Respirační komplex I. - Respiratory complex I

Mechanismus NADH dehydrogenázy: 1. Sedm primárních center síry železa slouží k přenosu elektronů z místa dehydratace NADH na ubichinon. Všimněte si, že N7 se v eukaryotech nenachází. 2. Existuje redukce ubichinonu (CoQ) na ubichinol (CoQH2). 3. Výsledkem energie z redoxní reakce je konformační změna umožňující vodíkovým iontům procházet čtyřmi transmembránovými spirálovými kanály.

Respirační komplex I., ES 7.1.1.2 (také známý jako NADH: ubichinon oxidoreduktáza, NADH dehydrogenáza typu I a mitochondriální komplex I.) je první velký proteinový komplex z dýchací řetězce mnoha organismů od bakterií po člověka. Katalyzuje přenos elektrony z NADH na koenzym Q10 (CoQ10) a translokuje protony přes vnitřní mitochondriální membrána u eukaryot nebo plazmatická membrána bakterií.

Respirační komplex I.
Identifikátory
SymbolRespirační komplex I.
OPM nadčeleď246
OPM protein6g72
Membranome255
NADH: ubichinon reduktáza (H.+- přemístění).
Identifikátory
EC číslo1.6.5.3
Databáze
IntEnzIntEnz pohled
BRENDAVstup BRENDA
EXPASYPohled NiceZyme
KEGGVstup KEGG
MetaCycmetabolická cesta
PRIAMprofil
PDB strukturRCSB PDB PDBe PDBsum
Genová ontologieAmiGO / QuickGO

Tento enzym je nezbytný pro normální fungování buněk a mutace v jeho podjednotkách vedou k široké škále zděděných neuromuskulárních a metabolických poruch. Vady tohoto enzymu jsou zodpovědné za vývoj několika patologických procesů, jako jsou ischemie / reperfúze poškození (mrtvice a srdeční infarkt ), Parkinsonova choroba a další.

Funkce

NAD+ do NADH.
FMN až FMNH2.
CoQ na CoQH2.

Komplex I je první enzym z mitochondriální elektronový transportní řetězec. V řetězci transportu elektronů existují tři enzymy transdukující energii - NADH: ubichinon oxidoreduktáza (komplex I), Koenzym Q - cytochrom c reduktáza (komplex III) a cytochrom c oxidáza (komplex IV).[1] Komplex I je největší a nejkomplikovanější enzym elektronového transportního řetězce.[2]

Reakce katalyzovaná komplexem I je:

NADH + H+ + CoQ + 4H+v→ NAD+ + CoQH2 + 4H+ven

V tomto procesu komplex translokuje čtyři protony přes vnitřní membránu na molekulu oxidovaného NADH,[3][4][5] pomáhá budovat elektrochemický potenciál rozdíl používaný k výrobě ATP. Escherichia coli komplex I (NADH dehydrogenáza) je schopen translokace protonů stejným směrem k ustavenému Δψ, což ukazuje, že za testovaných podmínek je vazebným iontem H+.[6] Na+ byl pozorován transport v opačném směru, a přestože Na+ to nebylo nutné pro aktivity katalytického nebo protonového transportu, jeho přítomnost to zvýšila. H+ byl přemístěn Paracoccus denitrificans komplexní já, ale v tomto případě, H+ transport nebyl ovlivněn Na+a Na+ transport nebyl pozorován. Možná E-coli komplex I má dvě místa vazby energie (jedno Na+ nezávislý a druhý Na+závislé), jak bylo pozorováno u Rhodothermus marinus komplex I, zatímco vazební mechanismus P. denitrificans enzym je zcela Na+ nezávislý. Je také možné, že jiný transportér katalyzuje příjem Na+. Přenos energie komplexu I čerpáním protonů nemusí být výlučný pro R. marinus enzym. Pak+/ H+ antiportová aktivita se nejeví jako obecná vlastnost komplexu I.[6] Existence Na+- translokační aktivita komplexu I je stále otázkou.

Reakci lze zvrátit - označuje se jako NAD podporovaná aerobním sukcinátem+ redukce ubichinolem - v přítomnosti vysokého membránového potenciálu, ale přesný katalytický mechanismus zůstává neznámý. Hnací silou této reakce je potenciál přes membránu, který lze udržovat buď hydrolýzou ATP, nebo komplexy III a IV během oxidace sukcinátu.[7]

Komplex I může hrát roli při spouštění apoptóza.[8] Ve skutečnosti se ukázalo, že existuje korelace mezi mitochondriálními aktivitami a programovaná buněčná smrt (PCD) během vývoje somatického embrya.[9]

Komplex I není homologní Na+- rodina NADH dehydrogenázy (NDH) (TC # 3.D.1 ), člen Na+ transport Mrp superrodiny.

V důsledku oxidace dvou molekul NADH na NAD + mohou být komplexem IV v respiračním řetězci produkovány tři molekuly ATP.

Mechanismus

Celkový mechanismus

Všechny redoxní reakce probíhají v hydrofilní doméně komplexu I. NADH se zpočátku váže na komplex I a přenáší dva elektrony na flavin mononukleotid (FMN) protetická skupina enzymu, která vytváří FMNH2. Akceptor elektronů - isoalloxazinový kruh - FMN je totožný s akceptorem elektronů FAD. Elektrony jsou poté přeneseny přes FMN prostřednictvím řady shluků železa a síry (Fe-S),[10] a nakonec koenzym Q10 (ubichinon). Tento tok elektronů mění redoxní stav proteinu a vyvolává konformační změny proteinu, které mění pK. hodnoty ionizovatelného postranního řetězce a způsobí odčerpání čtyř vodíkových iontů z mitochondriální matrice.[11] Ubichinon (CoQ) přijímá dva elektrony, které mají být redukovány na ubichinol (CoQH2).[1]

Mechanismus přenosu elektronů

Navrhovaná cesta pro transport elektronů před redukcí ubichinonu je následující: NADH - FMN - N3 - N1b - N4 - N5 - N6a - N6b - N2 - Q, kde Nx je konvence značení pro klastry s obsahem železa a síry.[10] Vysoký redukční potenciál klastru N2 a relativní blízkost ostatních klastrů v řetězci umožňují efektivní přenos elektronů na velkou vzdálenost v proteinu (s přenosovými rychlostmi z NADH do klastru železo-síra N2 asi 100 μs).[12][13]

Rovnovážná dynamika komplexu I je primárně řízena redoxním cyklem chinonu. V podmínkách vysoké protonové hybné síly (a tedy i ubichinolem koncentrované směsi) běží enzym v opačném směru. Ubichinol se oxiduje na ubichinon a výsledné uvolněné protony snižují hybnou sílu protonu.[14]

