Syndrom necitlivosti na estrogen - Estrogen insensitivity syndrome

Syndrom necitlivosti na estrogen
Ostatní jménaEIS; Kompletní syndrom necitlivosti na estrogen; CEIS[1]
Protein ESR1 PDB 1a52.png
Výsledky EIS, když je funkce estrogenový receptor alfa (ERα) je narušena. Protein ERα (na obrázku) zprostředkovává většinu účinků estrogenů v lidském těle.
SpecialitaEndokrinologie

Syndrom necitlivosti na estrogen (EIS), nebo estrogenová rezistence, je forma vrozený nedostatek estrogenu nebo hypoestrogenismus[2] která je způsobena vadou estrogenový receptor (ER) - konkrétně estrogenový receptor alfa (ERα) - což má za následek neschopnost estrogen zprostředkovat jeho biologické účinky v těle.[3] Vrozený nedostatek estrogenu může být alternativně způsoben vadou aromatáza, enzym odpovědný za biosyntéza estrogenů, a stav který je označován jako nedostatek aromatázy a je podobný v symptomatologie do EIS.[4]

EIS je extrémně vzácný výskyt.[5][6] Od roku 2016 byly zveřejněny tři zprávy o EIS, které se týkaly celkem pěti osob.[6] Zprávy zahrnují mužský případ publikovaný v roce 1994,[7][8] ženský případ publikovaný v roce 2013,[5][9] a rodinný případ dvou sester a bratra, který byl zveřejněn v roce 2016.[6]

EIS je analogický k syndrom androgenní necitlivosti (AIS), stav, ve kterém androgenní receptor (AR) je vadný a necitlivý na androgeny, jako testosteron a dihydrotestosteron (DHT). Funkčním opakem EIS je hyperestrogenismus, například to viděno v syndrom přebytku aromatázy.

Dějiny

Mužský případ

V roce 1994 byl hlášen 28letý muž s EIS.[7][8] Byl plně maskulinizovaný.[10] Na 204 cm měl vysoký vzrůst.[7] Jeho epifýzy nebyli zmatení a existovaly důkazy o stále se vyskytujícím pomalém lineárním růstu (pro srovnání, jeho výška ve věku 16 let byla 178 cm).[7] Také se výrazně zpozdil kosterní zrání (kostní věk 15 let), silně oslabená kostra, známky zvýšeného kostní resorpce a velmi brzy osteoporóza.[7] The genitálie, testy, a prostata pacientů bylo všech normálních a normální velikosti / objemu.[7] The počet spermií pacienta bylo normální (25 milionů / ml; normální,> 20 milionů / ml), ale jeho životaschopnost spermií byla nízká (18%; normální,> 50%), což naznačuje určitý stupeň neplodnost.[7] Pacient také měl časný nástup dočasné vypadávání vlasů.[7] Nehlásil žádnou historii porucha genderové identity, považoval za silného heterosexuální zájmy, a měl normální sexuální funkce, počítaje v to ranní erekce a noční emise.[7]

Folikulostimulační hormon a luteinizační hormon hladiny byly značně zvýšené (30–33 mIU / ml, respektive 34–37 mIU / ml) a estradiol a estron hladiny byly výrazně zvýšené (145 pg / ml, respektive 119–272 pg / ml), zatímco testosteron hladiny byly normální (445 ng / dl).[7] Globulin vázající pohlavní hormony hladiny byly mírně zvýšené (6,0–10,0 nmol / l), zatímco globulin vázající tyroxin, globulin vázající kortikosteroidy, a prolaktin úrovně byly normální.[7] Osteokalcin a alkalická fosfatáza specifická pro kosti hladiny byly obě podstatně zvýšené (18,7–21,6 ng / ml, respektive 33,3–35,9 ng / ml).[7]

Léčba až velmi vysokými dávkami estradiol (čtrnáct 100 μg Estradermových náplastí týdně) neměl žádný účinek na žádný z jeho příznaků hypoestrogenismus, nevyvolávaly žádné estrogenní účinky jako např gynekomastie, a neměl žádný vliv na žádný z jeho fyziologických parametrů (např. hladiny hormonů nebo kostní parametry), což naznačuje profil úplného syndromu necitlivosti na estrogen.[7]

