Cytochrom P450 - Cytochrome P450 - Wikipedia

Cytochrom P450
Struktura lanosterol 14 α-demethylázy (CYP51) .png
Struktura lanosterol 14α-demethylázy (CYP51 )
Identifikátory
Symbolp450
PfamPF00067
InterProIPR001128
STRÁNKAPDOC00081
SCOP22cpp / Rozsah / SUPFAM
OPM nadčeleď39
OPM protein2 bdm
Membranome265

Cytochromy P450 (CYP) plocha nadčeleď z enzymy obsahující heme jako kofaktor že funkce jako monooxygenázy.[1][2][3] U savců tyto proteiny oxidují steroidy, mastné kyseliny, a xenobiotika, a jsou důležité pro odbavení různých sloučenin, stejně jako pro syntézu a rozklad hormonů. V rostlinách jsou tyto proteiny důležité pro biosyntézu obranné sloučeniny, mastné kyseliny a hormony.[2]

Enzymy CYP byly identifikovány ve všech království života: zvířata, rostliny, houby, protistů, bakterie, a archaea, stejně jako v viry.[4] Nejsou však všudypřítomné; například nebyly nalezeny v Escherichia coli.[3][5] Od roku 2018, je známo více než 300 000 odlišných proteinů CYP.[6][7]

CYP jsou obecně terminální oxidáza enzymy v elektronový přenos řetězy, obecně klasifikované jako Systémy obsahující P450. Termín "P450" je odvozen od spektrofotometrické vrchol na vlnová délka z absorpční maximum enzymu (450nm ) když je v snížena stát a komplex s kysličník uhelnatý. Většina CYP vyžaduje, aby jeden nebo více proteinových partnerů bylo dodáno elektrony snížit žehlička (a nakonec molekulární kyslík ).

Nomenklatura

Geny kódující enzymy CYP a samotné enzymy jsou označeny kořenový symbol CYP pro nadčeleď, následované číslem označujícím genová rodina, velké písmeno označující podrodinu a další číslice pro jednotlivý gen. Konvence je kurzíva název, když se odkazuje na gen. Například, CYP2E1 je gen, který kóduje enzym CYP2E1 —Jeden z enzymů zapojených do paracetamol (acetaminofen) metabolismus. The CYP nomenklatura je oficiální konvence pojmenování, i když občas CYP450 nebo CYP450 se používá synonymně. Některé názvy genů nebo enzymů pro CYP se však mohou od této nomenklatury lišit, což znamená katalytickou aktivitu a název sloučeniny použité jako substrát. Mezi příklady patří CYP5A1, tromboxan A2 syntáza, zkráceno na TBXAS1 (ThromBÓXznovu A2 Synthase 1), a CYP51A1 lanosterol 14-α-demethyláza, někdy neoficiálně zkrácená na LDM podle svého substrátu (Lanosterol) a aktivita (DEMethylace).[8]

Současné pokyny pro nomenklaturu naznačují, že členové nových rodin CYP sdílejí alespoň 40% aminokyselina identity, zatímco členové podskupin musí sdílet alespoň 55% aminokyselinovou identitu. Existují výbory pro nomenklaturu, které přiřazují a sledují názvy obou základních genů (Domovská stránka cytochromu P450 ) a alela jména (Výbor pro nomenklaturu alel CYP ).[9][10]

Klasifikace

Hlavní článek: Systémy obsahující P450

Na základě povahy proteinů pro přenos elektronů lze CYP rozdělit do několika skupin:[11]

Mikrozomální systémy P450
ve kterém jsou přenášeny elektrony NADPH přes cytochrom P450 reduktáza (různě CPR, POR nebo CYPOR). Cytochrom b5 (cyb5) může také přispět ke snížení výkonu tohoto systému poté, co byl snížen o cytochrom b5 reduktáza (CYB5R).
Mitochondriální systémy P450
které zaměstnávají adrenodoxin reduktáza a adrenodoxin k přenosu elektronů z NADPH na P450.
Bakteriální systémy P450
které zaměstnávají a ferredoxin reduktáza a a ferredoxin k přenosu elektronů na P450.
CYB5R / cyb5/ P450 systémy, ve kterém oba elektrony vyžadované CYP pocházejí z cytochromu b5.
Systémy FMN / Fd / P450
původně nalezen v Rhodococcus druh, ve kterém a FMN -obsahující doménu reduktáza je fúzován s CYP.
Pouze P450
systémy, které nevyžadují externí redukční výkon. Pozoruhodné patří tromboxan syntáza (CYP5), prostacyklin syntáza (CYP8) a CYP74A (allenoxid syntáza ).

Nejběžnější reakcí katalyzovanou cytochromy P450 je a monooxygenáza reakce, např. vložení jednoho atomu kyslíku do alifatické polohy organického substrátu (RH), zatímco druhý atom kyslíku je snížena zalít:

RH + O2 + NADPH + H+ → ROH + H2O + NADP+

Mnoho hydroxylace reakce (vložení hydroxyl skupiny) používají enzymy CYP.

Mechanismus

Katalytický cyklus P450
„Meziprodukt Fe (V)“ vlevo dole je zjednodušení: jedná se o Fe (IV) s a radikál hem ligand.

