Sirtuin - Sirtuin

Sir2 rodina
1SZD.png
Krystalografická struktura kvasinek pane2 (duhová karikatura, N-konec = modrá, C-konec = červená) v komplexu s ADP (model vyplňování prostoru, uhlík = bílá, kyslík = červená, dusík = modrá, fosfor = oranžová) a histon H4 peptid (purpurový) obsahující acylovaný lysinový zbytek (zobrazený jako koule).[1]
Identifikátory
SymbolSIR2
PfamPF02146
Pfam klanCL0085
InterProIPR003000
STRÁNKAPS50305
SCOP21j8f / Rozsah / SUPFAM

Sirtuiny jsou třídou bílkoviny které mají buďADP-ribosyltransferáza nebo deacyláza aktivita, včetně aktivity deacetylázy, desukcinylázy, demalonylázy, demyristoylázy a depalmitoylázy.[2][3][4] Název Sir2 pochází z genu kvasinek 'silent páření typu iinformace regulace 2',[5] gen zodpovědný za buněčnou regulaci v droždí.

Z in vitro studie, sirtuiny se podílejí na ovlivňování buněčných procesů, jako je stárnutí, transkripce, apoptóza, zánět[6] a odolnost proti stresu, stejně jako energetická účinnost a bdělost během nízkokalorické situace.[7] Jak 2018, tam byl ne klinické důkazy že sirtuiny ovlivňují stárnutí člověka.[8]

Kvasinky Sir2 a některé, ale ne všechny, sirtuiny jsou proteinové deacetylázy. Na rozdíl od jiných známých proteinových deacetyláz, které jednoduše hydrolyzovat acetyl -lysin zbytky, sirtuinem zprostředkované deacetylační reakční páry lysin deacetylace na NAD + hydrolýza.[9] Tato hydrolýza poskytuje O-acetyl-ADP-ribóza, deacetylovaný substrát a nikotinamid, což je inhibitor samotné aktivity sirtuinu. Závislost sirtuinů na NAD + spojuje jejich enzymatickou aktivitu přímo s energetickým stavem buňky prostřednictvím poměru buněčných NAD +: NADH, absolutních hladin NAD +, NADH nebo nikotinamidu nebo kombinací těchto proměnných.

Sirtuiny, které deacetylátují histony, jsou strukturálně a mechanicky odlišné od ostatních skupin histonové deacetylázy (třídy I, IIA, IIB a IV), které mají odlišné složení proteinů a používají Zn2+ jako kofaktor.[10][11]

Akce a distribuce druhů

Sirtuiny jsou rodina signálních proteinů zapojených do metabolické regulace.[12][13] Jsou prastaré v evoluci zvířat a zdá se, že vlastní a vysoce konzervativní struktura ve všech královstvích života.[12] Zatímco bakterie a archaea kódují jeden nebo dva sirtuiny, eukaryota kódují několik sirtuinů ve svých genomech. V kvasnicích, škrkavkách a ovocných mouchách pane2 je název jednoho z proteinů sirtuinového typu (viz tabulka níže).[14] Savci vlastní sedm sirtuinů (SIRT1–7), které zaujímají různé subcelulární kompartmenty: SIRT1, SIRT6 a SIRT7 jsou převážně v jádře, SIRT2 v cytoplazmě a SIRT3, SIRT4 a SIRT5 v mitochondriích.[12]

Dějiny

Výzkum proteinu sirtuinu zahájil v roce 1991 Leonard Guarente z MIT.[15][16] Zájem o metabolismus NAD+ po objevu roku 2000 Shin-ichiro Imai a spolupracovníky v laboratoři Guarente, že sirtuiny jsou proteinové deacetylázy závislé na NAD +, se zvýšily.[17]

Typy

První sirtuin byl identifikován v kvasinkách (nižší eukaryot) a pojmenován sir2. U složitějších savců je známo sedm enzymů, které působí na buněčnou regulaci, jako je tomu u sir2 v kvasinkách. Tyto geny jsou označeny jako patřící do různých tříd (I-IV), v závislosti na jejich struktuře aminokyselinové sekvence.[18] Několik grampozitivních prokaryot a gramnegativní hypertermofilní bakterie Thermotoga maritima mají sirtuiny, které jsou v pořadí mezi třídami, a jsou umístěny do třídy „nediferencované“ nebo „U“. Kromě toho několik grampozitivních bakterií, včetně Zlatý stafylokok a Streptococcus pyogenes, stejně jako několik hub makrodoména - spojené sirtuiny (nazývané "sirtuiny" třídy M).[4]

