Antigen spojený s funkcí lymfocytů 1 - Lymphocyte function-associated antigen 1

Antigen spojený s funkcí lymfocytů 1 (LFA-1) je integrin nalezený na lymfocyty a další leukocyty.[1] LFA-1 hraje klíčovou roli v emigraci, což je proces, při kterém leukocyty opouštějí krevní řečiště a vstupují do tkání. LFA-1 také zprostředkovává pevné zastavení leukocytů.[2] LFA-1 je navíc zapojen do procesu cytotoxické T buňky zabíjení zprostředkované stejně jako zabíjení zprostředkované protilátkami granulocyty a monocyty.[3] Od roku 2007 má LFA-1 6 známých ligandů: ICAM-1, ICAM-2, ICAM-3, ICAM-4, ICAM-5 a JAM-A.[2] Nedávno bylo prokázáno, že interakce LFA-1 / ICAM-1 stimulují signální dráhy, které ovlivňují diferenciaci T buněk.[4] LFA-1 patří k integrin nadrodina adhezních molekul.[1]

Struktura

LFA-1 je heterodimerní glykoprotein s nekovalentně spojenými podjednotkami.[3] LFA-1 má dvě podjednotky označené jako alfa podjednotka a beta podjednotka.[2] Alfa podjednotka byla pojmenována aL v roce 1983.[2] Alfa podjednotka je označena CD11a; a beta podjednotka, jedinečná pro leukocyty, je beta-2 nebo CD18.[2] Vazebné místo ICAM je na alfa podjednotce.[5] Obecnou vazebnou oblastí alfa podjednotky je I-doména. Kvůli přítomnosti dvojmocného kationtového místa v I-doméně se specifické vazebné místo často označuje jako místo adheze závislé na kovových iontech (MIDAS).[5]

Aktivace

V neaktivním stavu spočívá LFA-1 v ohnuté konformaci a má nízkou afinitu k vazbě ICAM.[5] Tato ohnutá konformace skrývá MIDAS. Chemokiny stimulovat proces aktivace LFA-1.[5] Proces aktivace začíná aktivací Rap1, intracelulární g-protein.[2] Rap1 pomáhá při prolomení omezení mezi alfa a beta podjednotkami LFA-1.[2] To indukuje přechodnou rozšířenou konformaci.[2] Konformační změna stimuluje nábor proteinů za vzniku aktivačního komplexu. Aktivační komplex dále destabilizuje alfa a beta podjednotky.[2] Chemokiny také stimulují doménu podobnou I na beta podjednotce, což způsobí, že se MIDAS místo na beta podjednotce váže na glutamát na I doméně alfa podjednotky.[5] Tento proces vazby způsobí, že beta podjednotka strhne spirálu alfa 7 domény I, vystaví a otevře místo MIDAS v podjednotce alfa pro vazbu.[5] To způsobí, že LFA-1 podstoupí konformační změnu plně rozšířené konformace. Proces aktivace LFA-1 je známý jako signalizace naruby, což způsobí, že se LFA-1 přesouvá z nízké afinity na vysokou afinitu otevřením vazebného místa pro ligand.[5]

Objev

Časný objev molekul buněčné adheze zahrnoval použití monoklonálních protilátek k inhibici procesů buněčné adheze.[2] Antigen, který se váže na monoklonální protilátky, byl identifikován jako důležitá molekula v procesech rozpoznávání buněk.[2] Tyto experimenty přinesly název proteinu „integrin“ jako popis integrální role proteinů v procesech buněčné adheze a transmembránové asociace mezi extracelulární matricí a cytoskeletem.[2] LFA-1, leukocytový integrin, poprvé objevil Timothy Springer u myší v 80. letech.[2]

Nedostatek adheze leukocytů (LAD)

Nedostatek adheze leukocytů je imunodeficience způsobená absencí klíčových povrchových proteinů adheze, včetně LFA-1.[6] LAD je genetická vada způsobená autozomálně recesivními geny.[6] Nedostatek způsobuje neúčinnou migraci a fagocytózu pro postižené leukocyty.[3] Pacienti s LAD mají také špatně fungující neutrofily.[2] LAD1, podtyp LAD, je způsoben nedostatkem integrinů, které obsahují beta podjednotku, včetně LFA-1.[3] Pro LAD1 je charakteristická opakující se bakteriální infekce, opožděné (> 30 dní) oddělení pupečníku, neúčinné hojení ran a tvorba hnisu a granulocytóza.[7] LAD1 je způsoben nízkou expresí CD11 a CD18. CD18 se nachází na chromozomu 21 a CD11 se nachází na chromozomu 16.[6]

Viz také

Reference

  1. ^ A b Lackie JM (2010). Slovník biomedicíny (1. vyd.). Oxford: Oxford University Press. ISBN  9780191727948. OCLC  663104793.
  2. ^ A b C d E F G h i j k l m n Ley K (2007). Adhezní molekuly: funkce a inhibice. Basilej: Birkhauser. ISBN  9783764379759. OCLC  261225084.
  3. ^ A b C d Cammack R (2006). Oxfordský slovník biochemie a molekulární biologie (Rev. ed.). Oxford: Oxford University Press. ISBN  9780191727641. OCLC  743217704.
  4. ^ Verma NK, Kelleher D (srpen 2017). „Nejen adhezní molekula: Kontakt LFA-1 vyladí program T lymfocytů“. Journal of Immunology. 199 (4): 1213–1221. doi:10,4049 / jimmunol. 1700495. PMID  28784685.
  5. ^ A b C d E F G Dömling A (2013). Interakce proteinů a proteinů při objevování léků. Weinheim: Wiley-VCH. ISBN  9783527648238. OCLC  828743731.
  6. ^ A b C Akbari H, Zadeh MM (leden 2001). "Nedostatek adheze leukocytů". Indian Journal of Pediatrics. 68 (1): 77–9. doi:10.1007 / bf02728867. PMID  11237241.
  7. ^ Anderson DC, Springer TA (1987). „Nedostatek adheze leukocytů: zděděný defekt v glykoproteinech Mac-1, LFA-1 a p150,95“. Roční přehled medicíny. 38: 175–94. doi:10.1146 / annurev.me.38.020187.001135. PMID  3555290.

Další čtení

externí odkazy