Struktura

Aktivní místo cytochromu P450 obsahuje a heme - železné centrum. Železo je připoutáno k proteinu pomocí a cystein thiolát ligand. Tento cystein a několik přilehlých zbytků je vysoce konzervováno u známých CYP a má formální formu STRÁNKA podpisový konsensuální vzor [FW] - [SGNH] - x - [GD] - {F} - [RKHPT] - {P} - C - [LIVMFAP] - [GAD].[12] Kvůli velké škále reakcí katalyzovaných CYP se aktivity a vlastnosti mnoha CYP liší v mnoha aspektech.[13] Katalytický cyklus P450 obecně probíhá následovně:

Katalytický cyklus

  1. Substrát se váže v blízkosti heme skupina, na straně protilehlé k axiálnímu thiolátu. Vazba substrátu vyvolává změnu v konformaci aktivního místa, často vytlačuje molekulu vody z distální axiální koordinační polohy hemového železa,[14] a změna stavu hemového železa z low-spin na high-spin.[15]
  2. Vazba substrátu indukuje přenos elektronů z NAD (P) H prostřednictvím cytochrom P450 reduktáza nebo jiný přidružený reduktáza.[16]
  3. Molekulární kyslík se váže na výsledné železné centrum hemu v distální axiální koordinační poloze, přičemž nejprve dává a dioxygenový adukt ne na rozdíl od oxy-myoglobinu.
  4. Druhý elektron je přenesen z obou cytochrom P450 reduktáza, ferredoxiny nebo cytochrom b5, snížení Fe-O2 adukt, který dává krátkodobý peroxo stav.
  5. Peroxoskupina vytvořená v kroku 4 je dvakrát rychle protonována, přičemž uvolní jednu molekulu vody a vytvoří vysoce reaktivní druhy označované jako Sloučenina P450 1 (nebo jen sloučenina I). Tento vysoce reaktivní meziprodukt byl izolován v roce 2010,[17] Sloučenina P450 1 je oxo (IV) železo trajekt ) druhy s dalším oxidačním ekvivalentem přemístěn přes porfyrin a thiolátové ligandy. Důkazy pro alternativní perferryl železo (V) -oxo [14] chybí.[17]
  6. V závislosti na použitém substrátu a enzymu mohou enzymy P450 katalyzovat jakoukoli z celé řady reakcí. Na tomto obrázku je znázorněna hypotetická hydroxylace. Po uvolnění produktu z aktivního místa se enzym vrací do původního stavu, přičemž molekula vody se vrací a zaujímá distální koordinační polohu jádra železa.
Mechanismus odskoku kyslíku využíváno cytochromem P450 k přeměně uhlovodíků na alkoholy působením „sloučeniny I“, oxidu železitého vázaného na hemový radikální kation.
  1. Alternativní cesta pro mono-okysličení je přes „peroxidový zkrat“ (cesta „S“ na obrázku). Tato cesta zahrnuje oxidaci komplexu železitý-substrát s donory atomu kyslíku, jako jsou peroxidy a chlornany.[18] Na obrázku je znázorněn hypotetický peroxid „XOOH“.

Spektroskopie

Vazba substrátu se odráží ve spektrálních vlastnostech enzymu se zvýšením absorbance při 390 nm a snížením při 420 nm. To lze měřit rozdílovou spektroskopií a označuje se jako rozdílové spektrum „typu I“ (viz vložený graf na obrázku). Některé substráty způsobují dosud nejasné procesy ve spektrálních vlastnostech, spektrum „reverzního typu I“. Inhibitory a určité substráty, které se vážou přímo na hemové železo, vytvářejí rozdílné spektrum typu II, s maximem při 430 nm a minimem při 390 nm (viz vložený graf na obrázku). Pokud nejsou k dispozici žádné redukční ekvivalenty, může tento komplex zůstat stabilní, což umožňuje určit stupeň vazby z měření absorbance in vitro[18]C: Pokud se oxid uhelnatý (CO) váže na redukovanou P450, je katalytický cyklus přerušen. Tato reakce poskytuje klasické rozdílové spektrum CO s maximem při 450 nm.

P450 u lidí

Lidské CYP jsou primárně proteiny spojené s membránou[19] nachází se buď ve vnitřní membráně mitochondrie nebo v endoplazmatické retikulum buněk. CYP metabolizují tisíce endogenní a exogenní Chemikálie. Některé CYP metabolizují pouze jeden (nebo jen velmi málo) substrátů, jako např CYP19 (aromatáza ), zatímco jiné mohou více metabolizovat substráty. Obě tyto charakteristiky odpovídají jejich ústřednímu významu v lék. Enzymy cytochromu P450 jsou přítomny ve většině tkání těla a hrají v nich důležitou roli hormon syntéza a rozpad (včetně estrogen a testosteron syntéza a metabolismus), cholesterol syntéza a Vitamín D metabolismus. Enzymy cytochromu P450 také fungují při metabolizaci potenciálně toxických sloučenin, včetně léky a produkty endogenního metabolismu jako např bilirubin, hlavně v játra.

The Projekt lidského genomu identifikovala 57 lidských genů kódujících různé enzymy cytochromu P450.[20]

Metabolismus drog

Podíl antifungálních léků metabolizovaných různými rodinami CYP.[21]
Další informace: Metabolismus drog

CYP jsou hlavní enzymy podílející se na metabolismus léků, což představuje asi 75% celkového metabolismu.[22] Většina léků podléhá deaktivaci pomocí CYP, a to buď přímo, nebo zprostředkovaně vylučování z těla. Mnoho látek také je bioaktivováno pomocí CYP za vzniku jejich aktivních sloučenin, jako je protidestičkový lék klopidogrel.

