Fenylbutyrát sodný - Sodium phenylbutyrate - Wikipedia

Nesmí být zaměňována s Butyrát sodný.
Fenylbutyrát sodný
Fenylbutyrát sodný strukturní vzorec V1.svg
Klinické údaje
Obchodní názvyBuphenyl, Pheburane, Ammonaps
AHFS /Drugs.comMicromedex Podrobné informace pro spotřebitele
Licenční údaje
Těhotenství
kategorie
  • AU: B3
  • NÁS: C
ATC kód
Právní status
Právní status
  • AU: S4 (Pouze na předpis)
  • NÁS: ℞-pouze [1]
  • EU: Pouze Rx
  • Obecně: ℞ (pouze na předpis)
Farmakokinetické data
MetabolismusJátra a ledviny kyselina fenyloctová
Odstranění poločas rozpadu0,8 hodiny (fenylbutyrát), 1,15 - 1,29 hodiny (fenylacetát)
VylučováníMoč (80-100% jako fenylacetylglutamin)
Identifikátory
Číslo CAS
PubChem CID
DrugBank
ChemSpider
UNII
KEGG
ChEBI
ChEMBL
Řídicí panel CompTox (EPA)
Informační karta ECHA100.130.318 Upravte to na Wikidata
Chemické a fyzikální údaje
VzorecC10H11NaÓ2
Molární hmotnost186.186 g · mol−1
3D model (JSmol )
 ☒NšekY (co to je?)  (ověřit)

Fenylbutyrát sodný je sůl aromatické mastné kyseliny, 4-fenylbutyrátu (4-PBA) nebo 4-fenylbutyrátové kyseliny.[2] Sloučenina se používá k léčbě poruchy močovinového cyklu, protože jeho metabolity nabízejí alternativní cestu k močovinovému cyklu, která umožňuje vylučování přebytečného dusíku.[3][4] Je to lék na vzácná onemocnění, prodávaný společností Ucyclyd Pharma pod obchodním názvem Buphenyl, společností Swedish Orphan International (Švédsko) jako Ammonaps a společností Fyrlklövern Scandinavia jako triButyrate.

Fenylbutyrát sodný je také a inhibitor histon-deacetylázy a chemický chaperon, což vede k výzkumu jeho použití jako protirakovinné činidlo a v nesprávné skládání bílkovin nemoci jako cystická fibróza.[2]

Struktura a vlastnosti

Fenylbutyrát sodný je sodná sůl aromatické mastné kyseliny, složená z aromatický kruh a kyselina máselná. Chemický název pro fenylbutyrát sodný je sodná sůl kyseliny 4-fenylmaslové. Vytváří ve vodě rozpustné téměř bílé krystaly.[1]

Použití

Lékařské použití

Fenylbutyrát sodný se užívá perorálně nebo nasogastrická intubace jako tableta nebo prášek a chutná velmi slaně a hořce. Zachází poruchy močovinového cyklu, genetická onemocnění, při kterých se v krevní plazmě hromadí odpad dusíku jako amoniak glutamin (stav zvaný hyperamonémie ) kvůli nedostatkům v enzymy karbamoylfosfát syntetáza I, ornithin transkarbamyláza nebo syntetáza kyseliny argininosukcinové.[3][1] Nekontrolovaně to způsobuje mentální retardaci a předčasnou smrt.[1] Metabolity fenylbutyrátu sodného umožňují ledvinám vylučovat přebytečný dusík místo močovina a spolu s dialýzou, doplňky aminokyselin a dietou s omezeným obsahem bílkovin mohou děti narozené s poruchami močovinového cyklu obvykle přežít déle než 12 měsíců.[1] Pacienti mohou potřebovat léčbu po celý život.[1] Léčba byla zavedena vědci v 90. letech a schválena USA Správa potravin a léčiv (FDA) v dubnu 1996.[5][6]

Nepříznivé účinky

Téměř1⁄4 žen může zaznamenat nepříznivý efekt z amenorea nebo menstruační dysfunkce.[1] Ztráta chuti k jídlu je patrná u 4% pacientů. Tělový pach způsobený metabolizací pheylbutyrátu postihuje 3% pacientů a 3% pociťují nepříjemné chutě. Gastrointestinální příznaky a většinou mírné indikace neurotoxicita jsou také pozorovány u méně než 2% pacientů, mezi několika dalšími hlášenými nežádoucími účinky.[1] Podávání během těhotenství se nedoporučuje, protože léčba natrium-fenylbutyrátem může napodobovat matky fenylketonurie kvůli produkci fenylalaninu, což může potenciálně způsobit poškození mozku plodu.[3]