Mechanismus translokace protonů

Spojení protonové translokace a transportu elektronů v komplexu I je v současné době navrhováno jako nepřímé (konformační změny s dlouhým dosahem) na rozdíl od přímé (redoxní meziprodukty ve vodíkových pumpách jako v heme skupiny komplexů III a IV ).[10] Architektura hydrofobní oblasti komplexu I ukazuje několik protonových transportérů, které jsou mechanicky propojeny. Tři centrální složky, o nichž se předpokládá, že přispívají k této konformační změně na velké vzdálenosti, jsou klastr N2 se sírou a sírou spojený s pH, redukce chinonu a transmembránové šroubovicové podjednotky ramene membrány. Transdukce konformačních změn k pohonu transmembránových transportérů spojených „ojnicí“ během redukce ubichinonu může představovat dva nebo tři ze čtyř protonů čerpaných na oxidovaný NADH. Zbývající proton musí být čerpán přímou vazbou na místo vázající ubichinon. Navrhuje se, aby přímé a nepřímé vazebné mechanismy odpovídaly za čerpání čtyř protonů.[15]

Blízkost klastru N2 k blízkému cysteinovému zbytku vede ke konformační změně po redukci blízkých šroubovic, což vede k malým, ale důležitým změnám v celkové proteinové konformaci.[16] Dále elektronová paramagnetická rezonance studie přenosu elektronů prokázaly, že většina energie, která se uvolní během následné redukce CoQ, je na konečné ubichinol krok formace od semichinon, poskytující důkazy o „jediném mrtvici“ H+ translokační mechanismus (tj. všechny čtyři protony se pohybují přes membránu současně).[14][17] Alternativní teorie navrhují „dvoutaktní mechanismus“, kde každý redukční krok (semichinon a ubichinol ) vede k úderu dvou protonů vstupujících do mezimembránového prostoru.[18][19]

Výsledný ubichinol lokalizovaný v membránové doméně interaguje se záporně nabitými zbytky v rameni membrány a stabilizuje konformační změny.[10] An antiporter mechanismus (Na+/ H+ swap) byl navržen s využitím důkazů o konzervovaných zbytcích Asp v rameni membrány.[20] Přítomnost zbytků Lys, Glu a His umožňuje protonové hradlování (protonace následovaná deprotonací přes membránu) poháněnou pKA zbytků.[10]

Složení a struktura

NADH: ubichinon oxidoreduktáza je největší z dýchacích komplexů. v savci, enzym obsahuje 44 samostatných ve vodě rozpustných proteinů periferní membrány, které jsou ukotveny k integrálním složkám membrány. Zvláštní funkční význam mají flavin protetická skupina (FMN) a osm klastry železo-síra (FeS). Ze 44 podjednotek je sedm kódováno mitochondriální genom.[21][22][23]

Struktura má tvar „L“ s dlouhou membránovou doménou (s přibližně 60 trans-membránovými šroubovicemi) a hydrofilní (nebo periferní) doménou, která zahrnuje všechna známá redoxní centra a vazebné místo NADH.[24] Všech třináct z E-coli proteiny, které obsahují NADH dehydrogenázu I, jsou kódovány v nuo operon a jsou homologní s podjednotkami I mitochondriálního komplexu. Každá antiporterová podjednotka NuoL / M / N obsahuje 14 konzervovaných šroubovic transmembrány (TM). Dva z nich jsou diskontinuální, ale podjednotka NuoL obsahuje 110 A dlouhou amfipatickou α-šroubovici, pokrývající celou délku domény. Podjednotka NuoL souvisí s Na+/ H+ antiportery z TC # 2.A.63.1.1 (PhaA a PhaD).

Tři ze konzervovaných podjednotek vázaných na membránu v NADH dehydrogenáze jsou navzájem příbuzné a antiportery Mrp sodný-proton. Strukturální analýza dvou prokaryotických komplexů Zjistil jsem, že každá ze tří podjednotek obsahuje čtrnáct transmembránových šroubovic, které se překrývají ve strukturním uspořádání: translokace tří protonů může být koordinována boční spirálou, která je spojuje.[25]

Komplex I obsahuje ubichinonovou vazebnou kapsu na rozhraní podjednotek 49 kDa a PSST. V blízkosti klastru železa a síry N2, navrhovaného okamžitého donoru elektronů pro ubichinon, představuje vysoce konzervovaný tyrosin kritický prvek místa redukce chinonu. Možná chinonová směnná cesta vede z klastru N2 k N-terminálnímu beta-listu 49-kDa podjednotky.[26] Všech 45 podjednotek hovězího NDHI bylo sekvenováno.[27][28] Každý komplex obsahuje nekovalentně vázaný FMN, koenzym Q a několik center železa a síry. Bakteriální NDH mají 8-9 center obsahujících železo a síru.

Použitá nedávná studie elektronová paramagnetická rezonance (EPR) spektra a dvojitá elektron-elektronová rezonance (DEER) k určení cesty přenosu elektronů komplexy železo-síra, které se nacházejí v hydrofilní doméně. Sedm z těchto klastrů tvoří řetězec od flavinu k místům vázajícím chinon; osmý klastr je umístěn na druhé straně flavinu a jeho funkce není známa. Výsledky EPR a DEER naznačují alternativní nebo „horskou dráhu“ potenciálního energetického profilu pro přenos elektronů mezi aktivními místy a podél klastrů železa a síry, což může optimalizovat rychlost pohybu elektronů a umožnit efektivní přeměnu energie v komplexu I.[29]

