Daklizumab - Daclizumab

Daklizumab
Monoklonální protilátka
TypCelá protilátka
ZdrojZlidštění (z myš )
cílováCD25
Klinické údaje
Obchodní názvyZinbryta (roztroušená skleróza)
Zenapax (akutní odmítnutí transplantace, ukončeno v roce 2009)
AHFS /Drugs.comzinbryta
Licenční údaje
Těhotenství
kategorie
  • AU: B3
  • NÁS: C (riziko není vyloučeno)
Trasy z
správa		Subkutánní injekce (SLEČNA)
Intravenózní (odmítnutí transplantátu, ukončeno)
ATC kód
Právní status
Právní status
  • AU: S4 (Pouze na předpis)
  • NÁS: ℞-pouze / Staženo[1]
  • Obecně: ℞ (pouze na předpis)
Farmakokinetické data
Biologická dostupnost90%
MetabolismusProteázy
Odstranění poločas rozpadu21 dní (11–38 dní)
Identifikátory
Číslo CAS
DrugBank
ChemSpider
  • žádný
UNII
KEGG
ChEMBL
Chemické a fyzikální údaje
VzorecC6332H9808N1678Ó1989S42
Molární hmotnost142612.39 g · mol−1
 ☒NšekY (co to je?)  (ověřit)

Daklizumab (jméno výrobku Zinbryta) je terapeuticky humanizovaný monoklonální protilátka který byl použit k léčbě dospělých s recidivujícími formami roztroušená skleróza (SLEČNA). Daclizumab funguje vazbou na CD25, alfa podjednotka IL-2 receptor z T-buňky.

V březnu 2018 byla společností dobrovolně stažena z trhu Biogen a Abbvie po zprávách o autoimunitní encefalitida v Evropě.[2][3][1]

Lékařské použití

Daclizumab byl používán k léčbě dospělých s recidivujícími formami roztroušená skleróza.[4] Podává se subkutánně.[5]

V klinických studiích byl hlášen pokles roční míry relapsů o 45%, stejně jako 41% snížení podílu pacientů s relapsem a 54% snížení počtu nových lézí.[5] 2013 Cochrane systematický přehled dospěl k závěru, že neexistují dostatečné důkazy pro stanovení účinnosti daklizumabu ve srovnání s placebem u lidí s relapsující-remitující MS a před jeho ukončením potřeba vyšetřit delší délku léčby a sledování.[6]

Ukončení používání

Daklizumab byl schválen a používán k prevenci akutního odmítnutí transplantace ledvin spolu s cyklosporinem a kortikosteroidy.[7] U této indikace zahrnovaly nežádoucí účinky s frekvencí nejméně 10% nespavost, třes, bolest hlavy, arteriální hypertenze, dušnost, gastrointestinální vedlejší účinky a otok. Ve vzácných případech by droga mohla způsobit vážné následky anafylaxe.[8]

Kontraindikace

V USA byl daklizumab (i když schválený) kontraindikován u lidí s poškozením jater, včetně významně zvýšených jaterních enzymů (ALT, AST ) a autoimunitní hepatitida.[9]

The Evropská agentura pro léčivé přípravky (EMA) původně schválila lék bez jakýchkoli známých kontraindikací přecitlivělost,[10] ale vyžadoval, aby společnost Biogen implementovala průvodce řízením jaterních rizik pro lékaře.[11] V červenci 2017 vydala agentura EMA prozatímní kontraindikaci pro pacienty s již existujícím onemocněním jater nebo poškozením jater.[12] Registrace byla v EU zrušena dne 27. března 2018. Přezkoumání EMA dospělo k závěru, že tento léčivý přípravek představuje riziko závažných a potenciálně smrtelných imunitních reakcí ovlivňujících mozek, játra a další orgány.[13]

Nepříznivé účinky

V klinických studiích s RS nedošlo k žádným úmrtím souvisejícím s léčbou ani ke zvýšenému riziku rakoviny; Mezi nežádoucí účinky, které se častěji vyskytovaly u daklizumabu oproti interferonu, patřily infekce (65% oproti 57%), kožní vyrážky (37% oproti 19%) a jaterní komplikace (přibližně 18% oproti 12%).[5]

Interakce

Předpokládá se, že daclizumab jako protilátka má velmi nízký potenciál farmakokinetické interakce s jinými léky.[10]

Farmakologie

Mechanismus účinku

Daclizumab blokuje receptory IL-2 obsahující alfa podjednotku (CD25), které zahrnují vysoce afinitní receptory. Receptory se střední afinitou se naopak skládají ze dvou beta podjednotek (CD122 ) a nejsou ovlivněny daklizumabem. I když přesný mechanismus není znám, čistým efektem je snížení odpovědí T-buněk a expanze CD56Jasný přirozené zabijácké buňky.[10]