Ženský případ

V roce 2013 byla hlášena 18letá žena s EIS.[5][9] Sekvenování DNA odhalil a homozygotní mutace v ESR1 gen který kóduje ERα.[9] V rámci doména vázající ligand, neutrální polární glutamin 375 byl změněn na základní, polární histidin.[9] An in vitro stanovení ERα-závislé genová transkripce zjistil, že ES50 pro transaktivace byla snížena 240krát ve srovnání s normálním, nemutovaným ERα, což naznačuje extrémní snížení aktivity receptoru.[9] Klinické příznaky naznačovaly profil syndromu úplné necitlivosti na estrogen s podobností s ERα knockout myši.[9] Pacient se prezentoval opožděná puberta, včetně absence vývoj prsou (Tannerova scéna I) a primární amenorea, stejně jako přerušovaný pánevní bolest.[9] Vyšetření bylo odhaleno výrazně zvětšené vaječníky s více hemoragický cysty jako příčina bolesti v podbřišku.[9]

Estrogen hladiny byly dramaticky a trvale zvýšeny (estradiol hladiny byly 2 340 pg / ml, považovány za přibližně 10násobek normální hladiny, a pohybovaly se v rozmezí 750–3 500 pg / ml), gonadotropin hladiny byly mírně zvýšené (folikuly stimulující hormon a luteinizační hormon hladiny byly 6,7–19,1 mIU / ml, respektive 5,8–13,2 mIU / ml) a testosteron hladiny byly mírně zvýšené (33–88 ng / dL).[9] Inhibin A hladiny byly také výrazně zvýšené.[9] Globulin vázající pohlavní hormony, globulin vázající kortikosteroidy, globulin vázající tyroxin, prolaktin, a triglyceridy o kterých je známo, že jsou zvýšeny estrogenem, byly všechny v normálních rozmezích navzdory extrémně vysokým hladinám estrogenu a inhibin B hladiny byly také normální.[9] Její relativně mírně zvýšené hladiny gonadotropinů byly přičítány zadrženým negativní zpětná vazba podle progesteron stejně jako její zvýšené hladiny testosteronu a inhibinu A, i když bylo uznáno, že možné účinky estrogenu zprostředkované jinými receptory, jako je ERβ nelze vyloučit.[9]

Pacient měl malou děloha, s endometria pruh, který nebylo možné jasně identifikovat.[9] Ve věku 15 let, 5 měsíců, byl její kostní věk 11 nebo 12 let a ve věku 17 let, 8 měsíců, byl její kostní věk 13,5 roku.[9] Její kostní hmota byla nižší, než se očekávalo pro její věk a úroveň osteokalcin a C-koncový telopeptid byly oba zvýšené, což naznačuje zvýšenou rychlost kostního obratu.[9] Byla vysoká 162,6 cm a její růstová rychlost naznačovala nedostatek růstového spurtu vyvolaného estrogenem v pubertě.[9] Pacient měl normální stav ochlupení vývoj (Tannerova fáze IV) a těžká tvář akné, které lze připsat testosteronu.[9] Její ovariální patologie byla přičítána zvýšené hladině gonadotropinů.[9] Kromě její absence vývoje prsou a areolární zvětšení, pacient také vykazoval minimální rozšíření boky a nedostatek podkožní tuk depozice, která je v souladu se zavedenou rolí estrogenu a ERα ve vývoji žen sekundární sexuální charakteristiky.[9][11]

Ošetření pacienta konjugované estrogeny a vysoké dávky estradiol nemělo žádný účinek.[9] Ačkoli autoři článku považovali její ERα za v podstatě nereagující na estrogen, uvedli, že „[nemohli] vyloučit možnost, že v některých tkáních může být přítomna reziduální citlivost na estrogen“, což je v souladu se skutečností, že ES50 jejího ERα byla 240krát snížena, ale nebyla zrušena.[9] Léčba a progestin, norethisteron, snížila její koncentrace estradiolu na normální hladinu a zmenšila velikost jejích vaječníků a počet ovariálních cyst, což ji zmírnilo osa hypotalamus-hypofýza-gonadální hyperaktivita a ovariální patologie.[9]

