Aktivací vyvolaná cytidindeamináza - Activation-induced cytidine deaminase

AICDA
Dostupné struktury
PDBHledání ortologu: PDBe RCSB
Identifikátory
AliasyAICDA, AID, ARP2, CDA2, HEL-S-284, HIGM2, aktivací indukovaná cytidindeamináza, aktivací indukovaná cytidindeamináza
Externí IDOMIM: 605257 MGI: 1342279 HomoloGene: 7623 Genové karty: AICDA
Umístění genu (člověk)
Chromozom 12 (lidský)
Chr.Chromozom 12 (lidský)[1]
Chromozom 12 (lidský)
Genomic location for AICDA
Genomic location for AICDA
Kapela12p13,31Start8,602,170 bp[1]
Konec8,612,867 bp[1]
Exprese RNA vzor
PBB GE AICDA 219841 at fs.png
Další údaje o referenčních výrazech
Ortology
DruhČlověkMyš
Entrez

57379

11628

Ensembl

ENSG00000111732

ENSMUSG00000040627

UniProt

Q9GZX7

Q9WVE0

RefSeq (mRNA)

NM_020661
NM_001330343

NM_009645

RefSeq (protein)

NP_001317272
NP_065712

NP_033775

Místo (UCSC)Chr 12: 8,6 - 8,61 MbChr 6: 122,55 - 122,56 Mb
PubMed Vyhledávání[3][4]
Wikidata
Zobrazit / upravit člověkaZobrazit / upravit myš

Aktivací vyvolaná cytidindeamináza, také známý jako AICDA, POMOC a jednovláknová DNA cytosin deamináza, je 24 kDa enzym který je u lidí kódován AICDA gen.[5] Vytváří mutace DNA[6][7] podle deaminace z cytosin základna, která to promění uracil (který je rozpoznán jako tymin ). Jinými slovy mění základní pár C: G na nesoulad U: G. Buňka replikace DNA strojní zařízení rozpozná U jako T, a proto se C: G převede na pár bází T: A. V době zárodečné centrum vývoj B lymfocyty „AID také generuje další typy mutací, například C: G až A: T. Mechanismus, kterým jsou tyto další mutace vytvářeny, není dobře znám. Je členem APOBEC rodina.

V B buňkách v lymfatické uzliny „AID způsobuje mutace, které produkují rozmanitost protilátek, ale stejný mutační proces vede k B-buněčný lymfom.[8]

Funkce

Tento gen kóduje deaminázu upravující DNA, která je členem cytidindeamináza rodina. Protein se podílí na somatické hypermutaci, konverzi genů a rekombinaci třídních přepínačů imunoglobulinových genů v B buňkách imunitního systému.[5]

AID je v současné době považován za hlavní regulátor sekundárního protilátka diverzifikace. Podílí se na zahájení tří samostatných procesů diverzifikace imunoglobulinů (Ig):

  1. Somatická hypermutace (SHM), ve kterém jsou geny protilátek minimálně mutovány, aby se vytvořila knihovna variant protilátek, z nichž některé mají vyšší afinitu k určitému antigenu než kterákoli z jeho blízkých variant
  2. Rekombinace přepínání tříd (CSR), ve kterém B buňky mění svou expresi z IgM na IgG nebo jiné imunitní typy
  3. Genová konverze (GC) proces, který způsobuje mutace v genech protilátek u kuřat, prasat a některých dalších obratlovců.

AID byl zobrazen in vitro být aktivní na jednořetězcové DNA,[9] a bylo prokázáno, že vyžaduje aktivní transkripce za účelem vykonávání své deaminační činnosti.[10][11][12] Zapojení Cis - existuje podezření na regulační faktory, protože aktivita AID je o několik řádů vyšší v „variabilní“ oblasti imunoglobulinu než jiné oblasti genomu, o nichž je známo, že podléhají aktivitě AID. To platí také pro umělé reportérové ​​konstrukce a transgeny které byly integrovány do genom. Nedávná publikace naznačuje, že vysoké aktivity AID u několika neimunoglobulinových cílů je dosaženo, když se transkripce na opačných řetězcích DNA sblíží kvůli super-zesilovač aktivita.[13]

V poslední době se AICDA podílí na aktivní demetylaci DNA. AICDA může deaminovat 5-methylcytosin, který pak může být nahrazen cytosinem bází pomocí excizní opravy.[14]

Mechanismus

Předpokládá se, že AID iniciuje SHM ve vícestupňovém mechanismu. AID deaminuje cytosin v cílové DNA. Cytosiny umístěné v motivech hotspotů jsou přednostně deaminovány (motivy WRCY W = adenin nebo thymin, R = purin, C = cytosin, Y = pyrimidin nebo inverzní RGYW G = guanin). Výsledný nesoulad U: G (U = uracil) je poté vystaven jednomu z mnoha osudů.