Léková interakce

Mnoho léků může zvyšovat nebo snižovat aktivitu různých izoenzymů CYP buď indukcí biosyntézy izozymu (indukce enzymů ) nebo přímou inhibicí aktivity CYP (inhibice enzymů ). Klasický příklad zahrnuje antiepileptika, jako Fenytoin, který indukuje CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, a CYP3A4.

Účinky na aktivitu izozymu CYP jsou hlavním zdrojem nežádoucích účinků lékové interakce, protože změny aktivity enzymu CYP mohou ovlivnit metabolismus a odbavení různých drog. Například pokud jeden lék inhibuje metabolismus jiného léku zprostředkovaný CYP, může se druhý lék hromadit v těle na toxické hladiny. Tyto lékové interakce proto mohou vyžadovat úpravu dávkování nebo výběr léků, které neinteragují se systémem CYP. Tyto lékové interakce je zvláště důležité vzít v úvahu při užívání léků zásadního významu pro pacienta, léků s významným účinkem vedlejší efekty nebo léky s úzkým terapeutický index, ale jakýkoli lék může podléhat změněné plazmatické koncentraci v důsledku změněného metabolismu léčiva.

Mnoho substrátů pro CYP3A4 jsou léky s úzkým terapeutickým indexem, jako např amiodaron[23] nebo karbamazepin.[24] Protože tyto léky jsou metabolizovány CYP3A4, průměrné plazmatické hladiny těchto léků se může zvýšit kvůli inhibici enzymů nebo snížit kvůli indukci enzymů.

Interakce jiných látek

Přirozeně se vyskytující sloučeniny mohou také indukovat nebo inhibovat aktivitu CYP. Například, bioaktivní sloučeniny nalezené v grepový džus a některé další ovocné šťávy, včetně bergamotin, dihydroxybergamottin, a paradicin-A Bylo zjištěno, že inhibují metabolismus CYP3A4 zprostředkovaný některé léky, což vede ke zvýšení biologická dostupnost a tedy silná možnost předávkování.[25] Kvůli tomuto riziku se obvykle doporučuje vyhnout se grapefruitovému džusu a čerstvým grapefruitům úplně, když užíváte drogy.[26]

Další příklady:

Další specifické funkce CYP

Steroidní hormony

Steroidogeneze, ukazující mnoho z enzymových aktivit, které jsou prováděny enzymy cytochromu P450.[34] HSD: Hydroxysteroid dehydrogenáza.

Podskupina enzymů cytochromu P450 hraje důležitou roli při syntéze steroidní hormony (steroidogeneze ) podle nadledviny, pohlavní žlázy a periferní tkáň:

Polynenasycené mastné kyseliny a eikosanoidy

Určité enzymy cytochromu P450 mají zásadní význam pro metabolismus polynenasycené mastné kyseliny (PUFA) na biologicky aktivní, mezibuněčný buněčná signalizace molekuly (eikosanoidy ) a / nebo metabolizovat biologicky aktivní metabolity PUFA na méně aktivní nebo neaktivní produkty. Tyto CYP mají cytochrom P450 omega hydroxyláza a / nebo epoxygenáza aktivita enzymu.

Rodiny CYP u lidí

Lidé mají 57 genů a více než 59 pseudogeny rozdělena mezi 18 rodin genů cytochromu P450 a 43 podrodin.[36] Toto je souhrn genů a proteinů, které kódují. Podrobné informace najdete na domovské stránce Výboru pro názvosloví cytochromu P450.[20]

RodinaFunkceČlenovéGenypseudogeny
CYP1droga a steroid (zejména estrogen ) metabolismus, benzo [A] pyren toxifikace (formování (+) - benzo [A] pyren-7,8-dihydrodiol-9,10-epoxid )3 podrodiny, 3 geny, 1 pseudogenCYP1A1, CYP1A2, CYP1B1CYP1D1P
CYP2droga a steroid metabolismus13 podrodin, 16 genů, 16 pseudogenyCYP2A6, CYP2A7, CYP2A13, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C18, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP2F1, CYP2J2, CYP2R1, CYP2S1, CYP2U1, CYP2W1Příliš mnoho na seznam
CYP3droga a steroid (počítaje v to testosteron ) metabolismus1 podčeleď, 4 geny, 4 pseudogenyCYP3A4, CYP3A5, CYP3A7, CYP3A43CYP3A51P, CYP3A52P, CYP3A54P, CYP3A137P
CYP4kyselina arachidonová nebo metabolismus mastných kyselin6 podskupin, 12 genů, 10 pseudogenyCYP4A11, CYP4A22, CYP4B1, CYP4F2, CYP4F3, CYP4F8, CYP4F11, CYP4F12, CYP4F22, CYP4V2, CYP4X1, CYP4Z1Příliš mnoho na seznam
CYP5tromboxan A2 syntáza1 podčeleď, 1 genCYP5A1
CYP7žlučová kyselina biosyntéza 7-alfa hydroxylázy steroidního jádra2 podrodiny, 2 genyCYP7A1, CYP7B1
CYP8pestrý2 podrodiny, 2 genyCYP8A1 (prostacyklin syntáza), CYP8B1 (biosyntéza žlučových kyselin)
CYP11steroid biosyntéza2 podrodiny, 3 genyCYP11A1, CYP11B1, CYP11B2
CYP17steroid biosyntéza, 17-alfa hydroxyláza1 podčeleď, 1 genCYP17A1
CYP19steroid biosyntéza: aromatáza syntetizuje estrogen1 podčeleď, 1 genCYP19A1
CYP20neznámá funkce1 podčeleď, 1 genCYP20A1
CYP21steroid biosyntéza1 podrodiny, 1 gen, 1 pseudogenCYP21A2CYP21A1P
CYP24Vitamín D degradace1 podčeleď, 1 genCYP24A1
CYP26kyselina retinová hydroxyláza3 podrodiny, 3 genyCYP26A1, CYP26B1, CYP26C1
CYP27pestrý3 podrodiny, 3 genyCYP27A1 (žlučová kyselina biosyntéza), CYP27B1 (Vitamín D3 1-alfa hydroxyláza, aktivuje vitamin D.3), CYP27C1 (neznámá funkce)
CYP397-alfa hydroxylace 24-hydroxycholesterolu1 podčeleď, 1 genCYP39A1
CYP46cholesterol 24-hydroxyláza1 podčeleď, 1 gen, 1 pseudogenCYP46A1CYP46A4P
CYP51cholesterol biosyntéza1 podčeleď, 1 gen, 3 pseudogenyCYP51A1 (lanosterol 14-alfa demethyláza)CYP51P1, CYP51P2, CYP51P3