Rodinný případ

V roce 2016 byla hlášena rodinná instance EIS zahrnující tři sourozence.[6] Postiženými jedinci byla 25letá žena, 21letá žena a 18letý muž.[6] Rodina byla příbuzný, přičemž rodiči sourozenců byli bratranci.[6] Rodiče byli oba heterozygotní pro příčinnou souvislost mutace a byli zdraví a normální, zatímco tři postižení sourozenci byli homozygotní pro mutaci byl čtvrtý sourozenec, neovlivněná sestra, heterozygotní.[6] Skutečnost, že heterozygotní rodiče a heterozygotní sestra nebyli ovlivněni, naznačuje, že porucha se přenáší v autosomálně recesivní způsobem a to jediný normální alela je dostačující k dosažení normálu puberta a plodnost, což je v souladu s tím, co bylo pozorováno v ERα knockout myši.[6]

Všichni tři sourozenci se prezentovali pubertální selhání.[6] Obě sestry neměly vývoj prsou (tj. Tannerova fáze I), ilustrující, jak je ERα pro normální stav naprosto nezbytný prsní žláza rozvoj.[6] Starší sestra byla nadváha (BMI 26.3) a měl mírný náhodný výskyt adipomastie,[6] nebo tuková tkáň depozice v prsou bez pravdivosti žlázová tkáň, rys, který nenaznačuje pubertální vývoj.[12][13] Sestry měly úplné dozrávání ochlupení na ohanbí (tj. Tannerovu fázi V), zatímco bratr měl ochlupení ochlupení na ohanbí Tannerovy fáze II a zrání pohlavních žláz Tannerovy fáze I.[6] Právo varle bratra byl kryptorchid, zatímco levý varle byl těžce hypoplastický, s objemem menším než 1 ml.[6] Obě sestry se představily primární amenorea a zvětšené, multicystické vaječníky a starší sestra měla malou děloha a tenký endometrium.[6] Starší sestra měla akné na hrudi, které lze připsat hyperandrogenismus (viz. níže).[6] U všech tří sourozenců došlo k výraznému zpoždění zrání kostí pro jejich chronologický věk.[6] Překvapivě byla starší sestra normální výšky, zatímco mladší sestra byla vysoká.[6]

U všech tří sourozenců estradiol hladiny byly výrazně zvýšené a gonadotropin hladiny byly zvýšené.[6] U sester byly hladiny estradiolu extrémně vysoké, více než 50krát vyšší než normální hladiny, zatímco hladiny gonadotropinu byly zvýšeny 3krát nad normální rozmezí.[6] Úrovně progesteron, 17a-hydroxyprogesteron, androstendion, testosteron, a dihydrotestosteron (DHT) byly u sester zvýšené, zatímco koncentrace adrenální steroidy počítaje v to kortizol, dehydroepiandrosteron (DHEA), Llp-hydroxyandrostendion, 11-deoxykortizol, a 21-deoxykortizol byly v normálním rozmezí.[6] Úrovně globulin vázající pohlavní hormony (SHBG) byly velmi nízké, což lze připsat absenci jaterní působení estrogenu.[6] U starší sestry anti-Müllerian hormon Hladiny (AMH) byly normální, zatímco hladiny inhibin A a inhibin B byly výrazně zvýšeny.[6] U bratra byly hladiny AMH a inhibinu B nízké, ve spojení s pacientovými nízkými koncentracemi testosteronu.[6] Nízké hladiny testosteronu u bratra pravděpodobně souvisely s jeho kryptorchismem, přičemž tento příznak nebyl dříve uveden v dřívější kazuistice EIS u mužů.[6] V souladu s bratrovými fenotyp, kryptorchidismus byl popsán u ERa knockoutovaných myší.[6] Kvůli bratrovým nízkým hladinám inhibinu B vědci uvedli, že je velmi pravděpodobné spermatogeneze se v něm nevyskytne.[6] Zhoršený negativní zpětná vazba estrogenem na hypotalamus-hypofýza-gonadal (HPG) osa odpovídá za zvýšené hladiny estradiolu a gonadotropinu u sourozenců a za zvětšení vaječníků a tvorbu cyst u sester.[6]

Všichni tři sourozenci byli homozygotní pro a missense mutace v pátém kódování exon z ESR1 gen.[6] Mutace způsobila změnu z guanin na adenin na komplementární DNA nukleotid 1181 (c.1181G> A) v genu, což mělo za následek substituci a histidin pro arginin na zbytek 394 (p.Arg394His) ve šroubovici H5 doména vázající ligand (LBD) ERα protein.[6] Jedná se o kritický zbytek, který je zcela zachován mezi druhy a v androgenní receptor (AR) a mineralokortikoidový receptor (PAN).[6] Mutace zahrnující odpovídající rezidua v AR a MR byly dříve spojovány s syndrom androgenní necitlivosti (AIS) a snížená citlivost na mineralokortikoidy, resp.[6]

