Fibroblastový růstový faktor - Fibroblast growth factor

The růstové faktory fibroblastů (FGF) jsou rodinou buněčná signalizace bílkoviny které jsou zapojeny do nejrůznějších procesů, zejména jako klíčové prvky pro normální vývoj. Jakékoli nesrovnalosti v jejich funkci vedou k řadě vývojových vad. Tyto růstové faktory obecně působí jako systémové nebo lokálně cirkulující molekuly extracelulárního původu, které aktivují receptory buněčného povrchu. Vlastností definující FGF je, že se vážou heparin a heparan sulfát. U některých z nich se tedy zjistí, že jsou izolovány v extracelulární matrix tkání, které obsahují heparansulfát proteoglykany a jsou uvolňovány lokálně při poranění nebo remodelaci tkáně.[1]

Rodiny

U lidí bylo identifikováno 22 členů rodiny FGF, z nichž všichni jsou strukturálně příbuzný signální molekuly:[2][3][4]

  • Členové FGF1 přes FGF10 vše svázat receptory růstového faktoru fibroblastů (FGFR). FGF1 je také známý jako kyselý růstový faktor fibroblastů, a FGF2 je také známý jako základní růstový faktor fibroblastů.
  • Členové FGF11, FGF12, FGF13, a FGF14, také známé jako FGF homologní faktory 1-4 (FHF1-FHF4), mají ve srovnání s FGF odlišné funkce. Ačkoli tyto faktory mají pozoruhodně podobnou sekvenční homologii, neváží se FGFR a účastní se intracelulárních procesů nesouvisejících s FGF.[5] Tato skupina je také známá jako „iFGF“.[6]
  • Člověk FGF18 podílí se na vývoji buněk a morfogenezi v různých tkáních včetně chrupavky.[7]
  • Člověk FGF20 byl identifikován na základě jeho homologie k Xenopus FGF-20 (XFGF-20).[8][9]
  • FGF15 přes FGF23 byly popsány později a funkce se stále charakterizují. FGF15 je myší ortolog člověka FGF19 (neexistuje žádný lidský FGF15) a tam, kde jsou sdíleny jejich funkce, jsou často popisovány jako FGF15 / 19.[10] Na rozdíl od místní aktivity ostatních FGF, FGF15 / 19, FGF21 a FGF23 mít hormonální systémové účinky.[10][11]

Receptory

Savců receptor fibroblastového růstového faktoru rodina má 4 členy, FGFR1, FGFR2, FGFR3, a FGFR4. FGFR se skládají ze tří domén extracelulárního typu imunoglobulinu (D1-D3), transmembránové domény s jedním rozpětím a intracelulárního štěpení tyrosinkináza doména. FGF interagují s doménami D2 a D3, přičemž interakce D3 jsou primárně zodpovědné za specificitu vázání ligandů (viz níže). Vazba heparansulfátu je zprostředkována doménou D3. Krátký úsek kyselých aminokyselin umístěných mezi doménami D1 a D2 má autoinhibiční funkce. Tento motiv „kyselé skříňky“ interaguje s vazebným místem heparansulfátu, aby se zabránilo aktivaci receptoru v nepřítomnosti FGF.

Alternativní sestřih mRNA vede k „b“ a „c“ variantám FGFR 1, 2 a 3. Prostřednictvím tohoto mechanismu může být na buněčném povrchu exprimováno sedm různých subtypů FGFR signalizace. Každý FGFR se váže na konkrétní podmnožinu FGF. Podobně se většina FGF může vázat na několik různých podtypů FGFR. FGF1 se někdy označuje jako „univerzální ligand“, protože je schopen aktivovat všech 7 různých FGFR. Naproti tomu FGF7 (keratinocytový růstový faktor, KGF) se váže pouze na FGFR2b (KGFR).

Předpokládá se, že signální komplex na povrchu buňky je a ternární komplex vytvořené mezi dvěma identickými ligandy FGF, dvěma identickými podjednotkami FGFR a jedním nebo dvěma heparan sulfátové řetězce.

Dějiny

A mitogenní aktivita růstového faktoru byla nalezena v hypofýza výtažky Armelin v roce 1973[12] a další práce Gospodarowicze, jak byla uvedena v roce 1974, popsala přesněji definovanou izolaci proteinů z extraktu kravského mozku, která při testování na biotest to způsobilo fibroblasty na množit se, vedl tyto vyšetřovatele k použití názvu „fibroblastový růstový faktor“.[13] V roce 1975 dále frakcionovaný extrakt pomocí kyselé a základní pH a izolovaly dvě mírně odlišné formy, které byly pojmenovány „kyselý růstový faktor fibroblastů“ (FGF1) a „základní růstový faktor fibroblastů“ (FGF2). Tyto proteiny měly vysoký stupeň sekvenční homologie mezi svými aminokyselinovými řetězci, ale bylo zjištěno, že jde o odlišné proteiny.

