Cyklofilin - Cyclophilin

Cyklofilinový typ peptidyl-prolyl cis-trans izomeráza / CLD
Cyklofilin A-cyklosporinový komplex 1CWA.png
Ribbonový diagram cyklofilinu A v komplexu s cyklosporin (žlutá). Z PDB: 1CWA​.
Identifikátory
SymbolPro_izomeráza
PfamPF00160
Pfam klanCL0475
InterProIPR002130
STRÁNKAPDOC00154
SCOP21cyh / Rozsah / SUPFAM

Cyklofiliny (CYP) jsou rodinou bílkoviny pojmenované podle jejich schopnosti vázat se na cyklosporin (cyklosporin A), an imunosupresivum který se obvykle používá k potlačení odmítnutí po interním transplantace orgánů.[1] Nacházejí se ve všech oblastech života. Tyto proteiny mají peptidyl prolylizomeráza činnost, která katalyzuje the izomerizace z peptidové vazby z trans formulář do cis formát prolin zbytky a usnadňuje skládání bílkovin.

Cyklofilin A je a cytosolický a vysoce bohatý protein. Protein patří do rodiny isozymy, včetně cyklofilinů B a C, a přírodní zabijácká buňka protein související s cyklofilinem.[2][3][4] Hlavní, důležitý izoformy byly nalezeny v jednotlivých buňkách, včetně uvnitř Endoplazmatické retikulum, a některé jsou dokonce vylučováno.

Savčí cyklofiliny

Lidské geny kódující proteiny obsahující cyklofilinovou doménu zahrnují:

Cyklofilin A

Cyklofilin A + HIV peptid (zelený), člověk.

Cyklofilin A (CYPA) známá také jako peptidylprolylizomeráza A (PPIA), která se nachází v cytosol, má beta barel struktura se dvěma alfa helixy a a beta-list. Jiné cyklofiliny mají podobnou strukturu jako cyklofilin A. Komplex cyklosporin-cyklofilin A inhibuje vápník /klimodulin -závislý fosfatáza, kalcineurin, jehož inhibice je potlačována odmítnutí orgánu zastavením produkce prozánětlivých molekul TNF alfa a interleukin 2.

Je také známo, že cyklofilin A je přijímán Gag polyproteinem během HIV-1 virová infekce a její začlenění do nových virových částic je nezbytné pro infekčnost HIV-1.[5]

Cyklofilin D

Cyklofilin D (PPIF, všimněte si, že literatura je matoucí, mitochondriální cyklofilin je kódován genem PPIF), který se nachází v matice z mitochondrie, je pouze modulační, ale může, ale nemusí být strukturální součástí mitochondriální propustnost přechodový pór.[6][7] Otvor pórů zvyšuje propustnost mitochondriální vnitřní membrána, umožňuje příliv cytosolický molekuly do mitochondriální matice, zvyšuje objem matrice a narušuje mitochondriální vnější membránu. V důsledku toho mitochondrie upadnout do funkční poruchy, takže otevření póru hraje důležitou roli v buněčná smrt. Předpokládá se, že cyklofilin D reguluje otevírání pórů, protože cyklosporin A, který se váže na CyP-D, inhibuje otevírání pórů.

Mitochondrie získané z cyst Artemia franciscana však nevykazují přechodový pór mitochondriální propustnosti [8][9]

Klinický význam

Nemoci

Nadměrná exprese cyklofilinu A byla spojena se špatnou odpovědí na zánětlivá onemocnění, progresi nebo metastáza rakoviny a stárnutí.[10]

Cyklofiliny jako cíle drog

Inhibitory cyklofilinu, jako je cyklosporin, jsou vyvíjeny k léčbě neurodegenerativní onemocnění.[11] Inhibice cyklofilinu může být také léčbou onemocnění jater.[12]

Reference

  1. ^ Stamnes MA, Rutherford SL, Zuker CS (září 1992). „Cyklofiliny: nová rodina proteinů zapojených do intracelulárního skládání“. Trends Cell Biol. 2 (9): 272–6. doi:10.1016/0962-8924(92)90200-7. PMID  14731520.
  2. ^ Trandinh CC, Pao GM, Saier MH (prosinec 1992). „Strukturální a evoluční vztahy mezi imunofiliny: dvě všudypřítomné rodiny peptidyl-prolyl cis-trans izomeráz“. FASEB J.. 6 (15): 3410–20. doi:10.1096 / fasebj.6.15.1464374. PMID  1464374.
  3. ^ Galat A (září 1993). "Peptidylprolin cis-trans-izomerázy: imunofiliny". Eur. J. Biochem. 216 (3): 689–707. doi:10.1111 / j.1432-1033.1993.tb18189.x. PMID  8404888.
  4. ^ Hacker J, Fischer G (listopad 1993). „Imunofiliny: vztah struktura-funkce a možná role v mikrobiální patogenitě“. Mol. Microbiol. 10 (3): 445–56. doi:10.1111 / j.1365-2958.1993.tb00917.x. PMID  7526121.
  5. ^ Thali M, Bukovsky A, Kondo E a kol. (24. listopadu 1994). "Funkční asociace cyklofilinu A s viriony HIV-1". Příroda. 372 (6504): 363–365. doi:10.1038 / 372363a0. PMID  7969495.
  6. ^ Basso E, Fante L, Fowlkes J, Petronilli V, Forte MA, Bernardi P (květen 2005). "Vlastnosti přechodového póru propustnosti v mitochondriích bez cyklofilinu D". J. Biol. Chem. 280 (19): 18558–61. doi:10,1074 / jbc.C500089200. PMID  15792954.
  7. ^ Doczi J, Turiák L, Vajda S a kol. (Únor 2011). „Komplexní příspěvek cyklofilinu D k přechodu permeability v mozkových mitochondriích vyvolaný Ca2 + ve vztahu k bioenergetickému stavu“. J. Biol. Chem. 286 (8): 6345–53. doi:10.1074 / jbc.M110.196600. PMC  3057831. PMID  21173147.
  8. ^ Menze MA, Hutchinson K, Laborde SM, Hand SC (červenec 2005). „Přechod mitochondriální permeability u korýšů Artemia franciscana: absence póru regulovaného vápníkem tváří v tvář hlubokému ukládání vápníku“. Dopoledne. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. 289 (1): R68–76. doi:10.1152 / ajpregu.00844.2004. PMID  15718386. S2CID  8352110.
  9. ^ Konràd C, Kiss G, Töröcsik B a kol. (Březen 2011). „Zřetelná sekvence v translokázě adeninového nukleotidu z embryí Artemia franciscana je spojena s necitlivostí na bongkrekát a atypickými účinky adeninových nukleotidů na absorpci a sekvestraci Ca2 +“. FEBS J. 278 (5): 822–36. doi:10.1111 / j.1742-4658.2010.08001.x. PMID  21205213.
  10. ^ Nigro, P; Pompilio, G; Capogrossi, M C (2013). „Cyklofilin A: klíčový hráč v oblasti lidských nemocí“. Buněčná smrt a nemoc. 4 (10): e888. doi:10.1038 / cddis.2013.410. PMC  3920964. PMID  24176846.
  11. ^ J&J se zaměřuje na degenerativní onemocnění v partnerství s inhibitory cyklofilinu. Dan Stanton. 8. prosince 2015
  12. ^ Naoumov, Nikolai V. (listopad 2014). „Inhibice cyklofilinu jako potenciální léčba onemocnění jater“. Journal of Hepatology. 61 (5): 1166–1174. doi:10.1016 / j.jhep.2014.07.008. PMID  25048953.

externí odkazy