Cytochrom P450 reduktáza - Cytochrome P450 reductase - Wikipedia

NADPH-hemoprotein reduktáza
Identifikátory
EC číslo1.6.2.4
Číslo CAS9023-03-4
Databáze
IntEnzIntEnz pohled
BRENDAVstup BRENDA
EXPASYPohled NiceZyme
KEGGVstup KEGG
MetaCycmetabolická cesta
PRIAMprofil
PDB strukturRCSB PDB PDBe PDBsum
Genová ontologieAmiGO / QuickGO
Cytochrom P450 reduktáza
Identifikátory
SymbolCYPOR
InterProIPR023208
Membranome1072

Cytochrom P450 reduktáza [1] (ES 1.6.2.4; také známý jako NADPH: ferrihemoprotein oxidoreduktáza, NADPH: hemoprotein oxidoreduktáza, NADPH: P450 oxidoreduktáza, P450 reduktáza, POR, CPR, CYPOR) je vázán na membránu enzym požadováno pro elektronový přenos z NADPH na cytochrom P450 a další heme bílkoviny včetně hem oxygenáza v endoplazmatické retikulum[2] z eukaryotický buňka.

Funkce

v Bacillus megaterium a Bacillus subtilis, POR je C-koncová doména CYP102, monopolypeptidový soběstačný rozpustný systém P450 (P450 je N-koncová doména). Obecné schéma toku elektronů v systému POR / P450 je:

NADPH → FAD → FMN → P450 → O.2

Definitivní důkazy o požadavku na POR v reakcích zprostředkovaných cytochromem P450 pocházejí z práce Lu, Junk a Coon,[3] který rozdělil oxidační systém se smíšenou funkcí obsahující P450 na tři základní složky: POR, cytochrom P450 a lipidy.

Protože všechny mikrozomální enzymy P450 vyžadují pro katalýzu POR, očekává se, že narušení POR by mělo devastující následky. Myši s knock-outem POR jsou embryonální letální,[4]pravděpodobně kvůli nedostatku transportu elektronů k extrahepatálním enzymům P450, protože jaterně specifické vyřazení POR vede k fenotypicky a reprodukčně normálním myším, které akumulují jaterní lipidy a mají výrazně sníženou kapacitu metabolismu jaterních léčiv.[5]

Redukce cytochromu P450 není jedinou fyziologickou funkcí POR. Poslední krok heme oxidace savci hem oxygenáza vyžaduje POR a O2. V kvasinkách POR ovlivňuje aktivitu ferrireduktázy, pravděpodobně přenáší elektrony na flavocytochrom železitou reduktázu.[6]

Genová organizace

Lidský gen POR má 16 exonů a exony 2-16 kódují 677-aminokyselinu [7] POR protein (NCBI NP_000932.2). Existuje jediná kopie 50 kb genu POR (NCBI NM_000941.2) u lidí na chromozomu 7 (7q11.23).

Mutace a polymorfismy

POR
Protein POR PDB 1amo.png
Dostupné struktury
PDBHledání ortologu: PDBe RCSB
Identifikátory
AliasyPOR, CPR, CYP450R, cytochrom p450 oxidoreduktáza, P450 oxidoreduktáza
Externí IDOMIM: 124015 MGI: 97744 HomoloGene: 725 Genové karty: POR
Umístění genu (člověk)
Chromozom 7 (lidský)
Chr.Chromozom 7 (lidský)[8]
Chromozom 7 (lidský)
Genomic location for POR
Genomic location for POR
Kapela7q11.23Start75,899,200 bp[8]
Konec75,986,855 bp[8]
Exprese RNA vzor
PBB GE POR 208928 at fs.png
Další údaje o referenčních výrazech
Ortology
DruhČlověkMyš
Entrez

5447

18984

Ensembl

ENSG00000127948

ENSMUSG00000005514

UniProt

P16435

P37040

RefSeq (mRNA)

NM_000941
NM_001367562

NM_008898

RefSeq (protein)

NP_032924

Místo (UCSC)Chr 7: 75,9 - 75,99 MbChr 5: 135,67 - 135,74 Mb
PubMed Vyhledávání[10][11]
Wikidata
Zobrazit / upravit člověkaZobrazit / upravit myš