Výzkum

Poruchy cyklu močoviny

Bylo zjištěno, že podávání fenylbutyrátu sodného vedlo k alternativní cestě odstraňování dusíku Dr. Saul Brusilow, Mark Batshaw a kolegové v Lékařská fakulta Johna Hopkinse na začátku 80. let, kvůli některým náhodným objevům. Studovali ketokyselina terapie pro další vrozená chyba metabolismu, citrullinemie, na konci 70. let a oni si toho všimli arginin léčba vedla ke zvýšení dusíku v moči a poklesu amoniaku v krvi. Vědci s nimi mluvili Norman Radin o tomto nálezu a vzpomněl si na článek o používání z roku 1914 benzoan sodný ke snížení vylučování močoviny. Další článek z roku 1919 použil fenylacetát sodný, a tak vědci ošetřili 5 pacientů s hyperamonemií benzoátem a fenylacetátem a publikovali zprávu v Věda.[3][7] V letech 1982 a 1984 vědci zveřejnili informace o používání benzoátu a argininu pro poruchy cyklu močoviny v USA NEJM.[3][8][9] Použití fenylbutyrátu sodného bylo zavedeno na počátku 90. let, protože mu chybí vůně fenylacetátu.[3][10][11]

Chemický chaperon

v cystická fibróza, bodová mutace v Regulátor transmembránové vodivosti cystické fibrózy Protein, AF508-CFTR, způsobuje, že je nestabilní a špatně složený, a proto je zachycen v endoplazmatickém retikulu a není schopen dosáhnout buněčné membrány. Tento nedostatek CFTR v buněčné membráně vede k narušení transportu chloridů a příznakům cystické fibrózy. Fenylbutyrát sodný může působit jako a chemický chaperon stabilizaci mutantního CFTR v endoplazmatickém retikulu a umožnění jeho dosažení na buněčný povrch.[12]

Inhibitor histon-deacetylázy

Odvozeno od jeho činnosti jako inhibitor histon-deacetylázy, je fenylbutyrát sodný zkoumán pro použití jako potenciální činidlo vyvolávající diferenciaci u maligních látek gliom a akutní myeloidní leukémie,[2] a také k léčbě některých srpkovitá buňka poruchy jako alternativa k hydroxykarbamid díky tomu vyvolává expresi fetální hemoglobin nahradit chybějící dospělý hemoglobin.[13][14] Zatímco probíhají výzkumy v malém měřítku, doposud nejsou k dispozici žádné publikované údaje podporující použití této sloučeniny při klinické léčbě rakoviny a je stále předmětem omezeného výzkumu. Fenylbutyrát sodný je také studován jako terapeutická možnost pro léčbu Huntingtonovy choroby.[15]

jiný

Fenylbutyrát byl spojován s delší životností v Drosophila.[16]

Vědci z University of Colorado Dr. Curt Freed a Wenbo Zhou prokázali, že fenylbutyrát zastavuje progresi Parkinsonova choroba u myší zapnutím genu zvaného DJ-1 které mohou chránit dopaminergní neurony v střední mozek od umírání. Od července 2011 plánují testování fenylbutyrátu pro léčbu Parkinsonovy nemoci u lidí.[17]

Farmakologie

Eliminace dusíku metabolity fenylbutyrátu

Fenylbutyrát je proléčivo. V lidském těle se nejprve přemění na fenylbutyryl-CoA a poté metabolizován mitochondriální beta-oxidace, hlavně v játrech a ledvinách, do aktivní formy, fenylacetát.[18] Fenylacetátové konjugáty s glutaminem na fenylacetylglutamin, který je vylučován močí. Obsahuje stejné množství dusíku jako močovina, což z něj činí alternativu k močovině pro vylučování dusíku.[1]

5g tableta nebo prášek fenylbutyrátu sodného užívaný ústy lze detekovat v krvi do 15 minut a dosáhne maximální koncentrace v krvi během hodiny. Metabolizuje se na fenylacetát během půl hodiny.[1]