Testy ukázalo, že mutovaný ERα vykazoval silně sníženou hladinu transkripční aktivita v reakci na stimulaci estradiolem s ED50 to bylo přibližně 65krát větší než u normálního / divokého typu ERα.[6] V normálním ERα je estradiol ukotven v kapsa na vázání receptoru třemi Vodíkové vazby; C3 a C17 hydroxylové skupiny estradiolu jsou ukotveny zbytky Glu353 a Arg394 a His524 proteinu ERa.[6] V mutovaném ERa není zbytek His394 schopen správně ukotvit estradiol, což má za následek dramaticky sníženou citlivost a reakci receptoru na estradiol ve srovnání s normálním ERa.[6] Skupina dalších agonistů ERα, která zahrnovala ethinylestradiol, diethylstilbestrol, tamoxifen, klomifen, a raloxifen Byly testovány na schopnost podporovat transkripční aktivitu mutovaného ERa, ale u žádného z nich nebylo zjištěno, že je účinnější než estradiol při aktivaci mutovaného receptoru, a tedy při překonání estrogenní necitlivosti sourozenců.[6]

Protože sestry měly velmi vysoké, suprafyziologické hladiny cirkulujícího estradiolu, autoři varovali, že nelze vyloučit, že estradiol mohl mít určitý funkční vliv na jejich fenotypy prostřednictvím signalizace přes ERβ a GPER (tj. že ne všechny pozorované fenotypy mohly být jednoduše způsobeny ztrátou signalizace ERα).[6] Autoři navíc poznamenali, že by to mohlo částečně vysvětlit variabilitu fenotypů.[6]

Výzkum

EIS lze u zvířat experimentálně vyvolat pomocí knokaut ER.[14] V těchto tzv ERKO myšilze deaktivovat různé ER, což umožňuje studovat roli těchto receptorů.[14] ERKO myši vykazují vývoj příslušné ženy nebo muže reprodukční systémy a samci a samice myší aERKO jsou neplodní, samci βERKO jsou plodní, zatímco samice jsou neplodní, samci a samice dvojitých myší aERKO a ERKO jsou neplodní.[14] The děloha a mléčné žlázy jsou hypoplastický a nereagují na exogenní stimulaci estrogeny.[14] Muži jsou neplodný s atrofie v testy.[14] Věk kostí je zpožděn a kostí je více křehký.[Citace je zapotřebí ] Variace v těchto vzorcích lze dosáhnout selektivním deaktivováním ERα nebo ERβ.[14]

Následující části jsou rozsáhlým, i když částečným / neúplným seznamem deficitů pozorovaných u myší ERKO.[14]

Myši αERKO

Ženy

Muži

  • Hladiny LH a testosteronu jsou zvýšeny dvojnásobně kvůli ztrátě negativní zpětné vazby estradiolem na ose HPG.[14]
  • The testy zpočátku se vyvíjejí relativně normálně, ale jsou o něco menší než obvykle a mají různé vady.[14] Do 20 týdnů, váhy varlat, nadvarlete, a vas deferens jsou významně sníženy ve srovnání s normálními myší.[14] S věkem však existuje závažný fenotyp varlat, takže varlata jsou do 150 dnů věku zcela atrofována.[14] Ukazují také varlata Hyperplázie Leydigových buněk, což je způsobeno zvýšenou hladinou LH a intratestikulárního testosteronu.[14] Dále je větší výskyt kryptorchismus (nesestouplá / zatažená varlata).[14]
  • Existuje úplná neplodnost, která je způsobena jak testikulárními defekty, tak vážně narušeným normálním sexuálním chováním (viz níže).[14] Muži mohou produkovat životaschopné spermie, ale v obou případech existují závažné deficity spermatogeneze a funkce spermií, což způsobilo, že spermie bylo neúčinné.[14] Počty spermií jsou významně sníženy, u 55% normálních myší, a dále se snižují s věkem, u 13% normálních myší do 16 týdnů věku.[14] Existují deficity pohyblivost spermií, zvýšený výskyt defekty spermií (konkrétně hlavy spermií oddělené od bičík (ocas)) a úplná neschopnost spermií oplodnit oocyty (posouzeno in vitro ).[14]
  • V systému nejsou žádné zjevné abnormality mužské doplňkové žlázy, včetně prostaty, bulbourethral žlázy, koagulační žláza, a semenné váčky.[14] Existuje však významné zvýšení hmotnosti semenných váčků / koagulační žlázy, které se projevuje s věkem, což je pravděpodobně způsobeno zvýšenou hladinou testosteronu.[14]
  • Agresivní chování je dramaticky sníženo, zatímco chování rodičů, pokud jde o vraždění dětí, je relativně normální.[14] Na sexuální chování je malý vliv, pokud jde o narůstající a sexuální přitažlivost ženám.[14] Existuje však téměř úplný nedostatek intromise a ejakulace, navzdory relativně normální rychlosti montáže.[14] To přispívá k neplodnosti.[14]