P450 u jiných druhů

Zvířata

Mnoho zvířat má tolik nebo více genů CYP než lidé. Hlášená čísla se pohybují od 35 genů v houbě Amphimedon queenslandica na 235 genů v hlavonožci Branchiostoma floridae.[37] Myši mít geny pro 101 CYP a mořští ježci mají ještě více (možná až 120 genů).[38]U většiny enzymů CYP se předpokládá, že mají aktivitu monooxygenázy, jako je tomu u většiny savčích CYP, které byly zkoumány (kromě např. CYP19 a CYP5 ). Gen a sekvenování genomu je daleko předstihující biochemické charakterizace enzymatické funkce, ačkoli mnoho genů s blízkými homologie Byly nalezeny enzymy CYP se známou funkcí, které poskytují vodítko k jejich funkčnosti.

Třídy CYP, které se nejčastěji zkoumají u zvířat jiných než lidských, jsou ty, kterých se účastní rozvoj (např., kyselina retinová nebo hormon metabolismus) nebo se podílejí na metabolismu toxických sloučenin (např heterocyklické aminy nebo polyaromatické uhlovodíky ). Často existují rozdíly v genová regulace nebo funkce enzymu CYP u příbuzných zvířat, což vysvětluje pozorované rozdíly v citlivosti na toxické sloučeniny (např. neschopnost psů metabolizovat xanthiny, jako je kofein). Některé léky podléhají metabolismu u obou druhů prostřednictvím různých enzymů, což vede k různým metabolitům, zatímco jiné léky jsou metabolizovány u jednoho druhu, ale vylučovány beze změny u jiného druhu. Z tohoto důvodu není reakce jednoho druhu na látku spolehlivým ukazatelem účinků látky na člověka. Druh Sonoran Desert Drosophila, který používá regulovanou expresi CYP28A1 gen pro detoxikaci kaktusové hniloby je Drosophila mettleri. Mouchy tohoto druhu přizpůsobily upregulaci tohoto genu v důsledku expozice vysokým hladinám alkaloidů v hostitelských rostlinách.

CYP byly rozsáhle zkoumány v myši, krysy, psy a už méně zebrafish, aby se usnadnilo jejich používání modelové organismy v objev drog a toxikologie. Nedávno byly také objeveny CYP u ptačích druhů, zejména krůt, které se mohou ukázat jako užitečný model pro výzkum rakoviny u lidí.[39] CYP1A5 a CYP3A37 u krůt bylo zjištěno, že jsou velmi podobné člověku CYP1A2 a CYP3A4 z hlediska jejich kinetických vlastností i metabolismu aflatoxinu B1.[40]

CYP byly také intenzivně studovány v hmyz, často pochopit odolnost vůči pesticidům. Například, CYP6G1 je spojena s insekticidní rezistencí v DDT -odolný Drosophila melanogaster[41] a CYP6M2 v komářích malárie vektor Anopheles gambiae je schopen přímé metabolizace pyrethroidy.[42]

Mikrobiální

Mikrobiální cytochromy P450 jsou často rozpustné enzymy a podílejí se na různých metabolických procesech. V bakteriích je distribuce P450 velmi variabilní, přičemž mnoho bakterií nemá identifikované P450 (např. E. coli). Některé bakterie, převážně aktinomycety, mají četné P450 (např.[43][44]). Dosud identifikované osoby se obecně účastní buď biotransformace xenobiotických sloučenin (např. CYP105A1 z Streptomyces griseolus metabolizuje herbicidy sulfonylmočoviny na méně toxické deriváty,[45]) nebo jsou součástí specializovaných biosyntetických drah metabolitů (např. CYP170B1 katalyzuje produkci sesquiterpenoidu albaflavenonu v Streptomyces albus[46]). Ačkoli dosud nebylo prokázáno, že by P450 byl v mikrobu nezbytný, Rodina CYP105 je vysoce konzervativní a má zástupce ve všech streptomycete genom dosud sekvenován.[47] Vzhledem k rozpustnosti bakteriálních enzymů P450 jsou obecně považovány za jednodušší než s eukaryotickými P450 vázanými na membránu. To v kombinaci s pozoruhodnou chemií, kterou katalyzují, vedlo k mnoha studiím využívajícím heterologně exprimované proteiny in vitro. Několik studií zkoumalo, co P450 dělají in vivo, co jsou přírodní substráty a jak P450 přispívají k přežití bakterií v přírodním prostředí. Zde jsou uvedeny tři příklady, které významně přispěly ke strukturálním a mechanickým studiím, ale mnoho různých rodiny existují.