Viz také

Reference

  1. ^ A b C d E F G h i j "Tablety buphenyl-natrium-fenylbutyrátu Buphenyl-natrium-fenylbutyrát v prášku". DailyMed. 11. března 2020. Citováno 19. října 2020.
  2. ^ A b C Iannitti, Tommaso; Beniamino Palmieri (září 2011). "Klinické a experimentální aplikace fenylbutyrátu sodného". Drogy ve výzkumu a vývoji. 11 (3): 227–249. doi:10.2165/11591280-000000000-00000. PMC  3586072. PMID  21902286.
  3. ^ A b C d E F Batshaw, M. L .; MacArthur, R. B .; Tuchman, M. (2001). „Alternativní cesta léčby poruch močovinového cyklu: o dvacet let později“. J. Pediatr. 138 (1 Suppl): S46 – S54, diskuse S54 – S55. doi:10.1067 / mpd.2001.111836. PMID  11148549.
  4. ^ Walker, V. (září 2009). „Amoniaková toxicita a její prevence u zděděných defektů močovinového cyklu“. Diabetes Obes. Metab. 11 (9): 823–35. doi:10.1111 / j.1463-1326.2009.01054.x. PMID  19531057. S2CID  25998574.
  5. ^ „Buphenyl: léky schválené FDA“. NÁS. Správa potravin a léčiv (FDA). Citováno 26. října 2013.
  6. ^ Balíček schválení Buphenyl FDA (PDF). NÁS. Správa potravin a léčiv (FDA) (Zpráva).
  7. ^ Brusilow, Saul; Tinker J; Batshaw ML (8. února 1980). „Acylace aminokyselin: mechanismus vylučování dusíku při vrozených chybách syntézy močoviny“. Věda. 207 (4431): 659–61. Bibcode:1980Sci ... 207..659B. doi:10.1126 / science.6243418. PMID  6243418.
  8. ^ Batshaw, Mark L .; Brusilow, S .; Waber, L .; Blom, W .; Brubakk, A.M .; Burton, B. K.; Cann, H.M .; Kerr, D .; Mamunes, P .; Matalon, R .; Myerberg, D .; Schafer, I.A. (10. června 1982). "Léčba vrozených chyb syntézy močoviny: aktivace alternativních cest syntézy a vylučování odpadního dusíku". N Engl J Med. 306 (23): 1387–92. doi:10.1056 / nejm198206103062303. PMID  7078580.
  9. ^ Brusilow, Saul W .; Danney M; Waber LJ; Batshaw M; Burton B; Levitsky L; Roth K; McKeethren C; Ward J (21. června 1984). "Léčba epizodické hyperamonémie u dětí s vrozenými poruchami syntézy močoviny". N Engl J Med. 310 (25): 1630–4. doi:10.1056 / nejm198406213102503. PMID  6427608.
  10. ^ Brusilow, Saul W. (únor 1991). „Fenylacetylglutamin může nahradit močovinu jako prostředek pro vylučování odpadního dusíku“. Pediatr. Res. 29 (2): 147–50. doi:10.1203/00006450-199102000-00009. PMID  2014149.
  11. ^ Tuchman, Mendel; Knopman DS; Shih VE (říjen 1990). „Epizodická hyperamonémie u dospělých sourozenců s hyperornithinemií, hyperamonemií a syndromem homocitrullinurie“. Oblouk. Neurol. 47 (10): 1134–7. doi:10.1001 / archneur.1990.00530100104022. PMID  2222247.
  12. ^ Chanoux, RA; Rubenstein RC (17. července 2012). „Molekulární chaperony jako cíle obcházení defektu CFTR u cystické fibrózy“. Přední Pharmacol. 3 (137): 137. doi:10.3389 / fphar.2012.00137. PMC  3398409. PMID  22822398.
  13. ^ Dover, GJ; Brusilow S; Charache S (1. července 1994). „Indukce produkce fetálního hemoglobinu u subjektů se srpkovitou anémií orálním fenylbutyrátem sodným“. Krev. 84 (1): 339–43. doi:10.1182 / krev.V84.1.339.339. PMID  7517215.
  14. ^ Trompeter, S; Roberts I (2009). "Modulace hemoglobinu F u dětské srpkovité choroby". British Journal of Hematology. 144 (3): 308–316. doi:10.1111 / j.1365-2141.2008.07482.x. PMID  19036119. S2CID  23928373.
  15. ^ Moumné, L; Betuing, S; Caboche, J (2013). „Více aspektů genové dysregulace u Huntingtonovy choroby“. Přední Neurol. 4: 127. doi:10.3389 / fneur.2013.00127. PMC  3806340. PMID  24167500.
  16. ^ Kang, H.L .; Benzer, S .; Min, K. T. (2002). „Prodloužení života v Drosophile krmením drogou“ (PDF). Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 99 (2): 838–843. Bibcode:2002PNAS ... 99..838K. doi:10.1073 / pnas.022631999. PMC  117392. PMID  11792861.
  17. ^ Iannitti T, Palmieri B (září 2011). „Klinické a experimentální aplikace natrium-fenylbutyrátu“. Drogy ve výzkumu a vývoji. 11 (3): 227–49. doi:10.2165/11591280-000000000-00000. PMC  3586072. PMID  21902286. Shrnutí ležel – Denver Post (7. března 2014). Stejní autoři zkoumali účinky fenylbutyrátu na akumulaci receptoru podobného endotelinovému receptoru spojenému s Parkinem (Pael-R), který je patologicky relevantní pro ztrátu dopaminergních neuronů u autozomálně recesivního juvenilního parkinsonismu, což ukazuje, že proteinu Pael-R a potlačuje ER stres vyvolaný nadměrnou expresí Pael-R; (ii) fenylbutyrát zeslabuje aktivaci signálních transdukčních drah indukovaných stresem ER a následnou smrt neuronových buněk; a (iii) fenylbutyrát obnovuje životaschopnost kvasinek, které za podmínek stresu ER nedokážou vyvolat reakci na stres ER. Tato zjištění vedou autora k závěru, že fenylbutyrát potlačuje stres ER přímým snížením množství nesprávně složeného proteinu, včetně Pael-R akumulovaného v ER. [175]
  18. ^ Kormanik, Kaitlyn; Kang, Heejung; Cuebas, Dean; Vockley, Jerry; Mohsen, Al-Walid (2012-12-01). „Důkazy o zapojení acyl-CoA dehydrogenázy se středním řetězcem do metabolismu fenylbutyrátu“. Molekulární genetika a metabolismus. 107 (4): 684–689. doi:10.1016 / j.ymgme.2012.10.009. ISSN  1096-7206. PMC  3504130. PMID  23141465.

externí odkazy