Nedlouho poté, co byly izolovány FGF1 a FGF2, izolovala další skupina vyšetřovatelů pár heparin - vázající růstové faktory, které pojmenovali HBGF-1 a HBGF-2, zatímco třetí skupina izolovala pár růstových faktorů, které způsobovaly množení buněk v biotest obsahující krevní cévu endotel buňky, které volali ECGF1 a ECGF2. U těchto nezávisle objevených proteinů bylo nakonec prokázáno, že jsou stejnými sadami molekul, konkrétně FGF1, HBGF-1 a ECGF-1 byly všechny stejný kyselý růstový faktor fibroblastů popsaný Gospodarowiczem a kol., Zatímco FGF2, HBGF-2 a ECGF -2 byly všechny stejný základní růstový faktor fibroblastů.[1]

Funkce

FGF jsou multifunkční proteiny s širokou škálou účinků; jsou to nejčastěji mitogeny ale také mají regulační, morfologické a endokrinní účinky. Byly střídavě označovány jako „pluripotentní „růstové faktory a jako„ promiskuitní “růstové faktory kvůli jejich mnohonásobnému působení na více typů buněk.[14][15] Promiskuitní odkazuje na biochemický a farmakologický koncept, jak se různé molekuly mohou vázat na a vyvolat reakci z jednoho receptoru. V případě FGF mohou být aktivovány čtyři subtypy receptoru více než dvaceti různými FGF ligandy. Funkce FGF ve vývojových procesech tedy zahrnují mezoderm indukce, předozadní vzorování,[8] vývoj končetin, neurální indukce a neurální vývoj,[16] a ve zralých tkáních / systémech angiogeneze, keratinocyt organizace a hojení ran procesy.

FGF je kritický během normálního vývoje obou obratlovců a bezobratlých a jakékoli nesrovnalosti v jejich funkci vedou k řadě vývojových vad.[17][18][19][20]

FGF vylučované hypoblasty během ptačího chovu gastrulace hrají roli při stimulaci a Wnt signální cesta který se podílí na diferenciálním pohybu Kollerův srp buněk během formování primitivní pruh.[21] Vlevo, odjet, angiografie nově vytvořené vaskulární sítě v oblasti přední stěny levé komory. Správně, analýza kvantifikující angiogenní účinek.[22]

Zatímco mnoho FGF může být vylučováno buňkami, aby působily na vzdálené cíle, některé FGF působí lokálně v tkáni a dokonce i v buňce. Lidský FGF2 se vyskytuje v nízkomolekulárních (LMW) a vysokomolekulárních (HMW) izoformy.[23] LMW FGF2 je primárně cytoplazmatický a funguje v autokrinní způsobem, zatímco HMW FGF2 jsou jaderné a vyvíjejí aktivity prostřednictvím intrakrinní mechanismus.

Jedna důležitá funkce FGF1 a FGF2 je propagace endoteliální buňka proliferace a fyzická organizace endotelových buněk do struktur podobných trubkám. Propagují tak angiogeneze, růst nových cévy z již existujících vaskulatura. FGF1 a FGF2 jsou účinnějšími angiogenními faktory než vaskulární endoteliální růstový faktor (VEGF) nebo růstový faktor odvozený z krevních destiček (PDGF).[24] V klinických experimentálních studiích bylo prokázáno, že FGF1 indukuje angiogenezi v srdci.[22]

Kromě stimulace růstu krevních cév jsou FGF důležitými hráči při hojení ran. FGF1 a FGF2 stimulují angiogeneze a šíření fibroblasty které vedou k granulační tkáň, který vyplňuje prostor / dutinu rány na začátku procesu hojení ran. FGF7 a FGF10 (také známý jako růstové faktory keratinocytů KGF a KGF2) stimulují hojení, migraci a diferenciaci poškozených tkání kůže a sliznic epitelové buňky, a mají přímé chemotaktický účinky na remodelaci tkání.