Zachované podjednotky komplexu I.[30]
#Člověk /Hovězí podjednotkaLidský proteinPopis bílkovin (UniProt )Pfam rodina s lidským proteinem
Základní podjednotkyA
1NDUFS7 / PSST / NUKMNDUS7_HUMANNADH dehydrogenáza [ubichinon] železo-sirný protein 7, mitochondriální ES 1.6.5.3 ES 1.6.99.3Pfam PF01058
2NDUFS8 / TYKY / NUIMNDUS8_HUMANNADH dehydrogenáza [ubichinon] protein železo-síra 8, mitochondriální ES 1.6.5.3 ES 1.6.99.3Pfam PF12838
3NDUFV2 / 24kD / NUHMCNDUV2_HUMANNADH dehydrogenáza [ubichinon] flavoprotein 2, mitochondriální ES 1.6.5.3 ES 1.6.99.3Pfam PF01257
4NDUFS3 / 30kD / NUGMNDUS3_HUMANNADH dehydrogenáza [ubichinon] železo-sirný protein 3, mitochondriální ES 1.6.5.3 ES 1.6.99.3Pfam PF00329
5NDUFS2 / 49kD / NUCMNDUS2_HUMANNADH dehydrogenáza [ubichinon] železo-sirný protein 2, mitochondriální ES 1.6.5.3 ES 1.6.99.3Pfam PF00346
6NDUFV1 / 51kD / NUBMNDUV1_HUMANNADH dehydrogenáza [ubichinon] flavoprotein 1, mitochondriální ES 1.6.5.3 ES 1.6.99.3Pfam PF01512
7NDUFS1 / 75kD / NUAMNDUS1_HUMANNADH-ubichinon oxidoreduktáza 75 kDa podjednotka, mitochondriální ES 1.6.5.3 ES 1.6.99.3Pfam PF00384
8ND1 / NU1MNU1M_HUMANŘetěz NADH-ubichinon oxidoreduktázy 1 ES 1.6.5.3Pfam PF00146
9ND2 / NU2MNU2M_HUMANŘetězec NADH-ubichinon oxidoreduktázy 2 ES 1.6.5.3Pfam PF00361, Pfam PF06444
10ND3 / NU3MNU3M_HUMANŘetězec NADH-ubichinon oxidoreduktázy 3 ES 1.6.5.3Pfam PF00507
11ND4 / NU4MNU4M_HUMANŘetězec NADH-ubichinon oxidoreduktázy 4 ES 1.6.5.3Pfam PF01059, Pfam PF00361
12ND4L / NULMNU4LM_HUMANNADH-ubichinon oxidoreduktázový řetězec 4L ES 1.6.5.3Pfam PF00420
13ND5 / NU5MNU5M_HUMANNADH-ubichinon oxidoreduktázový řetězec 5 ES 1.6.5.3Pfam PF00361, Pfam PF06455, Pfam PF00662
14ND6 / NU6MNU6M_HUMANŘetězec NADH-ubichinon oxidoreduktázy 6 ES 1.6.5.3Pfam PF00499
Základní doplňkové podjednotkyb
15NDUFS6 / 13ANDUS6_HUMANNADH dehydrogenáza [ubichinon] železo-sirný protein 6, mitochondriálníPfam PF10276
16NDUFA12 / B17.2NDUAC_HUMANNADH dehydrogenáza [ubichinon] 1 alfa podkomplexní podjednotka 12Pfam PF05071
17NDUFS4 / AQDQNDUS4_HUMANNADH dehydrogenáza [ubichinon] železo-sirný protein 4, mitochondriálníPfam PF04800
18NDUFA9 / 39kDaNDUA9_HUMANNADH dehydrogenáza [ubichinon] 1 alfa podkomplex podjednotka 9, mitochondriálníPfam PF01370
19NDUFAB1 / ACPMACPM_HUMANAcylový nosný protein, mitochondriálníPfam PF00550
20NDUFA2 / B8NDUA2_HUMANNADH dehydrogenáza [ubichinon] 1 alfa podkomplexní podjednotka 2Pfam PF05047
21NDUFA1 / MFWENDUA1_HUMANNADH dehydrogenáza [ubichinon] 1 podkomplex alfa podjednotky 1Pfam PF15879
22NDUFB3 / B12NDUB3_HUMANNADH dehydrogenáza [ubichinon] 1 beta subkomplexní podjednotka 3Pfam PF08122
23NDUFA5 / AB13NDUA5_HUMANNADH dehydrogenáza [ubichinon] 1 alfa podkomplexní podjednotka 5Pfam PF04716
24NDUFA6 / B14NDUA6_HUMANNADH dehydrogenáza [ubichinon] 1 alfa podkomplexní podjednotka 6Pfam PF05347
25NDUFA11 / B14.7NDUAB_HUMANNADH dehydrogenáza [ubichinon] 1 subkomplexní podjednotka alfa 11Pfam PF02466
26NDUFB11 / ESSSNDUBB_HUMANNADH dehydrogenáza [ubichinon] 1 beta subkomplex podjednotka 11, mitochondriálníPfam PF10183
27NDUFS5 / PFFDNDUS5_HUMANNADH dehydrogenáza [ubichinon] protein železo-síra 5Pfam PF10200
28NDUFB4 / B15NDUB4_HUMANNADH dehydrogenáza [ubichinon] 1 beta subkomplexní podjednotka 4Pfam PF07225
29NDUFA13 / A13NDUAD_HUMANNADH dehydrogenáza [ubichinon] 1 alfa subkomplexní podjednotka 13Pfam PF06212
30NDUFB7 / B18NDUB7_HUMANNADH dehydrogenáza [ubichinon] 1 beta subkomplexní podjednotka 7Pfam PF05676
31NDUFA8 / PGIVNDUA8_HUMANNADH dehydrogenáza [ubichinon] 1 alfa podkomplexní podjednotka 8Pfam PF06747
32NDUFB9 / B22NDUB9_HUMANNADH dehydrogenáza [ubichinon] 1 beta subkomplexní podjednotka 9Pfam PF05347
33NDUFB10 / PDSWNDUBA_HUMANNADH dehydrogenáza [ubichinon] 1 beta subkomplexní podjednotka 10Pfam PF10249
34NDUFB8 / ASHINDUB8_HUMANNADH dehydrogenáza [ubichinon] 1 beta podkomplex podjednotka 8, mitochondriálníPfam PF05821
35NDUFC2 / B14.5BNDUC2_HUMANNADH dehydrogenáza [ubichinon] 1 podjednotka C2Pfam PF06374
36NDUFB2 / AGGGNDUB2_HUMANNADH dehydrogenáza [ubichinon] 1 beta subkomplex podjednotka 2, mitochondriálníPfam PF14813
37NDUFA7 / B14.5ANDUA7_HUMANNADH dehydrogenáza [ubichinon] 1 subkomplexní podjednotka alfa 7Pfam PF07347
38NDUFA3 ​​/ B9NDUA3_HUMANNADH dehydrogenáza [ubichinon] 1 subkomplexní podjednotka alfa 3Pfam PF14987
39NDUFA4 / MLRQCNDUA4_HUMANNADH dehydrogenáza [ubichinon] 1 alfa podkomplexní podjednotka 4Pfam PF06522
40NDUFB5 / SGDHNDUB5_HUMANNADH dehydrogenáza [ubichinon] 1 beta subkomplex podjednotka 5, mitochondriálníPfam PF09781
41NDUFB1 / MNLLNDUB1_HUMANNADH dehydrogenáza [ubichinon] 1 beta podkomplex podjednotka 1Pfam PF08040
42NDUFC1 / KFYINDUC1_HUMANNADH dehydrogenáza [ubichinon] 1 podjednotka C1, mitochondriálníPfam PF15088
43NDUFA10 / 42kDNDUAA_HUMANNADH dehydrogenáza [ubichinon] 1 alfa subkomplexní podjednotka 10, mitochondriálníPfam PF01712
44NDUFA4L2NUA4L_HUMANNADH dehydrogenáza [ubichinon] 1 alfa podkomplex podjednotka 4 jako 2Pfam PF15880
45NDUFV3NDUV3_HUMANNADH dehydrogenáza [ubichinon] flavoprotein 3, 10 kDa-
46NDUFB6NDUB6_HUMANNADH dehydrogenáza [ubichinon] 1 beta subkomplexní podjednotka 6Pfam PF09782
Proteiny montážního faktoru[31]
47NDUFAF1CCIA30_HUMANNADH dehydrogenáza [ubichinon] 1 alfa subkomplex, montážní faktor 1Pfam PF08547
48NDUFAF2MIMIT_HUMANNADH dehydrogenáza [ubichinon] 1 alfa subkomplex, montážní faktor 2Pfam PF05071
49NDUFAF3NDUF3_HUMANNADH dehydrogenáza [ubichinon] 1 alfa subkomplexní montážní faktor 3Pfam PF05071
50NDUFAF4NDUF4_HUMANNADH dehydrogenáza [ubichinon] 1 alfa subkomplex, montážní faktor 4Pfam PF06784