Bylo nalezeno pět missense mutací (A287P, R457H, V492E, C569Y a V608F) a sestřihová mutace v genech POR u pacientů, kteří měli hormonální důkaz pro kombinovaný nedostatek dvou steroidogenních enzymů cytochromu P450 - P450c17 CYP17A1, který katalyzuje steroidní 17a-hydroxylaci a 17,20 lyázovou reakci, a P450c21 21-hydroxyláza, který katalyzuje 21-hydroxylaci steroidů.[12] Byla také identifikována další POR missense mutace Y181D.[13] Patnáct z devatenácti pacientů s abnormálními genitáliemi a poruchou steroidogeneze bylo homozygotní nebo zjevná sloučenina heterozygotní pro mutace POR, které ničily nebo dramaticky inhibovaly aktivitu POR.[14]

Bylo identifikováno více než 200 variací v genu POR.[15][16]

Nedostatek POR - smíšená oxidáza

Viz také: Nedostatek oxidoreduktázy cytochromu P450

Nedostatek POR je nejnovější forma vrozené hyperplazie nadledvin poprvé popsaná v roce 2004.[12] Indexovým pacientem byla novorozená 46, XX japonská dívka s kraniosynostózou, hypertelorismem, hypoplázií uprostřed obličeje, radiohumerální synostózou, arachnodaktylií a narušenou steroidogenezí. Klinické a biochemické charakteristiky pacientů s nedostatkem POR jsou však v literatuře dlouho známy jako takzvané smíšené oxidázové onemocnění, protože nedostatek POR typicky vykazuje steroidní profil, který naznačuje kombinované nedostatky steroidní 21-hydroxylázy a 17α-hydroxylázy / 17, 20 aktivit lyázy. Klinické spektrum deficitu POR se pohybuje od těžce postižených dětí s nejednoznačnými genitáliemi, adrenální insuficiencí a syndromem malformace kostry Malley (ABS) po mírně postižené jedince s rysy podobnými syndromu polycystických vaječníků. Někteří z pacientů s POR se narodili matkám, které se během těhotenství virilizovaly, což naznačuje nedostatečnou placentární aromatizaci fetálních androgenů v důsledku léze v mikrozomálních aromatáza což má za následek nízkou produkci estrogenu, což se později potvrdilo nižší aktivitou aromatázy způsobenou mutacemi POR.[17][18] Bylo však také navrženo, že virilizace plodu a matky u deficitu POR může být způsobena zvýšenou syntézou dihydrotestosteronu fetální gonádou prostřednictvím alternativy “zadní vrátka „nejprve popsáno v vačnatcích a později potvrzeno u lidí.[19] Existenci této cesty podporuje také plynová chromatografie / hmotnostní spektrometrická analýza močových steroidů těhotných žen nesoucích plod s deficitem POR, popsaný v dřívější zprávě,[20][21] a význam zadní vrátné spolu s POR závislou steroidogenezí jsou z posledních studií jasnější.[19] Úloha mutací POR nad rámec CAH se zkoumá; a v posledních publikacích se zabýváme otázkami, jak mutace POR způsobují kostní abnormality a jakou roli hrají varianty POR v metabolismu léčiv pomocí jaterních P450.[22][23][24][25][26] Zprávy o ABS u některých potomků matek léčených flukonazolem, antifungálním činidlem, které interferuje s biosyntézou cholesterolu na úrovni aktivity CYP51 - však naznačují, že porucha metabolismu léčiv může být důsledkem nedostatečné aktivity POR.[27]

Williamsův syndrom

Williamsův syndrom je genetická porucha charakterizovaná delecí genetického materiálu přibližně 1,2 Mb z genu POR (POR). Buňky s touto genetickou delecí vykazují sníženou transkripci POR, zdá se, v důsledku ztráty a cis-regulační prvek který mění expresi tohoto genu.[28] Některé osoby s Williamsovým syndromem vykazují charakteristiky nedostatku POR, včetně radioulnární synostóza a další kostní abnormality.[29] Případy mírného poškození kortizol byla zaznamenána syntéza androgenu,[30] avšak navzdory skutečnosti, že nedostatečný POR zhoršuje syntézu androgenu, pacienti s Williamsovým syndromem často vykazují zvýšené hladiny androgenu.[31] Podobné zvýšení testosteronu bylo pozorováno u myšího modelu, který globálně snížil expresi POR.[32]

Struktura

Byla stanovena 3D krystalová struktura lidského POR.[33] Molekula se skládá ze čtyř strukturních domén: vazebná doména FMN, spojovací doména, vazebná doména FAD a doména vázající NADPH. Doména vázající FMN je podobná struktuře proteinu obsahujícího FMN flavodoxin vzhledem k tomu, že doména vázající FAD a domény vázající NADPH jsou podobné doménám flavoproteinu ferredoxinu-NADP+ reduktáza (FNR). Spojovací doména se nachází mezi doménami podobnými flavodoxinu a FNR.