  • Cytochrom P450 cam (CYP101A1) původně z Pseudomonas putida byl použit jako model pro mnoho cytochromů P450 a byl první strukturou trojrozměrného proteinu cytochromu P450 řešenou rentgenovou krystalografií. Tento enzym je součástí katalytického cyklu kafr-hydroxylace, který se skládá ze dvou kroků přenosu elektronů z putidaredoxin, proteinový kofaktor obsahující klastr 2Fe-2S.
  • Cytochrom P450 eryF (CYP107A1) původně z bakterie aktinomycety Saccharopolyspora erythraea je zodpovědný za biosyntézu antibiotikum erythromycin C6-hydroxylací makrolidu 6-deoxyerythronolidu B.
  • Cytochrom P450 BM3 (CYP102A1) z půdní bakterie Bacillus megaterium katalyzuje NADPH-dependentní hydroxylaci několika mastné kyseliny s dlouhým řetězcem na pozicích ω – 1 až ω – 3. Na rozdíl od téměř všech ostatních známých CYP (kromě CYP505A1, cytochromu P450 foxy) představuje přirozený fúzní protein mezi doménou CYP a elektronovým kofaktorem. BM3 je tedy potenciálně velmi užitečný v biotechnologických aplikacích.[48][49]
  • Cytochrom P450 119 (CYP119A1 ) izolovaný od termofilní archea Sulfolobus solfataricus [50] byl použit v různých mechanistických studiích.[17] Protože se termofilní enzymy vyvinuly tak, aby fungovaly při vysokých teplotách, mají tendenci fungovat pomaleji při pokojové teplotě (pokud vůbec), a jsou tedy vynikajícími mechanickými modely.

Houby

Běžně používané azol antifungální léky třídy fungují inhibicí plísní cytochrom P450 14α-demethyláza. Tím se přeruší převod lanosterol na ergosterol, součást buněčné membrány hub. (To je užitečné pouze proto, že lidská P450 má jinou citlivost; takhle tato třída antimykotika práce.)[51]

Probíhá významný výzkum houbových P450, jako je řada hub patogenní lidem (např Candida droždí a Aspergillus ) a rostlinám.

Cunninghamella elegans je kandidátem pro použití jako model metabolismu léčiv u savců.

Rostliny

Rostlinné cytochromy P450 jsou zapojeny do široké škály biosyntetických reakcí a zaměřují se na rozmanitou škálu biomolekul. Tyto reakce vedou k různým mastné kyseliny konjugáty, rostlinné hormony, sekundární metabolity, ligniny a řadu obranných sloučenin.[52] Anotace rostlinného genomu naznačují, že geny cytochromu P450 tvoří až 1% rostlinných genů. Počet a rozmanitost genů P450 je částečně zodpovědný za množství bioaktivních sloučenin.[53]

Cytochrom P450 aromatická O-demethyláza, který je vyroben ze dvou odlišných promiskuitních částí: proteinu cytochromu P450 (GcoA) a tří doménové reduktázy, je významný svou schopností převádět lignin, aromatický biopolymer běžný ve stěnách rostlinných buněk, na obnovitelné uhlíkové řetězce v katabolické sadě reakcí . Stručně řečeno, je to zprostředkovatel kritického kroku při konverzi ligninu.

P450 v biotechnologii

Pozoruhodná reaktivita a promiskuita substrátu u P450 dlouho přitahovala pozornost chemiků.[54] Nedávný pokrok při realizaci potenciálu použití P450 k obtížným oxidacím zahrnoval: (i) eliminaci potřeby přírodních kofaktorů jejich nahrazením levnými molekulami obsahujícími peroxid;[55] ii) zkoumání kompatibility P450 s organickými rozpouštědly,[56] a (iii) použití malých nechirálních pomocných látek k předvídatelně přímé oxidaci P450.[Citace je zapotřebí ]

Podskupiny InterPro

InterPro podrodiny:

Klozapin, imipramin, paracetamol, fenacetin Heterocyklické arylaminy Neindukovatelné a 5–10% CYP1A2 deficientoxidují v hemovém metabolismu uroporfyrinogen na uroporfyrin (CYP1A2), ale mohou mít další neobjevené endogenní substráty. jsou indukovatelné některými polycyklickými uhlovodíky, z nichž některé se nacházejí v cigaretovém kouři a zuhelnatělém jídle.

Tyto enzymy jsou zajímavé, protože v testech mohou aktivovat sloučeniny na karcinogeny. Vysoké hladiny CYP1A2 byly spojeny se zvýšeným rizikem rakoviny tlustého střeva. Protože enzym 1A2 může být indukován kouřením cigaret, spojuje to kouření s rakovinou tlustého střeva.[57]