βERKO myši

Ženy

Muži

  • Plodnost je plná a normální, s nedostatkem příslušných fenotypů.[14]
  • Mužské doplňkové žlázy, včetně prostaty, bulbourethrálních žláz, koagulační žlázy a semenných váčků, to vše se zdá být normální.[14] Existuje však zvýšený výskyt hyperplazie prostaty s věkem.[16]
  • Rozložení tělesné hmotnosti a tuku se zdá být normální.[14]
  • Chybí výrazně zjevné fenotypy chování, a to i pokud jde o sexuální chování.[14] Je však pozorováno zvýšené agresivní chování.[15]

GPERKO myši

Byly také vygenerovány GPER knockout myši a vykazují se obezita, kardiovaskulární dysfunkce, rezistence na inzulín, intolerance glukózy, rozdíly v karcinogeneze mléčné žlázy a metastáza a rozdíly v centrální nervový systém funkce.[17][18]

Syndrom necitlivosti na androgen

Hlavní článek: Syndrom necitlivosti na androgen

Na rozdíl od EIS syndrom androgenní necitlivosti (AIS), stav, ve kterém androgenní receptor (AR) je vadný, je relativně běžný. To lze vysvětlit genetikou každého syndromu. AIS je X-vázaný recesivní stavu a tím se přenáší ženami do budoucích generací (i když nejtěžší forma, syndrom úplné necitlivosti na androgen (CAIS), vede ke sterilitě, a proto ji nelze přenést na potomky). EIS není kompatibilní s reprodukcí, takže každý výskyt u lidí by musel být a de novo mutace a nepřenáší se na potomky.[Citace je zapotřebí ]