  1. Neshoda U: G se replikuje napříč vytvořením dvou dceřiných druhů, jednoho, který zůstává nemutovaný a druhého, který podstoupí přechodovou mutaci C => T. (U je analogický s T v DNA a zachází se s ním při replikaci).
  2. Uracil může být vyříznut uracil-DNA glykosyláza (UNG), což má za následek abasické stránky. Tato abasická stránka (nebo AP, apurinický /apyrimidinová ) lze kopírovat DNA polymerázou pro syntézu translesí, jako je DNA polymeráza eta, což má za následek náhodné začlenění kteréhokoli ze čtyř nukleotidy, tj. A, G, C nebo T. Také toto abasické místo může být štěpeno apurinem endonukleáza (APE), což vytváří zlom v deoxyribóza fosfát páteř. Tento zlom může poté vést k normální opravě DNA, nebo pokud dojde ke dvěma takovým zlomům, může být vytvořen jeden na kterémkoli řetězci a střídavý dvouřetězcový zlom (DSB). Předpokládá se, že tvorba těchto DSB v přepínacích oblastech nebo variabilní oblasti Ig může vést k CSR, respektive GC.
  3. Neshoda U: G může být také rozpoznána Oprava nesouladu DNA (MMR), specificky komplexem MutSα (alfa). MutSα je a heterodimer skládající se z MSH2 a MSH6. Tento heterodimer je schopen rozpoznat převážně jednobázová zkreslení v páteři DNA, což odpovídá neshodám DNA U: G. Předpokládá se, že rozpoznávání mistmatchů U: G MMR proteiny vede ke zpracování DNA prostřednictvím exonukleolytické aktivity k odhalení jednořetězcové oblasti DNA, následované aktivitou DNA polymerázy, která je náchylná k chybám, aby vyplnila mezeru. Předpokládá se, že tyto polymerázy náchylné k chybám zavádějí náhodně další mutace přes mezeru DNA. To umožňuje generování mutací na párech bází AT.

Úroveň aktivity AID v B buňkách je přísně kontrolována modulací exprese AID. AID je indukována transkripčními faktory E47, HoxC4, Irf8 a Pax5 a inhibována Blimp1 a Id2.[15] Na post-transkripční úrovni regulace je AID exprese umlčena mir-155, malou nekódující mikroRNA[16][17] řízeno signalizací B-buněk IL-10 cytokinů.[18]

Klinický význam

Poruchy tohoto genu jsou spojeny s Hyper-IgM syndrom typu 2.[19] U některých hematologických malignit, jako je folikulární lymfom trvalá exprese AID byla spojena s lymfomagenezí.[20]