Viz také

Reference

  1. ^ Gonzalez FJ, Gelboin HV (listopad 1992). „Lidské cytochromy P450: evoluce a cDNA-řízená exprese“. Perspektivy zdraví a životního prostředí. 98: 81–5. doi:10,1289 / ehp. 929881. PMC  1519618. PMID  1486867.
  2. ^ A b „Cytochrom P450“. InterPro.
  3. ^ A b Danielson PB (prosinec 2002). „Nadčeleď cytochromu P450: biochemie, evoluce a metabolismus léčiv u lidí“. Současný metabolismus drog. 3 (6): 561–97. doi:10.2174/1389200023337054. PMID  12369887.
  4. ^ Lamb DC, Lei L, Warrilow AG, Lepesheva GI, Mullins JG, Waterman MR, Kelly SL (srpen 2009). „První virově kódovaný cytochrom p450“. Journal of Virology. 83 (16): 8266–9. doi:10.1128 / JVI.00289-09. PMC  2715754. PMID  19515774.
  5. ^ Sigel R, Sigel A, Sigel H (2007). Všudypřítomné role proteinů cytochromu P450: kovové ionty v biologických vědách. New York: Wiley. ISBN  978-0-470-01672-5.
  6. ^ Nelson, David R. (leden 2018). „Rozmanitost cytochromu P450 ve stromu života“. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - bílkoviny a proteomika. 1866 (1): 141–154. doi:10.1016 / j.bbapap.2017.05.003. PMC  5681887. PMID  28502748.
  7. ^ Nelson D (2009). „Domovská stránka cytochromu P450“. Lidská genomika. University of Tennessee. 4 (1): 59–65. doi:10.1186/1479-7364-4-1-59. PMC  3500189. PMID  19951895. Citováno 2014-11-13.
  8. ^ „Prohlížeč sekvencí NCBI“. Citováno 2007-11-19.
  9. ^ Nelson, DR (říjen 2009). „Domovská stránka cytochromu p450“. Lidská genomika. 4 (1): 59–65. doi:10.1186/1479-7364-4-1-59. PMC  3500189. PMID  19951895.
  10. ^ Nelson, David R. (leden 2011). "Pokrok ve sledování evolučních cest cytochromu P450". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - bílkoviny a proteomika. 1814 (1): 14–18. doi:10.1016 / j.bbapap.2010.08.008. PMID  20736090.
  11. ^ Hanukoglu I (1996). „Proteiny přenosu elektronů systémů cytochromu P450“ (PDF). Adv. Mol. Cell Biol. Pokroky v molekulární a buněčné biologii. 14: 29–55. doi:10.1016 / S1569-2558 (08) 60339-2. ISBN  9780762301133.
  12. ^ [1]STRÁNKA konsensuální vzor pro P450
  13. ^ Srinivasan, Bharath (10. 10. 2020). „Explicitní léčba non Michaelis-Menten a atypická kinetika při včasném objevování drog“. dx.doi.org. Citováno 2020-11-09.
  14. ^ A b Meunier B, de Visser SP, Shaik S (září 2004). "Mechanismus oxidačních reakcí katalyzovaných enzymy cytochromu p450". Chemické recenze. 104 (9): 3947–80. doi:10,1021 / cr020443g. PMID  15352783. S2CID  33927145.
  15. ^ Poulos TL, Finzel BC, Howard AJ (červen 1987). "Krystalová struktura cytochromu P450cam s vysokým rozlišením". Journal of Molecular Biology. 195 (3): 687–700. doi:10.1016/0022-2836(87)90190-2. PMID  3656428.
  16. ^ Sligar SG, Cinti DL, Gibson GG, Schenkman JB (říjen 1979). "Kontrola stavu otáčení redoxního potenciálu jaterního cytochromu P450". Sdělení o biochemickém a biofyzikálním výzkumu. 90 (3): 925–32. doi:10.1016 / 0006-291X (79) 91916-8. PMID  228675.
  17. ^ A b C Rittle J, Green MT (listopad 2010). "Sloučenina I cytochromu P450: kinetika zachycení, charakterizace a aktivace CH vazby". Věda. 330 (6006): 933–7. Bibcode:2010Sci ... 330..933R. doi:10.1126 / science.1193478. PMID  21071661. S2CID  206528205.
  18. ^ A b Ortiz de Montellano, Paul R .; Paul R. Ortiz de Montellano (2005). Cytochrom P450: struktura, mechanismus a biochemie (3. vyd.). New York: Kluwer Academic / Plenum Publishers. ISBN  978-0-306-48324-0.
  19. ^ Berka K, Hendrychová T, Anzenbacher P, Otyepka M (říjen 2011). „Pozice membrány ibuprofenu souhlasí s doporučeným vstupem do přístupové cesty k aktivnímu místu cytochromu P450 2C9“. The Journal of Physical Chemistry A. 115 (41): 11248–55. Bibcode:2011JPCA..11511248B. doi:10.1021 / jp204488j. PMC  3257864. PMID  21744854.
  20. ^ A b „Tabulka P450“.
  21. ^ doctorfungus> Antifungální lékové interakce Archivováno 01.08.2012 v Archiv. Dnes Ředitel obsahu: Russell E. Lewis, Pharm.D. Citováno 23. ledna 2010
  22. ^ Guengerich FP (leden 2008). "Cytochrom p450 a chemická toxikologie". Chemický výzkum v toxikologii. 21 (1): 70–83. doi:10.1021 / tx700079z. PMID  18052394. S2CID  17548932. (Metabolismus je v této souvislosti chemická modifikace nebo degradace léčiv.)