Homology POR

Ostatní enzymy obsahující homology POR jsou syntáza oxidu dusnatého (ES 1.14.13.39 ), NADPH: sulfitreduktáza (ES 1.8.1.2 ) a methioninsyntáza reduktáza (ES 1.16.1.8 ).

Viz také

Reference

  1. ^ Pandey AV, Flück CE (květen 2013). „NADPH P450 oxidoreduktáza: struktura, funkce a patologie nemocí“. Farmakologie a terapeutika. 138 (2): 229–54. doi:10.1016 / j.pharmthera.2013.01.010. PMID  23353702.
  2. ^ Jensen K, Møller BL (únor 2010). „Plant NADPH-cytochrome P450 oxidoreductases“. Fytochemie. 71 (2–3): 132–41. doi:10.1016 / j.phytochem.2009.10.017. PMID  19931102. Ukázalo se, že CPR je lokalizována v endoplazmatickém retikulu na počátku 60. let (Williams a Kamin, 1962).
  3. ^ Lu AY, Junk KW, Coon MJ (červenec 1969). „Rozlišení omega-hydroxylačního systému obsahujícího cytochrom P-450 jaterních mikrosomů na tři složky“. The Journal of Biological Chemistry. 244 (13): 3714–21. PMID  4389465.
  4. ^ Shen AL, O'Leary KA, Kasper CB (únor 2002). „Sdružení více vývojových vad a embryonální letality se ztrátou mikrozomální oxidoreduktázy NADPH-cytochromu P450“. The Journal of Biological Chemistry. 277 (8): 6536–41. doi:10,1074 / jbc.M111408200. PMID  11742006.
  5. ^ Gu J, Weng Y, Zhang QY, Cui H, Behr M, Wu L, Yang W, Zhang L, Ding X (červenec 2003). „Jaterně specifická delece genu reduktázy NADPH-cytochromu P450: dopad na homeostázu cholesterolu v plazmě a funkci a regulaci mikrozomálního cytochromu P450 a hemoxygenázy“. The Journal of Biological Chemistry. 278 (28): 25895–901. doi:10,1074 / jbc.M303125200. PMID  12697746.
  6. ^ Lesuisse E, Casteras-Simon M, Labbe P (listopad 1997). „Cytochrom P-450 reduktáza je zodpovědná za aktivitu ferrireduktázy spojenou s izolovanými plazmatickými membránami Saccharomyces cerevisiae“. Mikrobiologické dopisy FEMS. 156 (1): 147–52. doi:10.1016 / S0378-1097 (97) 00418-7. PMID  9368374.
  7. ^ Haniu M, McManus ME, Birkett DJ, Lee TD, Shively JE (říjen 1989). "Strukturální a funkční analýza NADPH-cytochromu P-450 reduktázy z lidských jater: kompletní sekvence lidského enzymu a NADPH-vazebných míst". Biochemie. 28 (21): 8639–45. doi:10.1021 / bi00447a054. PMID  2513880.
  8. ^ A b C GRCh38: Vydání souboru 89: ENSG00000127948 - Ensembl, Květen 2017
  9. ^ A b C GRCm38: Vydání souboru 89: ENSMUSG00000005514 - Ensembl, Květen 2017
  10. ^ „Human PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  11. ^ „Myš PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  12. ^ A b Flück CE, Tajima T, Pandey AV, Arlt W, Okuhara K, Verge CF, Jabs EW, Mendonça BB, Fujieda K, Miller WL (březen 2004). „Mutantní oxidoreduktáza P450 způsobuje neuspořádanou steroidogenezi s nebo bez Antley-Bixlerova syndromu“. Genetika přírody. 36 (3): 228–30. doi:10.1038 / ng1300. PMID  14758361.
  13. ^ Arlt W, Walker EA, Draper N, Ivison HE, Ride JP, Hammer F, Chalder SM, Borucka-Mankiewicz M, Hauffa BP, Malunowicz EM, Stewart PM, Shackleton CH (červen 2004). „Vrozená hyperplazie nadledvin způsobená mutantní oxidoreduktázou P450 a syntézou lidského androgenu: analytická studie“. Lanceta. 363 (9427): 2128–35. doi:10.1016 / S0140-6736 (04) 16503-3. PMID  15220035. S2CID  32705841.