Farmakokinetika

Po subkutánní injekce jedné dávky má daclizumab a biologická dostupnost asi 90% a dosahuje nejvyšší hodnoty krevní plazma úrovně po 5 až 7 dnech. Po čtvrté dávce se zjistí koncentrace v ustáleném stavu každé čtyři týdny. Očekává se, že daclizumab, stejně jako jiné protilátky, je degradován proteázy na peptidy a nakonec na aminokyseliny a že s nimi neinteraguje cytochrom P450 jaterní enzymy.[10]

The biologický poločas je 21 dní. Pacienti, u kterých se vytvořily protilátky proti daklizumabu, ho eliminovaly o 19% rychleji.[10]

Dějiny

Daclizumab byl vytvořen vědci v PDL BioPharma (v té době nazývané "Protein Design Labs") humanizovat myší mAb zvaná anti-Tac, která cílí CD25, a-řetězec IL-2 receptoru; blokuje interakci IL-2 s IL-2 receptorem a brání aktivaci T buňky.[14] Anti-Tac byl objeven Thomasem A. Waldmannem, MD, vedoucím pobočky metabolismu na Národní onkologický institut a jeho tým provedli studie na zvířatech a malou klinickou studii anti-Tac u lidí s leukémií T-buněk se slibnými výsledky, ale lidé rychle vyvinuli své vlastní protilátky odmítající myší protein; Waldman a jeho kolegové poté oslovili Protein Design Labs, aby protilátku humanizovali.[15] Poté se přiblížili vědci PDL a NIH Roche, lídr ve vývoji transplantační medicíny, aby vyvinul a schválil lék, protože PDL neměla prostředky na to, aby produkt skutečně uvedla na trh.[15] V březnu 2018 byla droga stažena z celosvětového trhu

V prosinci 1997 byl daklizumab schválen FDA pro použití v prevenci akutního odmítnutí transplantace ledvin v kombinaci s cyklosporinem a kortikosteroidy; byla to první humanizovaná protilátka schválená kdekoli na světě.[16][17] Při uvedení na trh byla průměrná velkoobchodní cena léku odhadnuta na 6 800 USD za pět dávek a odhadovalo se, že roční tržby budou během pěti let od uvedení na trh mezi 100 a 250 miliony USD a předpokládalo se, že užívání drogy bude rozšířeno pro použití v jiných transplantacích orgánů.[17] V Evropě byl schválen v roce 1999.[18]

Společnost PDL zahájila klinické studie daklizumabu sama o sobě a v září 2004 poté, co lék prokázal slib ve studii fáze II, se PDL a Roche dohodli na rozšíření jejich vztahu tak, aby zahrnoval společný vývoj daclizumabu pro astma a jiné respirační stavy.[19] V srpnu 2005 společnost PDL a Biogen Idec se dohodli na spolupráci při vývoji daklizumabu v indikacích mimo oblasti odmítnutí orgánů a respiračních onemocnění.[20] V listopadu 2005 se Roche a PDL dohodly, že se pokusí vyvinout formulaci daclizumabu, která by byla užitečná jako subkutánní injekce pro dlouhodobou údržbu při transplantaci orgánů.[21] Příští rok Roche a PDL oznámili, že spolupráce pro všechny indikace končí,[22] a v roce 2009 oznámila, že celosvětově ukončuje užívání Zenapaxu „s ohledem na dostupné alternativní způsoby léčby a klesající poptávku na trhu“ a „nikoli kvůli bezpečnostním problémům“.[23][24]

v roce 2008 společnost PDL rozdělila své aktivní vývojové programy na společnost s názvem Facet Biotech a vyvinula daclizumab pro roztroušenou sklerózu a do tohoto spinoutu bylo zahrnuto partnerství se společností Biogen.[25][26] V roce 2009 se společnost Biogen pokusila o nepřátelský nákup společnosti Facet za 350 milionů USD;[27] Facet tuto nabídku odmítl a koupil ji Abbvie za příští rok 450 milionů dolarů v hotovosti.[28] V květnu 2016 schválila FDA daklizumab pro léčbu relabující roztroušené sklerózy u dospělých v roce 2016 pod obchodním názvem Zinbryta s požadavky na postmarketingové studie a předložení formální strategie hodnocení rizika a zmírnění.[4][29]

Výzkum

Daclizumab byl zkoumán v malém klinickém hodnocení u lidí s chorioretinopatie ptáků.[30]