TřídaPodtřídaDruhIntracelulární
umístění		AktivitaFunkce
BakterieDroždíMyšČlověk
JáASir2 nebo Sir2p,
Hst1 nebo Hst1p		Sirt1SIRT1Jádro, cytoplazmaDeacetylázaZánět metabolismu
bHst2 nebo Hst2pSirt2SIRT2Jádro a cytoplazmaDeacetylázaBuněčný cyklus, tumorigeneze
Sirt3SIRT3MitochondrieDeacetylázaMetabolismus
CHst3 nebo Hst3p,
Hst4 nebo Hst4p
IISirt4SIRT4MitochondrieADP-ribosyltransferázaSekrece inzulínu
IIISirt5SIRT5MitochondrieDemalonyláza, desukcinyláza a deacetylázaDetoxikace amoniaku
IVASirt6SIRT6JádroDemyristoyláza, depalmitoyláza, ADP-ribosyltransferáza a deacetylázaOprava DNA, metabolismus, TNF vylučování
bSirt7SIRT7NucleolusDeacetylázarRNA transkripce
UcobB[19]Nařízení z acetyl-CoA syntetáza[20]metabolismus
MSirTM[4]ADP-ribosyltransferázaROS detoxikace

SIRT3, mitochondriální proteinová deacetyláza, hraje roli v regulaci více metabolických proteinů, jako je isocitrát dehydrogenáza v cyklu TCA. Hraje také roli v kosterním svalu jako metabolická adaptivní reakce. Vzhledem k tomu, že glutamin je zdrojem a-ketoglutarátu používaného k doplnění cyklu TCA, je SIRT4 zapojen do metabolismu glutaminu.[21]

Stárnutí

Ačkoli předběžné studie s resveratrol, aktivátor deacetyláz, jako je SIRT1,[22] vedl některé vědce ke spekulacím, že resveratrol může prodloužit životnost, nebylo klinické důkazy pro takový účinek od roku 2018.[8] Ačkoli bylo prokázáno, že resveratrol prodlužuje životnost myší obézních s dietou s vysokým obsahem tuků, nebylo prokázáno, že resveratrol prodlužuje životnost normálních myší krmených resveratrolem od čtyř měsíců věku.[23]

Zda nebo ne sirtuinové aktivátory mohou prodloužit životnost, geneticky modifikované myši s vylepšeným sirtuinem genová exprese prokázaly prodlouženou životnost.[24]

In vitro studie ukázaly, že omezení kalorií reguluje redoxní systém plazmatické membrány, který se účastní mitochondriální homeostázy, a snižování zánětu prostřednictvím rozhovorů mezi SIRT1 a AMPK aktivovanou proteinovou kinázou (AMPK),[25][26][27] ale role sirtuinů v dlouhověkosti je stále nejasná,[22][25][27] protože omezení kalorií v kvasnicích by mohlo prodloužit životnost při nepřítomnosti sir2 nebo jiných sirtuinů, zatímco in vivo aktivace Sir2 omezením kalorií nebo resveratrolem k prodloužení životnosti byla u mnoha organismů zpochybněna.[28]

Tkáňová fibróza

Recenze z roku 2018 ukázala, že hladiny SIRT jsou nižší v tkáních od lidí s sklerodermie a takové snížené hladiny SIRT mohou zvýšit riziko fibróza prostřednictvím modulace TGF-p signální dráha.[29]

Oprava DNA

SIRT1, SIRT6 a SIRT7 proteiny se používají v Oprava DNA.[30] SIRT1 protein podporuje homologní rekombinace v lidských buňkách a podílí se na rekombinační opravě DNA přestávky.[31]

SIRT6 je chromatin -asociovaný protein a v buňkách savců je vyžadován pro oprava základní excize z Poškození DNA.[32] Nedostatek SIRT6 u myší vede k degenerativnímu fenotypu podobnému stárnutí.[32] Kromě toho SIRT6 podporuje opravu zlomů dvouřetězcových DNA.[33] Nadměrná exprese SIRT6 může navíc stimulovat homologní rekombinační opravu.[34]

Myši s knockoutem SIRT7 zobrazují vlastnosti předčasné stárnutí.[35] Protein SIRT7 je nutný pro opravu dvouřetězcových zlomů nehomologní spojování konců.[35]

