitu ubikvitin ligázy“. Molekulární buňka. 10 (1): 55–67. doi:10.1016 / s1097-2765 (02) 00583-x. PMID  12150907.
  47. ^ Imai Y, Soda M, Inoue H, Hattori N, Mizuno Y, Takahashi R (červen 2001). „Rozložený domnělý transmembránový polypeptid, který může vést k stresu v endoplazmatickém retikulu, je Parkinovým substrátem“. Buňka. 105 (7): 891–902. doi:10.1016 / s0092-8674 (01) 00407-x. PMID  11439185. S2CID  721363.
  48. ^ Corti O, Hampe C, Koutnikova H, Darios F, Jacquier S, Prigent A, Robinson JC, Pradier L, Ruberg M, Mirande M, Hirsch E, Rooney T, Fournier A, Brice A (červen 2003). „Podjednotka p38 komplexu aminoacyl-tRNA syntetáza je substrát Parkin: spojuje biosyntézu proteinů a neurodegeneraci.“. Lidská molekulární genetika. 12 (12): 1427–37. doi:10,1093 / hmg / ddg159. PMID  12783850.
  49. ^ Fukae J, Sato S, Shiba K, Sato K, Mori H, Sharp PA, Mizuno Y, Hattori N (únor 2009). „Programovaná buněčná smrt-2 isoforma1 je ubikvitinována parkinem a zvyšuje se u substantia nigra u pacientů s autozomálně recesivní Parkinsonovou chorobou“. FEBS Dopisy. 583 (3): 521–5. doi:10.1016 / j.febslet.2008.12.055. hdl:1721.1/96274. PMID  19146857. S2CID  7121769.
  50. ^ Choi P, Snyder H, Petrucelli L, Theisler C, Chong M, Zhang Y, Lim K, Chung KK, Kehoe K, D'Adamio L, Lee JM, Cochran E, Bowser R, Dawson TM, Wolozin B (říjen 2003) . "SEPT5_v2 je protein vázající parkin". Výzkum mozku. Molekulární výzkum mozku. 117 (2): 179–89. doi:10.1016 / s0169-328x (03) 00318-8. PMID  14559152.
  51. ^ Liu M, Aneja R, Sun X, Xie S, Wang H, Wu X, Dong JT, Li M, Joshi HC, Zhou J (prosinec 2008). „Parkin reguluje expresi Eg5 aktivací Hsp70 závislou na ubikvitinaci inaktivací c-Jun NH2-terminální kinázy“. The Journal of Biological Chemistry. 283 (51): 35783–8. doi:10,1074 / jbc.M806860200. PMID  18845538.
  52. ^ Huynh DP, Scoles DR, Nguyen D, Pulst SM (říjen 2003). „Autosomálně recesivní juvenilní genový produkt pro Parkinsonovu chorobu, parkin, interaguje se synbototagminem XI a ubikvitinuje jej“. Lidská molekulární genetika. 12 (20): 2587–97. doi:10,1093 / hmg / ddg269. PMID  12925569.
  53. ^ Yu F, Zhou J (červenec 2008). „Parkin je ubikvitinován Nrdp1 a ruší oxidační stres vyvolaný Nrdp1“. Neurovědy Dopisy. 440 (1): 4–8. doi:10.1016 / j.neulet.2008.05.052. PMID  18541373. S2CID  2169911.

Další čtení

externí odkazy