Poznámky:

  • A Nalezeno u všech druhů kromě hub
  • b Může nebo nemusí být přítomen u žádného druhu
  • C Nalezeno v houbových druhů, jako jsou Schizosaccharomyces pombe

Inhibitory

Bullatacin (an acetogenin nalezen v Asimina triloba ovoce) je nejúčinnějším známým inhibitorem NADH dehydrogenázy (ubichinon) (IC50 = 1,2 nM, silnější než rotenon).[34] Nejznámější inhibitor komplexu I je rotenon (běžně používaný jako organický pesticid). Rotenon a rotenoidy jsou isoflavonoidy vyskytující se v několika rodech tropických rostlin, jako je Antonia (Loganiaceae ), Derris a Lonchocarpus (Faboideae, Fabaceae ). Již v 17. století se objevují zprávy o domorodých obyvatelích Francouzské Guyany, kteří používají ryby obsahující rotenon k rybolovu - kvůli jejichtyotoxickému účinku.[35] Rotenon se váže na ubichinon vazebné místo komplexu I i piericidin A, další silný inhibitor s blízkým strukturním homologem k ubichinonu.

Acetogeniny z Annonaceae jsou ještě účinnějšími inhibitory komplexu I. Zesíťují podjednotku ND2, což naznačuje, že ND2 je nezbytný pro vazbu chinonu.[36] Rolliniastatin-2, acetogenin, je prvním zjištěným komplexním inhibitorem I, který nesdílí stejné vazebné místo jako rotenon.[37]

Přes více než 50 let studia komplexu I nebyly nalezeny žádné inhibitory blokující tok elektronů uvnitř enzymu. Hydrofobní inhibitory jako rotenon nebo piericidin s největší pravděpodobností narušují přenos elektronů mezi koncovým FeS klastrem N2 a ubichinonem. Bylo prokázáno, že dlouhodobá systémová inhibice komplexu I rotenonem může vyvolat selektivní degeneraci dopaminergních neuronů.[38]

Komplex I je také blokován adenosindifosfát ribóza - reverzibilní kompetitivní inhibitor oxidace NADH - vazbou na enzym v místě vazby nukleotidů.[39] Jak hydrofilní NADH, tak hydrofobní ubichinonové analogy působí na začátku a na konci vnitřní transportní dráhy elektronů.

Antidiabetikum Metformin Bylo prokázáno, že indukuje mírnou a přechodnou inhibici mitochondriálního komplexu dýchacích řetězců I a zdá se, že tato inhibice hraje klíčovou roli v jeho mechanismu účinku.[40]

Byla zahrnuta inhibice komplexu I. hepatotoxicita například spojené s různými léky flutamid a nefazodon.[41]

Aktivní / neaktivní přechod

Katalytické vlastnosti eukaryotického komplexu I nejsou jednoduché. V jakékoli dané přípravě enzymu existují dvě katalyticky a strukturně odlišné formy: jedna je plně kompetentní, takzvaná „aktivní“ forma A a druhá je katalyticky tichá, spící, „neaktivní“ forma D. Po vystavení nečinného enzymu zvýšeným, ale fyziologickým teplotám (> 30 ° C) v nepřítomnosti substrátu se enzym přemění na D-formu. Tato forma je katalyticky nekompetentní, ale může být aktivována pomalou reakcí (k ~ 4 min−1) oxidace NADH s následnou redukcí ubichinonu. Po jednom nebo několika obratech se enzym aktivuje a může katalyzovat fyziologickou reakci NADH: ubichinon mnohem vyšší rychlostí (k ~ 104 min−1). V přítomnosti dvojmocných kationtů (Mg2+, Ca2+), nebo při alkalickém pH trvá aktivace mnohem déle.

Výška aktivační energie (270 kJ / mol) deaktivačního procesu naznačuje výskyt velkých konformačních změn v organizaci komplexu I. Jediným dosud pozorovaným konformačním rozdílem mezi těmito dvěma formami je však počet cystein zbytky vystavené na povrchu enzymu. Zpracování D-formy komplexu I sulfhydrylovými činidly N-ethylmaleimid nebo DTNB ireverzibilně blokuje kritický cysteinový zbytek (zbytky), čímž se ruší schopnost enzymu reagovat na aktivaci, čímž se ireverzibilně deaktivuje. A-forma komplexu I je necitlivá na sulfhydrylová činidla.

Bylo zjištěno, že tyto konformační změny mohou mít velmi důležitý fyziologický význam. Deaktivní, ale ne aktivní forma komplexu I byla náchylná k inhibici nitrosothioly a peroxynitrit.[42] Je pravděpodobné, že k přechodu z aktivní na neaktivní formu komplexu I dochází během patologických stavů, kdy je obrat enzymu omezen při fyziologických teplotách, například během hypoxie, nebo když tkáň oxid dusnatý: zvyšuje se poměr kyslíku (tj. metabolická hypoxie).[43]

Výroba superoxidu

Nedávná šetření naznačují, že komplex I je silným zdrojem reaktivní formy kyslíku.[44] Komplex mohu vyrobit superoxid (stejně jako peroxid vodíku ), alespoň dvěma různými cestami. Během dopředného přenosu elektronů se vytváří pouze velmi malé množství superoxidu (pravděpodobně méně než 0,1% celkového toku elektronů).[44][45]

Během přenosu reverzních elektronů může být komplex I nejdůležitějším místem produkce superoxidu v mitochondriích, přičemž asi 3-4% elektronů je odkloněno k tvorbě superoxidu.[46] Reverzní přenos elektronů, proces, při kterém elektrony ze snížené zásoby ubichinolu (dodávané společností sukcinát dehydrogenáza, glycerol-3-fosfátdehydrogenáza, flavoprotein přenášející elektrony nebo dihydroorotát dehydrogenáza v savčích mitochondriích) procházejí komplexem I ke snížení NAD+ k NADH, poháněn potenciálem vnitřní mitochondriální membrány elektrický potenciál. Ačkoli není přesně známo, za jakých patologických podmínek by došlo k přenosu reverzních elektronů in vivo, experimenty in vitro naznačují, že tento proces může být velmi účinným zdrojem superoxidu, když sukcinát koncentrace jsou vysoké a oxaloacetát nebo malát koncentrace jsou nízké.[47] K tomu může dojít během ischemie tkáně, kdy je blokován přísun kyslíku.[48]

Superoxid je reaktivní forma kyslíku, která přispívá k buněčnému oxidačnímu stresu a souvisí s neuromuskulárními chorobami a stárnutím.[49] NADH dehdyrogenáza produkuje superoxid přenosem jednoho elektronu z FMNH2 na kyslík (O.2). Zbytek radikálu flavinu je nestabilní a přenáší zbývající elektron do center železa a síry. Je to poměr NADH k NAD+ která určuje rychlost tvorby superoxidu.[50]

Patologie

Mutace v podjednotkách komplexu, které mohu způsobit mitochondriální nemoci, počítaje v to Leighův syndrom. Bodové mutace v různých komplexních I podjednotkách odvozených z mitochondriální DNA (mtDNA ) může také vést k Leberova dědičná optická neuropatie. Existují určité důkazy, že složité defekty I mohou hrát roli v etiologii Parkinsonova choroba Možná kvůli reaktivním kyslíkovým formám (komplex, který můžu mít rád komplex III, propouští elektrony na kyslík a tvoří vysoce toxické superoxid ).