  14. ^ Huang N, Pandey AV, Agrawal V, Reardon W, Lapunzina PD, Mowat D, Jabs EW, Van Vliet G, Sack J, Flück CE, Miller WL (květen 2005). „Rozmanitost a funkce mutací v p450 oxidoreduktáze u pacientů s Antley-Bixlerovým syndromem a narušenou steroidogenezí“. American Journal of Human Genetics. 76 (5): 729–49. doi:10.1086/429417. PMC  1199364. PMID  15793702.
  15. ^ Pandey AV, Sproll P (214). „Farmakogenomika lidské oxidoreduktázy P450“. Hranice ve farmakologii. 5: 103. doi:10.3389 / fphar.2014.00103. PMC  4023047. PMID  24847272.
  16. ^ Burkhard FZ, Parween S, Udhane SS, Flück CE, Pandey AV (duben 2016). „Nedostatek oxidoreduktázy P450: analýza mutací a polymorfismů“. The Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology. 165 (Pt A): 38–50. doi:10.1016 / j.jsbmb.2016.04.003. PMID  27068427.
  17. ^ Parween, Shaheena; Fernández-Cancio, Mónica; Benito-Sanz, Sara; Camats, Núria; Velazquez, Maria Natalia Rojas; López-Siguero, Juan-Pedro; Udhane, Sameer S .; Kagawa, Norio; Flück, Christa E .; Audí, Laura; Pandey, Amit V. (2020-02-15). „Molekulární podstata deficitu CYP19A1 u 46, XX pacientů s mutací R550W v POR: Rozšíření fenotypu PORD“. The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. 105 (4): e1272 – e1290. doi:10.1210 / clinem / dgaa076. ISSN  1945-7197. PMID  32060549.
  18. ^ Pandey AV, Kempná P, Hofer G, Mullis PE, Flück CE (říjen 2007). "Modulace aktivity lidského CYP19A1 mutantní oxidaduktázou NADPH P450". Molekulární endokrinologie. 21 (10): 2579–95. doi:10.1210 / me.2007-0245. PMID  17595315.
  19. ^ A b Flück CE, Meyer-Böni M, Pandey AV, Kempná P, Miller WL, Schoenle EJ, Biason-Lauber A (srpen 2011). „Proč z chlapců budou chlapci: pro sexuální diferenciaci mužů jsou zapotřebí dvě cesty biosyntézy androgenu ve varlatech plodu“. American Journal of Human Genetics. 89 (2): 201–18. doi:10.1016 / j.ajhg.2011.06.009. PMC  3155178. PMID  21802064.
  20. ^ Reisch N, Taylor AE, Nogueira EF, Asby DJ, Dhir V, Berry A, Krone N, Auchus RJ, Shackleton CH, Hanley NA, Arlt W (říjen 2019). „Alternativní cesta androgenní biosyntéza a virilizace lidského plodu u žen“. Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 116 (44): 22294–22299. doi:10.1073 / pnas.1906623116. PMC  6825302. PMID  31611378.
  21. ^ Shackleton C, Marcos J, Arlt W, Hauffa BP (srpen 2004). „Prenatální diagnostika deficitu oxidoreduktázy P450 (ORD): porucha způsobující nízké těhotenství estriol, virilizaci matky a plodu a fenotyp Antley-Bixlerova syndromu“. American Journal of Medical Genetics Part A. 129A (2): 105–12. doi:10,1002 / ajmg.a. 30171. PMID  15316970. S2CID  22583190.
  22. ^ Flück CE, Mullis PE, Pandey AV (říjen 2010). „Snížení aktivity jaterních léků metabolizujících CYP3A4 způsobené mutacemi oxidoreduktázy P450 identifikovanými u pacientů s narušeným metabolizmem steroidů“. Sdělení o biochemickém a biofyzikálním výzkumu. 401 (1): 149–53. doi:10.1016 / j.bbrc.2010.09.035. PMID  20849814.
  23. ^ Tomalik-Scharte D, Maiter D, Kirchheiner J, Ivison HE, Fuhr U, Arlt W (prosinec 2010). „Porucha jaterního metabolismu drog a steroidů u vrozené hyperplázie nadledvin v důsledku nedostatku oxidoreduktázy P450“. Evropský žurnál endokrinologie. 163 (6): 919–24. doi:10.1530 / EJE-10-0764. PMC  2977993. PMID  20844025.