  23. ^ Zahno, A; Brecht, K; Morand, R; Maseneni, S; Török, M; Lindinger, PW; Krähenbühl, S (1. února 2011). „Úloha CYP3A4 v toxicitě spojené s amiodaronem na buňky HepG2“. Biochem Pharmacol. 81 (3): 432–41. doi:10.1016 / j.bcp.2010.11.002. PMID  21070748.
  24. ^ „Karbamazepin: Sledujte mnoho potenciálních lékových interakcí“. Lékárna Times.
  25. ^ Bailey DG, Dresser GK (2004). "Interakce mezi grapefruitovým džusem a kardiovaskulárními léky". American Journal of Cardiovascular Drugs. 4 (5): 281–97. doi:10.2165/00129784-200404050-00002. PMID  15449971. S2CID  11525439.
  26. ^ Zeratsky K (11.06.2008). „Grapefruitový džus: Může to způsobit lékové interakce?“. Zeptejte se odborníka na potraviny a výživu. MayoClinic.com. Citováno 2009-02-09.
  27. ^ Chaudhary A, Willett KL (leden 2006). „Inhibice lidských cytochromových enzymů CYP 1 flavonoidy třezalky tečkované“. Toxikologie. 217 (2–3): 194–205. doi:10.1016 / j.tox.2005.09.010. PMID  16271822.
  28. ^ Strandell J, Neil A, Carlin G (únor 2004). „Přístup k hodnocení in vitro potenciálu pro inhibici enzymů cytochromu P450 z bylin a jiných přírodních léčiv“. Fytomedicin. 11 (2–3): 98–104. doi:10.1078/0944-7113-00379. PMID  15070158.
  29. ^ Kroon LA (září 2007). "Lékové interakce s kouřením". American Journal of Health-System Pharmacy. 64 (18): 1917–21. doi:10.2146 / ajhp060414. PMID  17823102. S2CID  5397510.
  30. ^ Zhang JW, Liu Y, Cheng J, Li W, Ma H, Liu HT, Sun J, Wang LM, He YQ, Wang Y, Wang ZT, Yang L (2007). „Inhibice lidského jaterního cytochromu P450 šťávou z hvězdného ovoce“. Journal of Pharmacy & Pharmaceutical Sciences. 10 (4): 496–503. doi:10.18433 / j30593. PMID  18261370.
  31. ^ Leclercq I, Desager JP, Horsmans Y (srpen 1998). „Inhibice metabolismu chlorzoxazonu, klinická sonda pro CYP2E1, jediným požitím řeřichy“. Klinická farmakologie a terapeutika. 64 (2): 144–9. doi:10.1016 / S0009-9236 (98) 90147-3. PMID  9728894. S2CID  43863786.
  32. ^ Walmsley, Simon. „Znečištění tributylcinem v globálním měřítku. Přehled relevantního a nedávného výzkumu: dopady a problémy“ (PDF). WWF UK.
  33. ^ Chatterjee P, Franklin MR (listopad 2003). „Inhibice lidského cytochromu p450 a tvorba metabolicko-meziproduktového komplexu extraktem z Goldenseal a jeho methylendioxyfenylovými složkami“. Metabolismus a dispozice léků. 31 (11): 1391–7. doi:10.1124 / dmd.31.11.1391. PMID  14570772. S2CID  2967171.
  34. ^ Häggström, Mikael; Richfield, David (2014). „Schéma cest lidské steroidogeneze“. WikiJournal of Medicine. 1 (1). doi:10.15347 / wjm / 2014.005. ISSN  2002-4436.
  35. ^ Sugiura K, Akiyama M (červenec 2015). „Aktualizace autosomálně recesivní vrozené ichtyózy: analýza mRNA pomocí vzorků vlasů je mocným nástrojem pro genetickou diagnostiku“. Journal of Dermatological Science. 79 (1): 4–9. doi:10.1016 / j.jdermsci.2015.04.009. PMID  25982146.
  36. ^ Nelson D (2003). Cytochromy P450 u lidí. Citováno 9. května 2005.
  37. ^ Nelson DR, Goldstone JV, Stegeman JJ (únor 2013). „Místo geneze cytochromu P450: vznik a vývoj zvířecích cytochromů P450“. Filozofické transakce Královské společnosti v Londýně. Série B, Biologické vědy. 368 (1612): 20120474. doi:10.1098 / rstb.2012.0474. PMC  3538424. PMID  23297357.
  38. ^ Goldstone JV, Hamdoun A, Cole BJ, Howard-Ashby M, Nebert DW, Scally M, Dean M, Epel D, Hahn ME, Stegeman JJ (prosinec 2006). „Chemická obrana: geny pro snímání a reakci na životní prostředí v genomu Strongylocentrotus purpuratus“. Vývojová biologie. 300 (1): 366–84. doi:10.1016 / j.ydbio.2006.08.066. PMC  3166225. PMID  17097629.
  39. ^ Rawal S, Kim JE, Coulombe R (prosinec 2010). „Aflatoxin B1 u drůbeže: toxikologie, metabolismus a prevence“. Výzkum ve veterinární vědě. 89 (3): 325–31. doi:10.1016 / j.rvsc.2010.04.011. PMID  20462619.
  40. ^ Rawal S, Coulombe RA (srpen 2011). „Metabolismus aflatoxinu B1 v mikrosomech krůtých jater: relativní role cytochromů P450 1A5 a 3A37“. Toxikologie a aplikovaná farmakologie. 254 (3): 349–54. doi:10.1016 / j.taap.2011.05.010. PMID  21616088.
  41. ^ McCart C, Ffrench-Constant RH (červen 2008). "Disekce na gen cytochromu P450 spojený s rezistencí na insekticidy Cyp6g1". Věda o ochraně proti škůdcům. 64 (6): 639–45. doi:10.1002 / ps.1567. PMID  18338338.
