Argináza - Arginase

Argináza
2pha humanarginase.png
Ribbonový diagram trimeru lidské arginázy I. Vstup PDB 2pha[1]
Identifikátory
EC číslo3.5.3.1
Číslo CAS9000-96-8
Databáze
IntEnzIntEnz pohled
BRENDAVstup BRENDA
EXPASYPohled NiceZyme
KEGGVstup KEGG
MetaCycmetabolická cesta
PRIAMprofil
PDB strukturRCSB PDB PDBe PDBsum
Genová ontologieAmiGO / QuickGO
Jaterní argináza
1hq5.jpg
Identifikátory
SymbolARG1
Gen NCBI383
HGNC663
OMIM608313
RefSeqNM_000045
UniProtP05089
Další údaje
EC číslo3.5.3.1
MístoChr. 6 q23
Argináza, typ II
Identifikátory
SymbolARG2
Gen NCBI384
HGNC664
OMIM107830
RefSeqNM_001172
UniProtP78540
Další údaje
EC číslo3.5.3.1
MístoChr. 14 q24.1

Argináza (ES 3.5.3.1, arginin amidináza, kanavanáza, L-argináza, arginin transamidináza) je mangan -obsahující enzym. Reakce katalyzovaná tímto enzymem je: arginin + H2Ó → ornitin + močovina. Je to finále enzym z močovinový cyklus. Je všudypřítomný ve všech oblastech života.

Struktura a funkce

Argináza patří k ureohydroláza rodina enzymů.

Argináza katalyzuje pátý a poslední krok v močovinový cyklus, série biochemických reakcí u savců, během nichž se tělo zbavuje škodlivých látek amoniak. Argináza konkrétně převádí L-arginin do L-ornitin a močovina.[2] Savčí argináza je aktivní jako trimer, ale některé bakteriální arginázy jsou hexamerní.[3] Enzym vyžaduje pro zachování správné funkce dvoumolekulární kovový shluk manganu. Tyto Mn2+ ionty koordinovat s vodou, orientovat a stabilizovat molekulu a umožnit vodě působit jako nukleofil a zaútočit na L-arginin, hydrolýzou na ornitin a močovinu.[4]

U většiny savců existují dva izoenzymy tohoto enzymu; první, argináza I, funguje v močovinovém cyklu a nachází se primárně v cytoplazmě hepatocytů (jaterních buněk). Druhý izozym, argináza II, se podílí na regulaci hladin intracelulárního argininu / ornithinu. Nachází se v mitochondriích několika tkání v těle, přičemž největší množství je v ledvinách a prostatě. Může se nacházet v nižších hladinách v makrofágech, laktujících mléčných žlázách a mozku.[5] Druhý isozym lze nalézt v nepřítomnosti jiných enzymů močovinového cyklu.[4]

Mechanismus

Aktivní místo drží L-arginin na místě prostřednictvím vodíkové vazby mezi guanidinovou skupinou s Glu227. Tato vazba orientuje L-arginin na nukleofilní útok hydroxidovým iontem spojeným s kovem na guanidinové skupině. To má za následek čtyřboký meziprodukt. Manganové ionty působí tak, že stabilizují jak hydroxylovou skupinu v tetraedrickém meziproduktu, tak i vyvíjející se sp3 osamocený elektronový pár na NH2 skupina, jak se tvoří čtyřboký meziprodukt.[6]

Aktivní stránka Arginase je mimořádně specifická.[Citace je zapotřebí ] Modifikace struktury substrátu a / nebo stereochemie výrazně snižuje kinetickou aktivitu enzymu. Tato specificita nastává v důsledku vysokého počtu vodíkových vazeb mezi substrátem a enzymem; existují přímé vodíkové vazby nebo vodíkové vazby usnadněné nasycením jak čtyř akceptorových poloh na alfa karboxylátové skupině, tak všech tří poloh na alfa aminoskupině. N-hydroxy-L-arginin (NOHA), meziprodukt NO biosyntézy, je mírným inhibitorem arginázy. Krystalová struktura jeho komplexu s enzymem ukazuje, že vytěsňuje iont hydroxidu přemosťujícího kov a přemosťuje dvojjaderný shluk manganu.[6]

Kyselina 2 (S) -amino-6-borohexonová (ABH) je navíc analogem L-argininu, který také vytváří čtyřstěnný meziprodukt podobný tomu, který vzniká při katalýze přírodního substrátu, a je účinným inhibitorem lidské arginázy I.[7]

Role v sexuální reakci

Argináza II je koexprimována s oxid dusnatý (NO) syntáza v tkáni hladkého svalstva, jako je sval v genitáliích mužů i žen. Kontrakce a relaxace těchto svalů byla přičítána NO syntáze, která způsobuje rychlou relaxaci tkáně hladkého svalstva a usnadňuje překrvení tkáně nezbytné pro normální sexuální reakci. Protože však NO syntáza a argináza soutěží o stejný substrát (L-arginin), nadměrně exprimovaná argináza může ovlivnit aktivitu NO syntázy a NO závislou relaxaci hladkého svalstva vyčerpáním zásob substrátu L-argininu, který by jinak byl k dispozici NO syntáza. Naproti tomu inhibice arginázy pomocí ABH nebo jiných inhibitorů kyseliny borité udrží normální buněčné hladiny argininu, což umožní normální svalovou relaxaci a sexuální reakci.[8]