Inhibitory

Aktivita sirtuinu je inhibována nikotinamid, který se váže na specifické receptorové místo.[36]

Viz také

Reference

  1. ^ PDB: 1szd​; Zhao K, Harshaw R, Chai X, Marmorstein R (červen 2004). "Strukturální základ pro štěpení nikotinamidu a přenos ADP-ribózy NAD (+) - závislými sir2 histonovými / proteinovými deacetylázami". Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 101 (23): 8563–8. Bibcode:2004PNAS..101.8563Z. doi:10.1073 / pnas.0401057101. PMC  423234. PMID  15150415.
  2. ^ Du J, Zhou Y, Su X, Yu JJ, Khan S, Jiang H, Kim J, Woo J, Kim JH, Choi BH, He B, Chen W, Zhang S, Cerione RA, Auwerx J, Hao Q, Lin H (Listopad 2011). „Sirt5 je NAD-dependentní proteinová lysinová demalonyláza a desukcinyláza“. Věda. 334 (6057): 806–9. Bibcode:2011Sci ... 334..806D. doi:10.1126 / science.1207861. PMC  3217313. PMID  22076378.
  3. ^ Jiang H, Khan S, Wang Y, Charron G, He B, Sebastian C, Du J, Kim R, Ge E, Mostoslavsky R, Hang HC, Hao Q, Lin H (duben 2013). „SIRT6 reguluje sekreci TNF-α hydrolýzou mastného acyl lysinu s dlouhým řetězcem“. Příroda. 496 (7443): 110–3. Bibcode:2013Natur.496..110J. doi:10.1038 / příroda12038. PMC  3635073. PMID  23552949.
  4. ^ A b C Rack JG, Morra R, Barkauskaite E, Kraehenbuehl R, Ariza A, Qu Y, Ortmayer M, Leidecker O, Cameron DR, Matic I, Peleg AY, Leys D, Traven A, Ahel I (červenec 2015). „Identifikace třídy proteinů ADP-ribosylace sirtuinů v mikrobiálních patogenech“. Molekulární buňka. 59 (2): 309–20. doi:10.1016 / j.molcel.2015.06.013. PMC  4518038. PMID  26166706.
  5. ^ EntrezGene 23410
  6. ^ Preyat N, Leo O (květen 2013). „Sirtuinové deacylázy: molekulární vazba mezi metabolismem a imunitou“. Journal of Leukocyte Biology. 93 (5): 669–80. doi:10.1189 / jlb.1112557. PMID  23325925.
  7. ^ Satoh A, Brace CS, Ben-Josef G, West T, Wozniak DF, Holtzman DM, Herzog ED, Imai S (červenec 2010). „SIRT1 podporuje centrální adaptivní reakci na omezení stravy aktivací dorzomediálních a laterálních jader hypotalamu“. The Journal of Neuroscience. 30 (30): 10220–32. doi:10.1523 / JNEUROSCI.1385-10.2010. PMC  2922851. PMID  20668205.
  8. ^ A b Shetty, Ashok K .; Kodali, Maheedhar; Upadhya, Raghavendra; Madhu, Leelavathi N. (2018). „Vznikající strategie proti stárnutí - vědecký základ a účinnost (recenze)“. Stárnutí a nemoci. 9 (6): 1165–1184. doi:10.14336 / ad.2018.1026. ISSN  2152-5250. PMC  6284760. PMID  30574426.
  9. ^ Klein MA, Denu JM (2020). „Biologické a katalytické funkce sirtuinu 6 jako cíle pro modulátory s malými molekulami“. Journal of Biological Chemistry. 295 (32): 11021–11041. doi:10.1074 / jbc.REV120.011438. PMC  7415977. PMID  32518153.
  10. ^ Bürger M, Chory J (2018). „Strukturální a chemická biologie deacetyláz pro sacharidy, bílkoviny, malé molekuly a histony“. Komunikační biologie. 1: 217. doi:10.1038 / s42003-018-0214-4. PMC  6281622. PMID  30534609.
  11. ^ Marks PA, Xu WS (červenec 2009). „Inhibitory histon-deacetylázy: Potenciál v léčbě rakoviny“. Journal of Cellular Biochemistry. 107 (4): 600–8. doi:10.1002 / jcb.22185. PMC  2766855. PMID  19459166.