Ačkoli přesná etiologie Parkinsonovy choroby není jasná, je pravděpodobné, že může hrát velkou roli mitochondriální dysfunkce, spolu s inhibicí proteazomu a toxiny z prostředí. Ve skutečnosti bylo prokázáno, že inhibice komplexu I způsobuje produkci peroxidů a snížení aktivity proteazomu, což může vést k Parkinsonově nemoci.[51] Navíc Esteves a kol. (2010) zjistili, že buněčné linie s Parkinsonovou chorobou vykazují zvýšený únik protonů v komplexu I, což způsobuje sníženou maximální respirační kapacitu.[52]

Nedávné studie zkoumaly další role aktivity komplexu I v mozku. Andreazza a kol. (2010) zjistili, že úroveň aktivity komplexu I byla významně snížena u pacientů s bipolární poruchou, ale ne u pacientů s depresí nebo schizofrenií. Zjistili, že pacienti s bipolární poruchou vykazovali zvýšenou oxidaci a nitraci bílkovin v prefrontální kůře. Tyto výsledky naznačují, že budoucí studie by se měly zaměřit na komplex I pro potenciální terapeutické studie pro bipolární poruchu.[53] Podobně Moran a kol. (2010) zjistili, že pacienti se závažným nedostatkem komplexu I vykazovali sníženou míru spotřeby kyslíku a pomalejší růst. Zjistili však, že mutace v různých genech v komplexu I vedou k různým fenotypům, čímž vysvětlují variace patofyziologických projevů deficitu komplexu I.[54]

Expozice pesticidům může také inhibovat komplex I a způsobit příznaky nemoci. Ukázalo se například, že chronická expozice nízkým hladinám dichlorvosu, organofosfátu používaného jako pesticid, způsobuje jaterní dysfunkci. K tomu dochází, protože dichlorvos mění úrovně aktivity komplexu I a II, což vede ke snížení aktivity přenosu mitochondriálních elektronů a ke snížení syntézy ATP.[55]

Geny

Následuje seznam lidských genů, které kódují složky komplexu I:

  • NADH dehydrogenáza (ubichinon) 1 alfa subkomplex
    • NDUFA1 - NADH dehydrogenáza (ubichinon) 1 alfa subkomplex, 1, 7,5 kDa
    • NDUFA2 - NADH dehydrogenáza (ubichinon) 1 alfa subkomplex, 2, 8 kDa
    • NDUFA3 ​​- NADH dehydrogenáza (ubichinon) 1 alfa subkomplex, 3, 9 kDa
    • NDUFA4 - NADH dehydrogenáza (ubichinon) 1 alfa subkomplex, 4, 9 kDa
    • NDUFA4L - NADH dehydrogenáza (ubichinon) 1 alfa subkomplex, 4-podobný
    • NDUFA4L2 - NADH dehydrogenáza (ubichinon) 1 alfa subkomplex, 4 podobný 2
    • NDUFA5 - NADH dehydrogenáza (ubichinon) 1 alfa subkomplex, 5, 13 kDa
    • NDUFA6 - NADH dehydrogenáza (ubichinon) 1 alfa subkomplex, 6, 14 kDa
    • NDUFA7 - NADH dehydrogenáza (ubichinon) 1 alfa subkomplex, 7, 14,5 kDa
    • 8. NDUFA - NADH dehydrogenáza (ubichinon) 1 alfa subkomplex, 8, 19 kDa
    • NDUFA9 - NADH dehydrogenáza (ubichinon) 1 alfa subkomplex, 9, 39 kDa
    • NDUFA10 - NADH dehydrogenáza (ubichinon) 1 alfa subkomplex, 10, 42 kDa
    • NDUFA11 - NADH dehydrogenáza (ubichinon) 1 alfa subkomplex, 11, 14,7 kDa
    • 12. NDUFA - NADH dehydrogenáza (ubichinon) 1 alfa subkomplex, 12
    • NDUFA13 - NADH dehydrogenáza (ubichinon) 1 alfa subkomplex, 13
    • NDUFAB1 - NADH dehydrogenáza (ubichinon) 1, alfa / beta subkomplex, 1, 8 kDa
    • NDUFAF1 - NADH dehydrogenáza (ubichinon) 1 alfa subkomplex, montážní faktor 1
    • NDUFAF2 - NADH dehydrogenáza (ubichinon) 1 alfa subkomplex, montážní faktor 2
    • NDUFAF3 - NADH dehydrogenáza (ubichinon) 1 alfa subkomplex, montážní faktor 3
    • NDUFAF4 - NADH dehydrogenáza (ubichinon) 1 alfa subkomplex, montážní faktor 4
  • NADH dehydrogenáza (ubichinon) 1 beta subkomplex
    • NDUFB1 - NADH dehydrogenáza (ubichinon) 1 beta subkomplex, 1, 7 kDa
    • NDUFB2 - NADH dehydrogenáza (ubichinon) 1 beta subkomplex, 2, 8 kDa
    • NDUFB3 - NADH dehydrogenáza (ubichinon) 1 beta subkomplex, 3, 12 kDa
    • NDUFB4 - NADH dehydrogenáza (ubichinon) 1 beta subkomplex, 4, 15 kDa
    • NDUFB5 - NADH dehydrogenáza (ubichinon) 1 beta subkomplex, 5, 16 kDa
    • NDUFB6 - NADH dehydrogenáza (ubichinon) 1 beta subkomplex, 6, 17 kDa
    • NDUFB7 - NADH dehydrogenáza (ubichinon) 1 beta subkomplex, 7, 18 kDa
    • NDUFB8 - NADH dehydrogenáza (ubichinon) 1 beta subkomplex, 8, 19 kDa
    • NDUFB9 - NADH dehydrogenáza (ubichinon) 1 beta subkomplex, 9, 22 kDa
    • NDUFB10 - NADH dehydrogenáza (ubichinon) 1 beta subkomplex, 10, 22 kDa
    • NDUFB11 - NADH dehydrogenáza (ubichinon) 1 beta subkomplex, 11, 17,3 kDa
  • NADH dehydrogenáza (ubichinon) 1, subkomplex neznámý
    • NDUFC1 - NADH dehydrogenáza (ubichinon) 1, subkomplex neznámý, 1, 6 kDa
    • NDUFC2 - NADH dehydrogenáza (ubichinon) 1, subkomplex neznámý, 2, 14,5 kDa
  • NADH dehydrogenáza (ubichinon) Fe-S protein
    • NDUFS1 - NADH dehydrogenáza (ubichinon) Fe-S protein 1, 75 kDa (NADH-koenzym Q reduktáza)
    • NDUFS2 - NADH dehydrogenáza (ubichinon) Fe-S protein 2, 49 kDa (NADH-koenzym Q reduktáza)
    • NDUFS3 - NADH dehydrogenáza (ubichinon) Fe-S protein 3, 30 kDa (NADH-koenzym Q reduktáza)
    • NDUFS4 - NADH dehydrogenáza (ubichinon) Fe-S protein 4, 18 kDa (NADH-koenzym Q reduktáza)
    • NDUFS5 - NADH dehydrogenáza (ubichinon) protein Fe-S 5, 15 kDa (NADH-koenzym Q reduktáza)
    • NDUFS6 - NADH dehydrogenáza (ubichinon) Fe-S protein 6, 13 kDa (NADH-koenzym Q reduktáza)
    • NDUFS7 - NADH dehydrogenáza (ubichinon) Fe-S protein 7, 20 kDa (NADH-koenzym Q reduktáza)
    • 8. NDUFS - NADH dehydrogenáza (ubichinon) protein Fe-S 8, 23 kDa (NADH-koenzym Q reduktáza)
  • Flavoprotein NADH dehydrogenázy (ubichinon) 1
    • NDUFV1 - NADH dehydrogenáza (ubichinon) flavoprotein 1, 51 kDa
    • NDUFV2 - NADH dehydrogenáza (ubichinon) flavoprotein 2, 24 kDa
    • NDUFV3 - NADH dehydrogenáza (ubichinon) flavoprotein 3, 10 kDa
  • mitochondriálně kódovaná podjednotka NADH dehydrogenázy
    • MT-ND1 - mitochondriálně kódovaná podjednotka NADH dehydrogenázy 1
    • MT-ND2 - mitochondriálně kódovaná podjednotka NADH dehydrogenázy 2
    • MT-ND3 - mitochondriálně kódovaná podjednotka NADH dehydrogenázy 3
    • MT-ND4 - mitochondriálně kódovaná podjednotka NADH dehydrogenázy 4
    • MT-ND4L - mitochondriálně kódovaná podjednotka NADH dehydrogenázy 4L
    • MT-ND5 - mitochondriálně kódovaná podjednotka NADH dehydrogenázy 5
    • MT-ND6 - mitochondriálně kódovaná podjednotka NADH dehydrogenázy 6