Argináza je kontrolním faktorem jak u mužské erektilní funkce, tak u ženského sexuálního vzrušení, a je proto potenciálním cílem léčby sexuální dysfunkce u obou pohlaví. Navíc doplnění stravy dalším L-argininem sníží míru konkurence mezi arginázou a NO syntázou tím, že poskytne každému substrátu další substrát.[9]

Patologie

Argináza nedostatek obvykle označuje sníženou funkci arginázy I, jaterní izoformy arginázy. Tento nedostatek se běžně označuje jako hyperargininemie nebo arginémie. Porucha je dědičná a autosomální recesivní. Je charakterizována sníženou aktivitou arginázy v jaterní buňky. Považuje se za nejvzácnější z dědičných vad v ureageneze. Nedostatek arginázy, na rozdíl od jiných poruch cyklu močoviny, zcela nezabrání ureagenezi. Navrhovaný důvod pro pokračování funkce arginázy je naznačen zvýšenou aktivitou arginázy II v ledvinách subjektů s nedostatkem arginázy I. Vědci se domnívají, že hromadění argininu spouští zvýšenou expresi arginázy II. Enzymy v ledvinách pak katalyzují ureagenezi, což trochu kompenzuje pokles aktivity arginázy I v játrech. Kvůli této alternativní metodě odstraňování přebytečného množství arginin a čpavek z krevního řečiště mají subjekty s nedostatkem arginázy tendenci mít delší životnost než ti, kteří mají jiné poruchy cyklu močoviny.[10]

Příznaky porucha zahrnovat neurologické poškození, demence, zpomalení růstu a hyperamonémie. Zatímco některé příznaky onemocnění lze ovládat pomocí dietních omezení a farmaceutické v současnosti neexistuje žádná léčba ani zcela účinná terapie.[10]

Reference

  1. ^ Di Costanzo L, Pique ME, Christianson DW (květen 2007). „Krystalová struktura lidské arginázy I v komplexu s thiosemikarbazidem odhaluje neobvyklý thiokarbonyl mu-sulfidový ligand v binukleárním klastru manganu“. J. Am. Chem. Soc. 129 (20): 6388–9. doi:10.1021 / ja071567j. PMC  2593847. PMID  17469833.
  2. ^ Wu G, Morris SM (listopad 1998). „Metabolismus argininu: oxid dusnatý a další“. The Biochemical Journal. 336. (Pt 1): 1–17. doi:10.1042 / bj3360001. PMC  1219836. PMID  9806879.
  3. ^ Dowling DP, Di Costanzo L, Gennadios HA, Christianson DW (červenec 2008). „Vývoj záhybu arginázy a funkční rozmanitosti“. Buňka. Mol. Life Sci. 65 (13): 2039–55. doi:10.1007 / s00018-008-7554-z. PMC  2653620. PMID  18360740.
  4. ^ A b Di Costanzo L, Moulin M, Haertlein M, Meilleur F, Christianson DW (září 2007). „Exprese, čištění, stanovení a krystalová struktura perdeuterované lidské arginázy I“. Archivy biochemie a biofyziky. 465 (1): 82–9. doi:10.1016 / j.abb.2007.04.036. PMC  2018606. PMID  17562323.
  5. ^ Morris SM (2002). "Regulace enzymů močovinového cyklu a metabolismu argininu". Každoroční přehled výživy. 22 (1): 87–105. doi:10.1146 / annurev.nutr.22.110801.140547. PMID  12055339.
  6. ^ A b Reczkowski RS, Ash DE (červenec 1994). "Argináza jater krys: kinetický mechanismus, alternativní substráty a inhibitory". Archivy biochemie a biofyziky. 312 (1): 31–7. doi:10.1006 / abbi.1994.1276. PMID  8031143.
  7. ^ Cox JD, Kim NN, Traish AM, Christianson DW (listopad 1999). „Komplex argináza-kyselina boritá zdůrazňuje fyziologickou roli v erektilní funkci“. Přírodní strukturní biologie. 6 (11): 1043–7. doi:10.1038/14929. PMID  10542097. S2CID  22808766.
  8. ^ Cama E, Colleluori DM, Emig FA, Shin H, Kim SW, Kim NN, Traish AM, Ash DE, Christianson DW (červenec 2003). "Lidská argináza II: krystalová struktura a fyziologická role v mužském a ženském sexuálním vzrušení". Biochemie. 42 (28): 8445–51. doi:10.1021 / bi034340j. PMID  12859189.
  9. ^ Moody JA, Vernet D, Laidlaw S, Rajfer J, Gonzalez-Cadavid NF (září 1997). "Účinky dlouhodobého orálního podávání L-argininu na erektilní reakci krysy". The Journal of Urology. 158 (3 Pt 1): 942–7. doi:10.1016 / S0022-5347 (01) 64368-4. PMID  9258123.
  10. ^ A b Iyer RK, Yoo PK, Kern RM, Rozengurt N, Tsoa R, O'Brien WE, Yu H, Grody WW, Cederbaum SD (červenec 2002). „Myší model pro nedostatek lidské arginázy“. Molekulární a buněčná biologie. 22 (13): 4491–8. doi:10.1128 / MCB.22.13.4491-4498.2002. PMC  133904. PMID  12052859.

externí odkazy