  12. ^ A b C Ye, X; Li, M; Hou, T; Gao, T; Zhu, WG; Yang, Y (3. ledna 2017). „Sirtuiny v metabolismu glukózy a lipidů“. Cílový cíl (Posouzení). 8 (1): 1845–1859. doi:10.18632 / oncotarget.12157. PMC  5352102. PMID  27659520.
  13. ^ Yamamoto H, Schoonjans K, Auwerx J (srpen 2007). „Sirtuin funguje ve zdraví a nemoci“. Molekulární endokrinologie. 21 (8): 1745–55. doi:10.1210 / me.2007-0079. PMID  17456799.
  14. ^ Blander G, Guarente L (2004). „Rodina proteinových deacetyláz Sir2“. Roční přehled biochemie. 73 (1): 417–35. doi:10.1146 / annurev.biochem.73.011303.073651. PMID  15189148. S2CID  27494475.
  15. ^ Wade N (11.11.2006). „Pátrání po cestě stárnutí“. Zdraví a věda. International Herald Tribune. Citováno 2008-11-30.
  16. ^ „Výzkumníci MIT odhalili nové informace o genu proti stárnutí“. Massachusetts Institute of Technology, zpravodajská kancelář. 2000-02-16. Citováno 2008-11-30.
  17. ^ Imai S, Armstrong CM, Kaeberlein M, Guarente L (2000). „Transkripční umlčení a protein dlouhověkosti Sir2 je histon-deacetyláza závislá na NAD“. Příroda. 403 (6771): 795–800. Bibcode:2000Natur.403..795I. doi:10.1038/35001622. PMID  10693811. S2CID  2967911.
  18. ^ Dryden SC, Nahhas FA, Nowak JE, Goustin AS, Tainsky MA (květen 2003). "Role pro lidskou aktivitu SIRT2 NAD-závislou deacetylázu při kontrole mitotického výstupu v buněčném cyklu". Molekulární a buněčná biologie. 23 (9): 3173–85. doi:10.1128 / MCB.23.9.3173-3185.2003. PMC  153197. PMID  12697818.
  19. ^ Zhao K, Chai X, Marmorstein R (březen 2004). "Struktura a vlastnosti vazby na substrát cobB, Sir2 homologní proteinová deacetyláza z Escherichia coli". Journal of Molecular Biology. 337 (3): 731–41. doi:10.1016 / j.jmb.2004.01.060. PMID  15019790.
  20. ^ Schwer B, Verdin E (únor 2008). "Zachované metabolické regulační funkce sirtuinů". Buněčný metabolismus. 7 (2): 104–12. doi:10.1016 / j.cmet.2007.11.006. PMID  18249170.
  21. ^ Choi JE, Mostoslavsky R (červen 2014). „Sirtuiny, metabolismus a oprava DNA“. Aktuální názor na genetiku a vývoj. 26: 24–32. doi:10.1016 / j.gde.2014.05.005. PMC  4254145. PMID  25005742.
  22. ^ A b Aunan, JR; Watson, MM; Hagland, HR; Søreide, K (leden 2016). „Molekulární a biologické znaky stárnutí“. British Journal of Surgery (Recenze (in vitro)). 103 (2): e29-46. doi:10,1002 / bjs.10053. PMID  26771470. S2CID  12847291.
  23. ^ Strong R, Miller RA, Nadon NL, Harrison DE (2013). „Hodnocení resveratrolu, extraktu ze zeleného čaje, kurkuminu, kyseliny oxalooctové a triglyceridového oleje se středním řetězcem po dobu života geneticky heterogenních myší“. The Journals of Gerontology # Journal of Gerontology: _Biologické vědy. 68 (1): 6–16. doi:10.1093 / gerona / gls070. PMC  3598361. PMID  22451473.
  24. ^ Zhou S, Tang X, Chen H (2018). „Sirtuiny a inzulínová rezistence“. Hranice v endokrinologii. 9: 748. doi:10.3389 / fendo.2018.00748. PMC  6291425. PMID  30574122.
  25. ^ A b López-Lluch, G; Navas, P (15. dubna 2016). „Omezení kalorií jako zásah do stárnutí“. The Journal of Physiology (Posouzení). 594 (8): 2043–60. doi:10.1113 / JP270543. PMC  4834802. PMID  26607973.