Reference

  1. ^ A b Berg, J; Tymoczko, J; L Stryer (2006). Biochemie (6. vydání). New York: WH Freeman & Company. 509–513.
  2. ^ Brandt U (2006). "Energeticky konvertující NADH: chinon oxidoreduktáza (komplex I)". Roční přehled biochemie. 75: 69–92. doi:10,1146 / annurev.biochem.75.103004.142539. PMID  16756485.
  3. ^ Wikström, M. (1984-04-24). "Dva protony jsou čerpány z mitochondriální matrice na elektron přenesený mezi NADH a ubichinonem." FEBS Dopisy. 169 (2): 300–304. doi:10.1016/0014-5793(84)80338-5. ISSN  0014-5793. PMID  6325245.
  4. ^ Galkin A, Dröse S, Brandt U (prosinec 2006). „Stechiometrii čerpání protonů čištěného mitochondriálního komplexu jsem rekonstituoval na proteoliposomy“. Biochim. Biophys. Acta. 1757 (12): 1575–81. doi:10.1016 / j.bbabio.2006.10.001. ISSN  0006-3002. PMID  17094937.
  5. ^ Galkin, A. S .; Grivennikova, V. G .; Vinogradov, A. D. (1999-05-21). „-> H + / 2e- stechiometrie v reakcích NADH-chinon reduktázy katalyzovaných submochondriálními částicemi hovězího srdce“. FEBS Dopisy. 451 (2): 157–161. doi:10.1016 / s0014-5793 (99) 00575-x. ISSN  0014-5793. PMID  10371157.
  6. ^ A b Batista AP, Pereira MM (březen 2011). „Vliv sodíku na transdukci energie komplexy I z Escherichia coli a Paracoccus denitrificans“. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - bioenergetika. 1807 (3): 286–92. doi:10.1016 / j.bbabio.2010.12.008. PMID  21172303.
  7. ^ Grivennikova VG, Kotlyar AB, Karliner JS, Cecchini G, Vinogradov AD (září 2007). „Redoxně závislá změna afinity nukleotidů k ​​aktivnímu místu savčího komplexu I“. Biochemie. 46 (38): 10971–8. doi:10.1021 / bi7009822. PMC  2258335. PMID  17760425.
  8. ^ Chomova M, Racay P (březen 2010). „Mitochondriální komplex I v síti známých a neznámých faktů“. Obecná fyziologie a biofyzika. 29 (1): 3–11. doi:10,4149 / gpb_2010_01_3. PMID  20371875.
  9. ^ Petrussa E, Bertolini A, Casolo V, Krajnáková J, Macrì F, Vianello A (prosinec 2009). „Mitochondriální bioenergetika spojená s projevem programované buněčné smrti během somatické embryogeneze Abies alba“. Planta. 231 (1): 93–107. doi:10.1007 / s00425-009-1028-x. PMID  19834734.
  10. ^ A b C d E Sazanov LA (Červen 2015). „Obří molekulární protonová pumpa: struktura a mechanismus dýchacího komplexu I“. Recenze přírody. Molekulární buněčná biologie. 16 (6): 375–88. doi:10.1038 / nrm3997. PMID  25991374.
  11. ^ Donald J. Voet; Judith G. Voet; Charlotte W. Pratt (2008). „Kapitola 18, Mitochondriální syntéza ATP“. Principles of Biochemistry, 3. vydání. Wiley. str. 608. ISBN  978-0-470-23396-2.
  12. ^ Ohnishi, T (1998). „Klastry železo-síra / semichinony v komplexu I“. Biochim. Biophys. Acta. 1364 (2): 186–206. doi:10.1016 / s0005-2728 (98) 00027-9. PMID  9593887.
  13. ^ Bridges HR, Bill E, Hirst J (leden 2012). „Mössbauerova spektroskopie na respiračním komplexu I: soubor klastrů železo-síra v enzymu se sníženým obsahem NADH je částečně oxidován“. Biochemie. 51 (1): 149–58. doi:10.1021 / bi201644x. PMC  3254188. PMID  22122402.
  14. ^ A b Efremov RG, Sazanov LA (Říjen 2012). „Mechanismus vazby dýchacího komplexu I - strukturální a evoluční perspektiva“. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - bioenergetika. 1817 (10): 1785–95. doi:10.1016 / j.bbabio.2012.02.015. PMID  22386882.
  15. ^ Treberg JR, Quinlan CL, Brand MD (srpen 2011). „Důkazy pro dvě místa produkce superoxidů mitochondriální NADH-ubichinon oxidoreduktázou (komplex I)“. The Journal of Biological Chemistry. 286 (31): 27103–10. doi:10,1074 / jbc.M111.252502. PMC  3149303. PMID  21659507.
  16. ^ Berrisford JM, Sazanov LA (Říjen 2009). „Strukturální základ mechanismu dýchacího komplexu I“. The Journal of Biological Chemistry. 284 (43): 29773–83. doi:10.1074 / jbc.m109.032144. PMC  2785608. PMID  19635800.
  17. ^ Baranova EA, Morgan DJ, Sazanov LA (Srpen 2007). „Analýza jednotlivých částic potvrzuje distální umístění podjednotek NuoL a NuoM v komplexu I Escherichia coli.“ Journal of Structural Biology. 159 (2): 238–42. doi:10.1016 / j.jsb.2007.01.009. PMID  17360196.
  18. ^ Brandt U (říjen 2011). „Dvoustavový mechanismus stabilizace a změny pro proton-čerpající komplex I“. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - bioenergetika. 1807 (10): 1364–9. doi:10.1016 / j.bbabio.2011.04.006. PMID  21565159.
  19. ^ Zickermann V, Wirth C, Nasiri H, Siegmund K, Schwalbe H, Hunte C, Brandt U (leden 2015). "Strukturní biologie. Mechanický pohled z krystalové struktury mitochondriálního komplexu I" (PDF). Věda. 347 (6217): 44–9. doi:10.1126 / science.1259859. PMID  25554780.
  20. ^ Hunte C, Screpanti E, Venturi M, Rimon A, Padan E, Michel H (červen 2005). "Struktura antiporteru Na + / H + a poznatky o mechanismu působení a regulaci pomocí pH". Příroda. 435 (7046): 1197–202. doi:10.1038 / nature03692. PMID  15988517.
  21. ^ Voet, Judith G .; Voet, Donald (2004). Biochemie (3. vyd.). New York: J. Wiley & Sons. str.813 –826. ISBN  0-471-19350-X.