  42. ^ Ismail, Hanafy; O'Neill, Paul; Hong, David; Finn, Robert; Henderson, Colin; Wright, Aaron; Cravatt, Benjamin; Hemingway, Janet; Paine, Mark (3. prosince 2013). „Sondy založené na aktivitě pyrethroidů pro profilování aktivit cytochromu P450 spojených s interakcemi insekticidů“. PNAS. 110 (49): 19766–19771. Bibcode:2013PNAS..11019766I. doi:10.1073 / pnas.1320185110. PMC  3856776. PMID  24248381.
  43. ^ McLean KJ, Clift D, Lewis DG, Sabri M, Balding PR, Sutcliffe MJ, Leys D, Munro AW (květen 2006). "Převaha P450 v genomu Mycobacterium tuberculosis". Trendy v mikrobiologii. 14 (5): 220–8. doi:10.1016 / j.tim.2006.03.002. PMID  16581251.
  44. ^ Ikeda H, Ishikawa J, Hanamoto A, Shinose M, Kikuchi H, Shiba T, Sakaki Y, Hattori M, Omura S (květen 2003). "Kompletní sekvence genomu a komparativní analýza průmyslového mikroorganismu Streptomyces avermitilis". Přírodní biotechnologie. 21 (5): 526–31. doi:10.1038 / nbt820. PMID  12692562.
  45. ^ Leto, O'Keefe (1988). "Identifikace konstitutivních a herbicidem indukovatelných cytochromů P-450 v Streptomyces griseolus". Arch Microbiol. 149 (5): 406–12. doi:10.1007 / BF00425579. S2CID  35526991.
  46. ^ Moody SC, Zhao B, Lei L, Nelson DR, Mullins JG, Waterman MR, Kelly SL, Lamb DC (květen 2012). „Zkoumání zachování biosyntetické dráhy albaflavenonu a bifunkčnosti CYP170 ve streptomycetech“. FEBS Journal. 279 (9): 1640–9. doi:10.1111 / j.1742-4658.2011.08447.x. PMID  22151149.
  47. ^ Moody SC, Loveridge EJ (prosinec 2014). „Struktury, funkce a role CYP105 v zajímavé rodině enzymů ve Streptomyces“. Journal of Applied Microbiology. 117 (6): 1549–63. doi:10.1111 / jam.12662. PMC  4265290. PMID  25294646.
  48. ^ Narhi LO, Fulco AJ (červen 1986). „Charakterizace katalyticky soběstačné monooxygenázy cytochromu P-450 vyvolané barbituráty v Bacillus megaterium 119 000 daltonů“. The Journal of Biological Chemistry. 261 (16): 7160–9. PMID  3086309.
  49. ^ Girvan HM, Waltham TN, Neeli R, Collins HF, McLean KJ, Scrutton NS, Leys D, Munro AW (prosinec 2006). „Flavocytochrom P450 BM3 a původ fúzních druhů CYP102“. Transakce s biochemickou společností. 34 (Pt 6): 1173–7. doi:10.1042 / BST0341173. PMID  17073779.
  50. ^ Wright RL, Harris K, Solow B, White RH, Kennelly PJ (duben 1996). "Klonování potenciálního cytochromu P450 z archaeonu Sulfolobus solfataricus". FEBS Dopisy. 384 (3): 235–9. doi:10.1016/0014-5793(96)00322-5. PMID  8617361. S2CID  19579406.
  51. ^ Vanden Bossche H, Marichal P, Gorrens J, Coene MC (září 1990). "Biochemický základ pro aktivitu a selektivitu perorálních antifungálních léků". British Journal of Clinical Practice. Doplněk. 71: 41–6. PMID  2091733.
  52. ^ Schuler MA, Werck-Reichhart D (01.01.2003). "Funkční genomika P450". Roční přehled biologie rostlin. 54 (1): 629–67. doi:10.1146 / annurev.arplant.54.031902.134840. PMID  14503006.
  53. ^ Mizutani M, Sato F (březen 2011). "Neobvyklé reakce P450 v sekundárním metabolismu rostlin". Archivy biochemie a biofyziky. Mechanismy katalýzy P450. 507 (1): 194–203. doi:10.1016 / j.abb.2010.09.026. PMID  20920462.
  54. ^ Chefson A, Auclair K (říjen 2006). "Pokrok směrem ke snazšímu používání enzymů P450". Molekulární biosystémy. 2 (10): 462–9. doi:10.1039 / b607001a. PMID  17216026.
  55. ^ Chefson A, Zhao J, Auclair K (červen 2006). „Nahrazení přírodních kofaktorů vybranými dárci peroxidu vodíku nebo organickými peroxidy vede ke zlepšení aktivity pro CYP3A4 a CYP2D6.“ ChemBioChem. 7 (6): 916–9. doi:10.1002 / cbic.200600006. PMID  16671126. S2CID  39329433.
  56. ^ Chefson A, Auclair K (červenec 2007). „Aktivita CYP3A4 v přítomnosti organických kosolventů, iontových kapalin nebo organických rozpouštědel nemísitelných s vodou“. ChemBioChem. 8 (10): 1189–97. doi:10.1002 / cbic.200700128. PMID  17526062. S2CID  11845235.
  57. ^ Petros WP, Younis IR, Ford JN, Weed SA (říjen 2012). „Účinky kouření tabáku a nikotinu na léčbu rakoviny“. Farmakoterapie. 32 (10): 920–31. doi:10.1002 / j.1875-9114.2012.01117. PMC  3499669. PMID  23033231.

Další čtení

externí odkazy