  26. ^ Wang, Y; Liang, Y; Vanhoutte, PM (6. dubna 2011). „SIRT1 a AMPK v regulaci stárnutí savců: kritický přehled a funkční model“. FEBS Dopisy (Posouzení). 585 (7): 986–94. doi:10.1016 / j.febslet.2010.11.047. hdl:10722/142456. PMID  21130086. S2CID  185902.
  27. ^ A b Park, Seongjoon; Mori, Ryoichi; Shimokawa, Isao (8. května 2013). „Podporují sirtuiny savčí dlouhověkost ?: Kritický přezkum jeho významu pro účinek na dlouhověkost vyvolaný omezením kalorií“. Molekuly a buňky (Posouzení). 35 (6): 474–480. doi:10.1007 / s10059-013-0130-x. PMC  3887872. PMID  23661364.
  28. ^ Smith DL, Jr.; Nagy, TR; Allison, DB (květen 2010). „Omezení kalorií: co naznačují nedávné výsledky pro budoucnost výzkumu stárnutí“. European Journal of Clinical Investigation (Posouzení). 40 (5): 440–50. doi:10.1111 / j.1365-2362.2010.02276.x. PMC  3073505. PMID  20534066.
  29. ^ Wyman AE, Atamas SP (březen 2018). „Sirtuiny a zrychlené stárnutí u sklerodermie“. Aktuální revmatologické zprávy. 20 (4): 16. doi:10.1007 / s11926-018-0724-6. PMC  5942182. PMID  29550994.
  30. ^ Vazquez BN, Thackray JK, Serrano L (březen 2017). „Sirtuins and DNA damage repair: SIRT7 comes to play“. Jádro. 8 (2): 107–115. doi:10.1080/19491034.2016.1264552. PMC  5403131. PMID  28406750.
  31. ^ Uhl M, Csernok A, Aydin S, Kreienberg R, Wiesmüller L, Gatz SA (duben 2010). "Role SIRT1 v homologní rekombinaci". Oprava DNA. 9 (4): 383–93. doi:10.1016 / j.dnarep.2009.12.020. PMID  20097625.
  32. ^ A b Mostoslavsky R, Chua KF, Lombard DB, Pang WW, Fischer MR, Gellon L, Liu P, Mostoslavsky G, Franco S, Murphy MM, Mills KD, Patel P, Hsu JT, Hong AL, Ford E, Cheng HL, Kennedy C „Nunez N, Bronson R, Frendewey D, Auerbach W, Valenzuela D, Karow M, Hottiger MO, Hursting S, Barrett JC, Guarente L, Mulligan R, Demple B, Yancopoulos GD, Alt FW (leden 2006). „Genomická nestabilita a fenotyp podobný stárnutí v nepřítomnosti savčího SIRT6“. Buňka. 124 (2): 315–29. doi:10.1016 / j.cell.2005.11.044. PMID  16439206. S2CID  18517518.
  33. ^ McCord RA, Michishita E, Hong T, Berber E, Boxer LD, Kusumoto R, Guan S, Shi X, Gozani O, Burlingame AL, Bohr VA, Chua KF (leden 2009). „SIRT6 stabilizuje DNA-dependentní protein kinázu na chromatinu pro opravu dvouřetězcového zlomu DNA“. Stárnutí. 1 (1): 109–21. doi:10.18632 / stárnutí.100011. PMC  2815768. PMID  20157594.
  34. ^ Mao Z, Tian X, Van Meter M, Ke Z, Gorbunova V, Seluanov A (červenec 2012). „Sirtuin 6 (SIRT6) zachraňuje pokles opravy homologní rekombinace během replikačního stárnutí“. Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 109 (29): 11800–5. Bibcode:2012PNAS..10911800M. doi:10.1073 / pnas.1200583109. PMC  3406824. PMID  22753495.
  35. ^ A b Vazquez BN, Thackray JK, Simonet NG, Kane-Goldsmith N, Martinez-Redondo P, Nguyen T, Bunting S, Vaquero A, Tischfield JA, Serrano L (červenec 2016). „SIRT7 podporuje integritu genomu a moduluje nehomologní konec spojující opravu DNA“. Časopis EMBO. 35 (14): 1488–503. doi:10.15252 / embj.201593499. PMC  4884211. PMID  27225932.
  36. ^ Avalos JL, Bever KM, Wolberger C (březen 2005). „Mechanismus inhibice sirtuinu nikotinamidem: změna specificity NAD (+) kosubstrátu enzymu Sir2“. Molekulární buňka. 17 (6): 855–68. doi:10.1016 / j.molcel.2005.02.022. PMID  15780941.

externí odkazy