  22. ^ Carroll J, Fearnley IM, Skehel JM, Shannon RJ, Hirst J, Walker JE (říjen 2006). „Hovězí komplex I je komplex 45 různých podjednotek“. The Journal of Biological Chemistry. 281 (43): 32724–7. doi:10,1074 / jbc.M607135200. PMID  16950771.
  23. ^ Balsa E, Marco R, Perales-Clemente E, Szklarczyk R, Calvo E, Landázuri MO, Enríquez JA (září 2012). „NDUFA4 je podjednotka komplexu IV savčího elektronového transportního řetězce“. Buněčný metabolismus. 16 (3): 378–86. doi:10.1016 / j.cmet.2012.07.015. PMID  22902835.
  24. ^ Sazanov LA, Hinchliffe P (březen 2006). "Struktura hydrofilní domény dýchacího komplexu I z Thermus thermophilus". Věda. 311 (5766): 1430–6. doi:10.1126 / science.1123809. PMID  16469879.
  25. ^ Efremov RG, Baradaran R, Sazanov LA (Květen 2010). "Architektura dýchacího komplexu I". Příroda. 465 (7297): 441–5. doi:10.1038 / nature09066. PMID  20505720.
  26. ^ Tocilescu MA, Zickermann V, Zwicker K, Brandt U (prosinec 2010). "Vazba chinonu a redukce dýchacím komplexem I". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - bioenergetika. 1797 (12): 1883–90. doi:10.1016 / j.bbabio.2010.05.009. PMID  20493164.
  27. ^ Cardol P, Vanrobaeys F, Devreese B, Van Beeumen J, Matagne RF, Remacle C (říjen 2004). "Vyšší rostlinné podjednotkové složení mitochondriálního komplexu I z Chlamydomonas reinhardtii: 31 konzervovaných složek mezi eukaryoty". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - bioenergetika. 1658 (3): 212–24. doi:10.1016 / j.bbabio.2004.06.001. PMID  15450959.
  28. ^ Gabaldón T, Rainey D, Huynen MA (květen 2005). „Sledování vývoje velkého proteinového komplexu v eukaryotech, NADH: ubichinon oxidoreduktáza (komplex I)“. Journal of Molecular Biology. 348 (4): 857–70. doi:10.1016 / j.jmb.2005.02.067. PMID  15843018.
  29. ^ Roessler MM, King MS, Robinson AJ, Armstrong FA, Harmer J, Hirst J (únor 2010). „Přímé přiřazení EPR spekter strukturně definovaným shlukům železa a síry v komplexu I dvojitou elektron-elektronovou rezonancí“. Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 107 (5): 1930–5. doi:10.1073 / pnas.0908050107. PMC  2808219. PMID  20133838.
  30. ^ Cardol P (listopad 2011). „Mitochondriální NADH: ubichinon oxidoreduktáza (komplex I) u eukaryot: vysoce konzervované složení podjednotky zvýrazněné těžbou proteinových databází“. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - bioenergetika. 1807 (11): 1390–7. doi:10.1016 / j.bbabio.2011.06.015. PMID  21749854.
  31. ^ Ogilvie I, Kennaway NG, Shoubridge EA (říjen 2005). „Molekulární chaperon pro sestavu mitochondriálního komplexu I je mutován v progresivní encefalopatii.“. The Journal of Clinical Investigation. 115 (10): 2784–92. doi:10,1172 / JCI26020. PMC  1236688. PMID  16200211.
  32. ^ Dunning CJ, McKenzie M, Sugiana C, Lazarou M, Silke J, Connelly A, Fletcher JM, Kirby DM, Thorburn DR, Ryan MT (červenec 2007). „Lidská CIA30 je zapojena do časného sestavení mitochondriálního komplexu I a mutací v jeho genu způsobujícím onemocnění“. Časopis EMBO. 26 (13): 3227–37. doi:10.1038 / sj.emboj.7601748. PMC  1914096. PMID  17557076.
  33. ^ Saada A, Vogel RO, Hoefs SJ, van den Brand MA, Wessels HJ, Willems PH, Venselaar H, Shaag A, Barghuti F, Reish O, Shohat M, Huynen MA, Smeitink JA, van den Heuvel LP, Nijtmans LG (červen 2009). „Mutace v NDUFAF3 (C3ORF60), kódující NDUFAF4 (C6ORF66) -interagující komplex I montážního proteinu, způsobují fatální neonatální mitochondriální onemocnění“. American Journal of Human Genetics. 84 (6): 718–27. doi:10.1016 / j.ajhg.2009.04.020. PMC  2694978. PMID  19463981.
  34. ^ Miyoshi H, Ohshima M, Shimada H, Akagi T, Iwamura H, McLaughlin JL (July 1998). "Essential structural factors of annonaceous acetogenins as potent inhibitors of mitochondrial complex I". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - bioenergetika. 1365 (3): 443–52. doi:10.1016/s0005-2728(98)00097-8. PMID  9711297.
  35. ^ Moretti C, Grenand P (September 1982). "[The "nivrées", or ichthyotoxic plants of French Guyana]". Journal of Ethnopharmacology (francouzsky). 6 (2): 139–60. doi:10.1016/0378-8741(82)90002-2. PMID  7132401.
  36. ^ Nakamaru-Ogiso E, Han H, Matsuno-Yagi A, Keinan E, Sinha SC, Yagi T, Ohnishi T (March 2010). "The ND2 subunit is labeled by a photoaffinity analogue of asimicin, a potent complex I inhibitor". FEBS Dopisy. 584 (5): 883–8. doi:10.1016/j.febslet.2010.01.004. PMC  2836797. PMID  20074573.
  37. ^ Degli Esposti M, Ghelli A, Ratta M, Cortes D, Estornell E (July 1994). "Natural substances (acetogenins) from the family Annonaceae are powerful inhibitors of mitochondrial NADH dehydrogenase (Complex I)". The Biochemical Journal. 301 ( Pt 1): 161–7. doi:10.1042/bj3010161. PMC  1137156. PMID  8037664.
  38. ^ Watabe M, Nakaki T (October 2008). "Mitochondrial complex I inhibitor rotenone inhibits and redistributes vesicular monoamine transporter 2 via nitration in human dopaminergic SH-SY5Y cells". Molekulární farmakologie. 74 (4): 933–40. doi:10.1124/mol.108.048546. PMID  18599602.
  39. ^ Zharova TV, Vinogradov AD (July 1997). "A competitive inhibition of the mitochondrial NADH-ubiquinone oxidoreductase (complex I) by ADP-ribose". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - bioenergetika. 1320 (3): 256–64. doi:10.1016/S0005-2728(97)00029-7. PMID  9230920.