  24. ^ Nicolo C, Flück CE, Mullis PE, Pandey AV (červen 2010). "Obnovení aktivity mutantního cytochromu P450 reduktázy externím flavinem". Molekulární a buněčná endokrinologie. 321 (2): 245–52. doi:10.1016 / j.mce.2010.02.024. PMID  20188793. S2CID  29109570.
  25. ^ Sandee D, Morrissey K, Agrawal V, Tam HK, Kramer MA, Tracy TS, Giacomini KM, Miller WL (listopad 2010). „Účinky genetických variant lidské oxidoreduktázy P450 na katalýzu prostřednictvím CYP2D6 in vitro“. Farmakogenetika a genomika. 20 (11): 677–86. doi:10.1097 / FPC.0b013e32833f4f9b. PMC  5708132. PMID  20940534.
  26. ^ Agrawal V, Choi JH, Giacomini KM, Miller WL (říjen 2010). „Substrátově specifická modulace aktivity CYP3A4 genetickými variantami oxidoreduktázy cytochromu P450“. Farmakogenetika a genomika. 20 (10): 611–8. doi:10.1097 / FPC.0b013e32833e0cb5. PMC  2940949. PMID  20697309.
  27. ^ Flück CE, Pandey AV (březen 2016). "Dopad na aktivitu CYP19A1 mutacemi v NADPH cytochromu P450 oxidoreduktáze". The Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology. 165 (Pt A): 64–70. doi:10.1016 / j.jsbmb.2016.03.031. PMID  27032764. S2CID  23498012.
  28. ^ Merla G, Howald C, Henrichsen CN, Lyle R, Wyss C, Zabot MT, Antonarakis SE, Reymond A (srpen 2006). „Submikroskopická delece u pacientů s Williams-Beurenovým syndromem ovlivňuje hladiny exprese nehemizygotních sousedních genů“. American Journal of Human Genetics. 79 (2): 332–41. doi:10.1086/506371. PMC  1559497. PMID  16826523.
  29. ^ Charvat KA, Hornstein L, Oestreich AE (1991). "Radio-ulnární synostóza u Williamsova syndromu. Často spojená anomálie". Dětská radiologie. 21 (7): 508–10. doi:10.1007 / bf02011725. PMID  1771116. S2CID  33765973.
  30. ^ Ichinose M, Tojo K, Nakamura K, Matsuda H, Tokudome G, Ohta M, Sakai S, Sakai O (červen 1996). „Williamsův syndrom spojený s chronickým selháním ledvin a různými endokrinologickými abnormalitami“. Interní lékařství. 35 (6): 482–8. doi:10,2169 / interní lék.35,482. PMID  8835601.
  31. ^ Partsch CJ, Pankau R, Blum WF, Gosch A, Wessel A (červenec 1994). "Hormonální regulace u dětí a dospělých s Williams-Beurenovým syndromem". American Journal of Medical Genetics. 51 (3): 251–7. doi:10,1002 / ajmg.1320510316. PMID  8074154.
  32. ^ Wu L, Gu J, Cui H, Zhang QY, Behr M, Fang C, Weng Y, Kluetzman K, Swiatek PJ, Yang W, Kaminsky L, Ding X (leden 2005). „Transgenní myši s hypomorfním genem NADPH-cytochromu P450 reduktázy: účinky na vývoj, reprodukci a mikrozomální cytochrom P450“. The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 312 (1): 35–43. doi:10.1124 / jpet.104.073353. PMID  15328377. S2CID  8292025.
  33. ^ PDB: 3QE2​); Xia C, Panda SP, Marohnic CC, Martásek P, Masters BS, Kim JJ (srpen 2011). "Strukturální základ pro nedostatek lidské NADPH-cytochromu P450 oxidoreduktázy". Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 108 (33): 13486–91. Bibcode:2011PNAS..10813486X. doi:10.1073 / pnas.1106632108. PMC  3158178. PMID  21808038.

externí odkazy