Reference

  1. ^ A b C GRCh38: Vydání souboru 89: ENSG00000111732 - Ensembl, Květen 2017
  2. ^ A b C GRCm38: Vydání souboru 89: ENSMUSG00000040627 - Ensembl, Květen 2017
  3. ^ „Human PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  4. ^ „Myš PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  5. ^ A b "Entrez Gene: AICDA aktivací vyvolaná cytidindeamináza".
  6. ^ Petersen-Mahrt, Svend K .; Harris, Reuben S .; Neuberger, Michael S. (04.07.2002). „AID mutuje E. coli, což naznačuje mechanismus deaminace DNA pro diverzifikaci protilátek“. Příroda. 418 (6893): 99–103. doi:10.1038 / nature00862. ISSN  0028-0836. PMID  12097915.
  7. ^ „Q9GZX7 (AICDA_HUMAN)“. Citováno 26. ledna 2013.
  8. ^ Lenz G, Staudt LM (2010). „Agresivní lymfomy“. N Engl J Med. 362 (15): 1417–29. doi:10.1056 / NEJMra0807082. PMC  7316377. PMID  20393178.
  9. ^ Bransteitter R, Pham P, Scharff MD, Goodman MF (1. dubna 2003). „Aktivací indukovaná cytidindeamináza deaminuje deoxycytidin na jednovláknové DNA, ale vyžaduje působení RNázy“. Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 100 (7): 4102–7. doi:10.1073 / pnas.0730835100. PMC  153055. PMID  12651944.
  10. ^ Chaudhuri J, Tian M, Khuong C, Chua K, Pinaud E, Alt FW (17. dubna 2003). "Deaminace DNA zaměřená na transkripci pomocí diverzifikačního enzymu protilátky AID". Příroda. 422 (6933): 726–30. doi:10.1038 / nature01574. PMID  12692563. S2CID  771802.
  11. ^ Sohail A, Klapacz J, Samaranayake M, Ullah A, Bhagwat AS (15. června 2003). „Lidská aktivace vyvolaná cytidindeamináza způsobuje transkripčně závislé, na řetězec vázané deaminace C na U“. Výzkum nukleových kyselin. 31 (12): 2990–4. doi:10,1093 / nar / gkg464. PMC  162340. PMID  12799424.
  12. ^ Ramiro AR, Stavropoulos P, Jankovic M, Nussenzweig MC (květen 2003). „Transkripce zvyšuje AID zprostředkovanou deaminaci cytidinu vystavením jednovláknové DNA na nevláknovém řetězci“. Přírodní imunologie. 4 (5): 452–6. doi:10.1038 / ni920. PMID  12692548. S2CID  11431823.
  13. ^ Meng FL, Du Z, Federation A, Hu J, Wang Q, Kieffer-Kwon KR, Meyers RM, Amor C, Wasserman CR, Neuberg D, Casellas R, Nussenzweig MC, Bradner JE, Liu XS, Alt FW (2014). „Convergent Transcription at Intragenic Super-Enhancers Targets AID-Initiated Genomic Nestability“. Buňka. 159 (7): 1538–48. doi:10.1016 / j.cell.2014.11.014. PMC  4322776. PMID  25483776.
  14. ^ Morgan HD, Dean W, Coker HA, Reik W, Petersen-Mahrt SK (2004). „Cytidindeamináza vyvolaná aktivací deaminuje 5-methylcytosin v DNA a je exprimován v pluripotentních tkáních“. J. Biol. Chem. 279 (50): 52353–52360. doi:10,1074 / jbc.M407695200. PMID  15448152.
  15. ^ Xu Z, Pone EJ, Al-Qahtani A, Park SR, Zan H, Casali P (01.01.2007). "Regulace exprese aicda a aktivity AID: význam pro somatickou hypermutaci a rekombinaci DNA třídy". Kritické recenze v imunologii. 27 (4): 367–97. doi:10,1615 / critrevimmunol.v27.i 4,60. PMC  2994649. PMID  18197815.
  16. ^ Dorsett Y, McBride KM, Jankovic M, Gazumyan A, Thai TH, Robbiani DF, Di Virgilio M, Reina San-Martin B, Heidkamp G, Schwickert TA, Eisenreich T, Rajewsky K, Nussenzweig MC (květen 2008). „MicroRNA-155 potlačuje translokaci Myc-Igh vyvolanou aktivací vyvolanou cytidindeaminázou“. Imunita. 28 (5): 630–8. doi:10.1016 / j.immuni.2008.04.002. PMC  2713656. PMID  18455451.
  17. ^ Teng G, Hakimpour P, Landgraf P, Rice A, Tuschl T, Casellas R, Papavasiliou FN (květen 2008). „MicroRNA-155 je negativní regulátor aktivací indukované cytidindeaminázy“. Imunita. 28 (5): 621–9. doi:10.1016 / j.immuni.2008.03.015. PMC  2430982. PMID  18450484.
  18. ^ Fairfax KA, Gantier MP, Mackay F, Williams BR, McCoy CE (leden 2015). „IL-10 reguluje expresi Aicda prostřednictvím miR-155“. Journal of Leukocyte Biology. 97 (1): 71–8. doi:10.1189 / jlb.2A0314-178R. PMID  25381386. S2CID  9138000.
  19. ^ Luo Z, Ronai D, Scharff MD (2004). „Role aktivací vyvolané cytidindeaminázy v diverzifikaci protilátek, imunodeficienci a malignancích B-buněk“. J. Allergy Clin. Immunol. 114 (4): 726–35, kvíz 736. doi:10.1016 / j.jaci.2004.07.049. PMID  15480307.
  20. ^ Scherer, F; Navarrete, MA; Bertinetti-Lapatki, C; Boehm, J; Schmitt-Graeff, A; Veelken, H (leden 2016). „Folikulární lymfom s isotypovou změnou vykazuje disociaci mezi aktivací vyvolanou expresí cytidindeaminázy a somatickou hypermutací“. Leukémie a lymfom. 57 (1): 151–60. doi:10.3109/10428194.2015.1037758. PMID  25860234. S2CID  31242381.

Další čtení

externí odkazy