  40. ^ Viollet B, Guigas B, Sanz Garcia N, Leclerc J, Foretz M, Andreelli F (March 2012). "Cellular and molecular mechanisms of metformin: an overview". Klinická věda. 122 (6): 253–70. doi:10.1042/CS20110386. PMC  3398862. PMID  22117616.
  41. ^ Nadanaciva, Sashi; Will, Yvonne (2011). "New Insights in Drug-Induced Mitochondrial Toxicity". Současný farmaceutický design. 17 (20): 2100–2112. doi:10.2174/138161211796904795. ISSN  1381-6128. PMID  21718246.
  42. ^ Galkin A, Moncada S (December 2007). "S-nitrosation of mitochondrial complex I depends on its structural conformation". The Journal of Biological Chemistry. 282 (52): 37448–53. doi:10.1074/jbc.M707543200. PMID  17956863.
  43. ^ Moncada S, Erusalimsky JD (March 2002). "Does nitric oxide modulate mitochondrial energy generation and apoptosis?". Recenze přírody. Molekulární buněčná biologie. 3 (3): 214–20. doi:10.1038/nrm762. PMID  11994742.
  44. ^ A b Murphy MP (January 2009). "How mitochondria produce reactive oxygen species". The Biochemical Journal. 417 (1): 1–13. doi:10.1042/BJ20081386. PMC  2605959. PMID  19061483.
  45. ^ Hansford RG, Hogue BA, Mildaziene V (February 1997). "Dependence of H2O2 formation by rat heart mitochondria on substrate availability and donor age". Journal of Bioenergetics and Biomembranes. 29 (1): 89–95. doi:10.1023/A:1022420007908. PMID  9067806.
  46. ^ Stepanova, Anna; Kahl, Anja; Konrad, Csaba; Ten, Vadim; Starkov, Anatoly S.; Galkin, Alexander (December 2017). "Reverse electron transfer results in a loss of flavin from mitochondrial complex I: Potential mechanism for brain ischemia reperfusion injury". Journal of Cerebral Blood Flow and Metabolism. 37 (12): 3649–3658. doi:10.1177/0271678X17730242. ISSN  1559-7016. PMC  5718331. PMID  28914132.
  47. ^ Muller FL, Liu Y, Abdul-Ghani MA, Lustgarten MS, Bhattacharya A, Jang YC, Van Remmen H (leden 2008). „Vysoká míra produkce superoxidu v mitochondriích kosterního svalstva dýchajících na komplexních substrátech vázaných na I i na komplex II“. The Biochemical Journal. 409 (2): 491–9. doi:10.1042 / BJ20071162. PMID  17916065.
  48. ^ Sahni, Prateek V.; Zhang, Jimmy; Sosunov, Sergey; Galkin, Alexander; Niatsetskaya, Zoya; Starkov, Anatoly; Brookes, Paul S.; Ten, Vadim S. (February 2018). "Krebs cycle metabolites and preferential succinate oxidation following neonatal hypoxic-ischemic brain injury in mice". Pediatrický výzkum. 83 (2): 491–497. doi:10.1038/pr.2017.277. ISSN  1530-0447. PMC  5866163. PMID  29211056.
  49. ^ Esterházy D, King MS, Yakovlev G, Hirst J (March 2008). "Production of reactive oxygen species by complex I (NADH:ubiquinone oxidoreductase) from Escherichia coli and comparison to the enzyme from mitochondria". Biochemie. 47 (12): 3964–71. doi:10.1021/bi702243b. PMID  18307315.
  50. ^ Kussmaul L, Hirst J (May 2006). "The mechanism of superoxide production by NADH:ubiquinone oxidoreductase (complex I) from bovine heart mitochondria". Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 103 (20): 7607–12. doi:10.1073/pnas.0510977103. PMC  1472492. PMID  16682634.
  51. ^ Chou AP, Li S, Fitzmaurice AG, Bronstein JM (August 2010). "Mechanisms of rotenone-induced proteasome inhibition". Neurotoxikologie. 31 (4): 367–72. doi:10.1016/j.neuro.2010.04.006. PMC  2885979. PMID  20417232.
  52. ^ Esteves AR, Lu J, Rodova M, Onyango I, Lezi E, Dubinsky R, Lyons KE, Pahwa R, Burns JM, Cardoso SM, Swerdlow RH (May 2010). "Mitochondrial respiration and respiration-associated proteins in cell lines created through Parkinson's subject mitochondrial transfer". Journal of Neurochemistry. 113 (3): 674–82. doi:10.1111/j.1471-4159.2010.06631.x. PMID  20132468.
  53. ^ Andreazza AC, Shao L, Wang JF, Young LT (April 2010). "Mitochondrial complex I activity and oxidative damage to mitochondrial proteins in the prefrontal cortex of patients with bipolar disorder". Archiv obecné psychiatrie. 67 (4): 360–8. doi:10.1001/archgenpsychiatry.2010.22. PMID  20368511.
  54. ^ Morán M, Rivera H, Sánchez-Aragó M, Blázquez A, Merinero B, Ugalde C, Arenas J, Cuezva JM, Martín MA (May 2010). "Mitochondrial bioenergetics and dynamics interplay in complex I-deficient fibroblasts". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular Basis of Disease. 1802 (5): 443–53. doi:10.1016/j.bbadis.2010.02.001. PMID  20153825.
  55. ^ Binukumar BK, Bal A, Kandimalla R, Sunkaria A, Gill KD (April 2010). "Mitochondrial energy metabolism impairment and liver dysfunction following chronic exposure to dichlorvos". Toxikologie. 270 (2–3): 77–84. doi:10.1016/j.tox.2010.01.017. PMID  20132858.

externí odkazy

Do tato úprava, tento článek používá obsah z "3.D.1 The H+ or Na+-translocating NADH Dehydrogenase (NDH) Family", který je licencován způsobem, který umožňuje opětovné použití v rámci Creative Commons Attribution-ShareAlike 3.0 Unported License, ale ne pod GFDL. Je třeba dodržovat všechny příslušné podmínky.