Reference

  1. ^ Laik LC (2013). „Genetický základ ženských reprodukčních poruch: etiologie a klinické testování“. Mol. Buňka. Endokrinol. 370 (1–2): 138–48. doi:10.1016 / j.mce.2013.02.016. PMC  3767392. PMID  23499866.
  2. ^ Rochira V, Balestrieri A, Madeo B, Baraldi E, Faustini-Fustini M, Granata AR, Carani C a kol. (Červen 2001). „Vrozený nedostatek estrogenu: při hledání role estrogenu v lidské reprodukci mužů“. Molekulární a buněčná endokrinologie. 178 (1–2): 107–15. doi:10.1016 / S0303-7207 (01) 00432-4. PMID  11403900.
  3. ^ Smith EP, Boyd J, Frank GR, Takahashi H, Cohen RM, Specker B, Williams TC, Lubahn DB, Korach KS (1994). "Estrogenová rezistence způsobená mutací v genu pro estrogenový receptor u člověka". N. Engl. J. Med. 331 (16): 1056–61. doi:10.1056 / NEJM199410203311604. PMID  8090165.
  4. ^ Rochira V, Balestrieri A, Madeo B, Spaggiari A, Carani C (červenec 2002). „Vrozený nedostatek estrogenu u mužů: nový syndrom s různými fenotypy; klinické a terapeutické důsledky u mužů“. Molekulární a buněčná endokrinologie. 193 (1–2): 19–28. doi:10.1016 / S0303-7207 (02) 00092-8. PMID  12160998.
  5. ^ A b C J. Larry Jameson; Leslie J. De Groot (25. února 2015). Endokrinologie: dospělí a dětští. Elsevier Health Sciences. str. 238–. ISBN  978-0-323-32195-2.
  6. ^ A b C d E F G h i j k l m n Ó str q r s t u proti w X y z aa ab ac inzerát ae af ag ah ai aj ak Bernard V, Kherra S, Francou B, Fagart J, Viengchareun S, Guéchot J, Ladjouze A, Guiochon-Mantel A, Korach KS, Binart N, Lombès M, Christin-Maitre S (2017). „Rodinná multiplicita necitlivosti na estrogen spojená s mutací ESR1 se ztrátou funkce“. J. Clin. Endokrinol. Metab. 102 (1): 93–99. doi:10.1210 / jc.2016-2749. PMC  5413105. PMID  27754803.
  7. ^ A b C d E F G h i j k l m Smith EP, Boyd J, Frank GR, Takahashi H, Cohen RM, Specker B, Williams TC, Lubahn DB, Korach KS (říjen 1994). "Estrogenová rezistence způsobená mutací v genu pro estrogenový receptor u člověka". The New England Journal of Medicine. 331 (16): 1056–61. doi:10.1056 / NEJM199410203311604. PMID  8090165.
  8. ^ A b Korach KS, Couse JF, Curtis SW, Washburn TF, Lindzey J, Kimbro KS, Eddy EM, Migliaccio S, Snedeker SM, Lubahn DB, Schomberg DW, Smith EP (1996). "Narušení genu pro receptor estrogenu: molekulární charakterizace a experimentální a klinické fenotypy". Nedávný pokrok ve výzkumu hormonů. 51: 159–86, diskuse 186–8. PMID  8701078.
  9. ^ A b C d E F G h i j k l m n Ó str q r s t u proti Quaynor SD, Stradtman EW, Kim HG, Shen Y, Chorich LP, Schreihofer DA, Layman LC (červenec 2013). „Zpožděná puberta a estrogenová rezistence u ženy s variantou estrogenového receptoru α“. The New England Journal of Medicine. 369 (2): 164–71. doi:10.1056 / NEJMoa1303611. PMC  3823379. PMID  23841731.
  10. ^ Genová terapie. Akademický tisk. 12. srpna 1997. str.344 –. ISBN  978-0-08-058132-3.
  11. ^ Thomas L. Lemke; David A. Williams (24. ledna 2012). Foyeho principy léčivé chemie. Lippincott Williams & Wilkins. str. 1392–. ISBN  978-1-60913-345-0.
  12. ^ Mark Dennis; William Talbot Bowen; Lucy Cho (31. srpna 2016). Mechanismy klinických příznaků - EPub3. Elsevier Health Sciences. 599–. ISBN  978-0-7295-8561-3.
  13. ^ William T. O'Donohue; Lorraine T. Benuto; Lauren Woodward Tolle (8. července 2014). Příručka psychologie zdraví adolescentů. Springer Science & Business Media. str. 246–. ISBN  978-1-4614-6633-8.
  14. ^ A b C d E F G h i j k l m n Ó str q r s t u proti w X y z aa ab ac inzerát ae af ag ah ai aj ak al dopoledne an ao ap vod ar tak jako na au av aw sekera Couse JF, Korach KS (1999). „Myši bez estrogenového receptoru: co jsme se naučili a kam nás povedou?“. Endocr. Rev. 20 (3): 358–417. doi:10.1210 / edrv.20.3.0370. PMID  10368776.
  15. ^ A b C Hill RA, Boon WC (2009). „Estrogeny, mozek a chování: lekce z knockoutových modelů myší“ (PDF). Semin. Reprod. Med. 27 (3): 218–28. doi:10.1055 / s-0029-1216275. hdl:11343/57379. PMID  19401953.
  16. ^ Hewitt SC, Harrell JC, Korach KS (2005). „Poučení z biologie estrogenu z knockoutu a transgenních zvířat“. Annu. Physiol. 67: 285–308. doi:10.1146 / annurev.physiol.67.040403.115914. PMID  15709960.
  17. ^ Prossnitz ER, Hathaway HJ (2015). „Co jsme se naučili o funkci GPER ve fyziologii a nemoci od knockoutovaných myší?“. J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 153: 114–26. doi:10.1016 / j.jsbmb.2015.06.014. PMC  4568147. PMID  26189910.
  18. ^ Alexander A, Irving AJ, Harvey J (2017). „Rozvíjející se role nového receptoru GPER1 snímajícího estrogen v CNS“ (PDF). Neurofarmakologie. 113 (Pt B): 652–660. doi:10.1016 / j.neuropharm.2016.07.003. PMID  27392633.

Další čtení

externí odkazy

Klasifikace
Externí zdroje