Reference

  1. ^ A b „FDA spolupracuje s výrobci na stažení přípravku Zinbryta z trhu ve Spojených státech“. NÁS. Úřad pro kontrolu potravin a léčiv (FDA). Citováno 15. března 2018.
  2. ^ „Biogen, AbbVie stahuje lék na roztroušenou sklerózu Zinbryta“. Reuters. 2018.
  3. ^ Loftus, Peter (2. března 2018). „Biogen a Abbvie berou z trhu léky na roztroušenou sklerózu“. The Wall Street Journal.
  4. ^ A b FDA Schvalovací dopis BLA 27. května 2016
  5. ^ A b C Lycke J (listopad 2015). „Terapie monoklonálními protilátkami pro léčbu relaps-remitující roztroušené sklerózy: diferenciační mechanismy a klinické výsledky“. Terapeutické pokroky v neurologických poruchách. 8 (6): 274–93. doi:10.1177/1756285615605429. PMC  4643868. PMID  26600872.
  6. ^ Liu, Jia; Wang, Lu-Ning; Zhan, Siyan; Xia, Yinyin (2013-12-23). "Daclizumab pro recidivující remitující roztroušenou sklerózu". Cochrane Database of Systematic Reviews (12): CD008127. doi:10.1002 / 14651858.CD008127.pub4. ISSN  1469-493X. PMID  24363032.
  7. ^ Štítek odmítnutí Aktualizace štítku dodatku září 2005
  8. ^ "EPAR pro Zenapax" (PDF). Evropská agentura pro léčivé přípravky. 2007.
  9. ^ FDA Professional Drug Information pro Zinbrytu.
  10. ^ A b C d E Haberfeld, H, ed. (2016). Kodex Rakousko (v němčině). Vídeň: Österreichischer Apothekerverlag.
  11. ^ "Souhrn údajů o přípravku Zinbryta" (PDF). Evropská agentura pro léčivé přípravky. 2016.
  12. ^ „Předložení článku 20 Zinbryta - shrnutí prozatímních opatření“ (PDF). Evropská agentura pro léčivé přípravky. 20. července 2017.
  13. ^ „Recenze EMA týkající se přípravku Zinbryta potvrzuje, že rizika léčiva převažují nad jeho přínosy“. Evropská agentura pro léčivé přípravky. 27. března 2018.
  14. ^ Tsurushita N, Hinton PR, Kumar S (květen 2005). "Návrh humanizovaných protilátek: od anti-Tac po Zenapax". Metody. 36 (1): 69–83. doi:10.1016 / j.ymeth.2005.01.007. PMID  15848076.
  15. ^ A b Swenson RS, Weisinger JR, Ruggeri JL, Reaven GM (únor 1975). „Důkazy, že paratyroidní hormon není vyžadován pro homeostázu fosfátů při selhání ledvin“. Metabolismus. 24 (2): 199–204. doi:10.1016/0026-0495(75)90021-9. PMID  1113683.
  16. ^ Lawrence M. Fisher pro The New York Times. 12. prosince 1997 Geneticky upravené léčivo schválené pro transplantace ledvin
  17. ^ A b Zaměstnanci, The Pharma Letter. 17. prosince 1997. Roche's Zenapax získává první schválení pro transplantace
  18. ^ Roche. 4. března 1999 Tisková zpráva Roche: Zenapax (daclizumab), první humanizovaná monoklonální protilátka proti odmítnutí orgánů, schválená v Evropské unii
  19. ^ Candace Hoffmann pro First Word Pharma. 16. září 2004 Roche v nové dohodě o společném vývoji léku na astma
  20. ^ Thiel KA (říjen 2005). „Velmi pevné podání ruky: rostoucí vyjednávací síla biotechnologií“. Přírodní biotechnologie. 23 (10): 1221–6. doi:10.1038 / nbt1005-1221. PMID  16211058. S2CID  19365410.
  21. ^ Zaměstnanci, PharmaTimes. 1. listopadu 2005 Společnost Roche uzavře novou dohodu o transplantačním léku
  22. ^ PharmaTimes 23. listopadu 2006 Roche se vzdává aliance pro transplantační drogy
  23. ^ EMEA: Odnětí rozhodnutí o registraci v Evropské unii
  24. ^ Roche prostřednictvím FDA Dopis zdravotnickým odborníkům Září 2009
  25. ^ John Carroll pro FierceBiotech. 2009 Rozvíjející se vývojář léků: Facet Biotech
  26. ^ PDL BioPharma, Inc. forma 8-K 17. prosince 2008
  27. ^ Luke Timmerman pro Xconomy. 4. září 2009 Biogen Idec činí nepřátelskou nabídku na převzetí společnosti Facet Biotech ve výši 350 mil. USD
  28. ^ Zaměstnanci, New York Times Dealbook. 9. března 2010. Abbott koupí Facet Biotech za 67% prémii
  29. ^ FDA News Release: FDA schvaluje Zinbrytu k léčbě roztroušené sklerózy 27. května 2016
  30. ^ Sobrin L, Huang JJ, Christen W, Kafkala C, Choopong P, Foster CS (únor 2008). „Daclizumab pro léčbu chorioretinopatie u ptáků“. Archiv oftalmologie. 126 (2): 186–91. doi:10.1001 / archophthalmol.2007.49. PMID  18268208.