Během vývoje centrální nervový systém, FGF hrají důležitou roli v nervová kmenová buňka proliferace, neurogeneze, axon růst a diferenciace. Signalizace FGF je důležitá při podpoře růstu povrchové plochy vývoje mozková kůra redukcí neuronální diferenciace, a tudíž umožňující samoobnovení kortikálních progenitorových buněk, známých jako radiální gliové buňky,[25] a FGF2 byl použit k indukci umělé gyrifikace z myší mozek.[26] Další člen rodiny FGF, FGF8, reguluje velikost a umístění funkčních oblastí mozkové kůry (Brodmann oblasti ).[27][28]

FGF jsou také důležité pro údržbu dospělého mozku. FGF jsou tedy hlavními determinanty přežití neuronů jak během vývoje, tak během dospělosti.[29]Neurogeneze dospělých v rámci hipokampus např. velmi záleží na FGF2. Kromě toho se zdá, že FGF1 a FGF2 jsou zapojeny do regulace synaptická plasticita a procesy připisované učení a paměti, alespoň v hipokampu.[29]

15 exparakrinních FGF jsou vylučované proteiny, které se vážou heparan sulfát a může proto být vázán k extracelulární matrix tkání, které obsahují heparansulfát proteoglykany. Toto místní působení proteinů FGF je klasifikováno jako parakrinní signalizace, nejčastěji prostřednictvím Signální dráha JAK-STAT nebo receptor tyrosinkinázy (RTK) cesta.

Členové podrodiny FGF19 (FGF15, FGF19, FGF21, a FGF23 ) se méně pevně váží na heparan sulfáty, a tak může působit v endokrinní móda na vzdálených tkáních, jako jsou střeva, játra, ledviny, tuky a kosti.[10] Například:

  • FGF15 a FGF19 (FGF15 / 19) jsou produkovány střevními buňkami, ale působí FGFR4 - exprimující jaterní buňky k downregulaci klíčového genu (CYP7A1 ) v cestě syntézy žlučových kyselin.[30]
  • FGF23 je produkován kostmi, ale působí na FGFR1 - exprimující ledvinové buňky k regulaci syntézy homeostázy vitaminu D a fosfátů.[31]

Struktura

The krystalové struktury z FGF1 byly vyřešeny a bylo zjištěno, že souvisejí s interleukin 1-beta. Obě rodiny mají stejné beta trojlístek skládající se z 12 pramenů beta-list struktura, s beta-listy jsou uspořádány ve 3 podobných lalocích kolem centrální osy, 6 vbgn




Fgggg

5 * 5 * tvořící antiparalelní beta-barel.[32][33][34] Obecně jsou beta-listy dobře zachovány a krystalové struktury v těchto oblastech překrývají. Intervenční smyčky jsou méně dobře konzervované - smyčka mezi beta řetězci 6 a 7 je u interleukinu-1 beta o něco delší.

Klinické aplikace

Dysregulace signalizačního systému FGF je základem řady onemocnění spojených se zvýšenou expresí FGF. Inhibitory signalizace FGF prokázaly klinickou účinnost.[35] U některých ligandů FGF (zejména FGF2) bylo prokázáno, že zlepšují opravu tkání (např. Popáleniny kůže, štěpy a vředy) v řadě klinických situací.[36]

Viz také

Reference

  1. ^ A b Burgess WH, WH; Maciag, T (1989). "Rodina proteinů růstového faktoru vázajícího heparin (fibroblasty)". Annu Rev Biochem. 58: 575–606. doi:10.1146 / annurev.bi.58.070189.003043. PMID  2549857.
  2. ^ Finklestein S.P .; Plomaritoglou A. (2001). "Růstové faktory". In Miller L.P., Hayes R.L. Co-edited by Newcomb J.K. (vyd.). Trauma hlavy: základní, preklinické a klinické pokyny. New York: Wiley. str. 165–187. ISBN  0-471-36015-5.
  3. ^ Blaber M, DiSalvo J, Thomas KA (únor 1996). "Rentgenová krystalová struktura lidského kyselého fibroblastového růstového faktoru". Biochemie. 35 (7): 2086–94. doi:10.1021 / bi9521755. PMID  8652550.
  4. ^ Ornitz DM, Itoh N (2001). „Fibroblastové růstové faktory“. Genome Biology. 2 (3): reviews3005.1 – reviews3005.12. doi:10.1186 / gb-2001-2-3-reviews3005. PMC  138918. PMID  11276432.
  5. ^ Olsen SK, Garbi M, Zampieri N, Eliseenkova AV, Ornitz DM, Goldfarb M, Mohammadi M (září 2003). „Homologní faktory fibroblastového růstového faktoru (FGF) sdílejí strukturní, ale ne funkční homologii s FGF“. The Journal of Biological Chemistry. 278 (36): 34226–36. doi:10,1074 / jbc.M303183200. PMID  12815063.
  6. ^ Itoh N, Ornitz DM (leden 2008). "Funkční evoluční historie rodiny genů myší Fgf". Dynamika vývoje. 237 (1): 18–27. doi:10.1002 / dvdy.21388. PMID  18058912.
  7. ^ Moore EE, Bendele AM, Thompson DL, Littau A, Waggie KS, Reardon B, Ellsworth JL (červenec 2005). „Fibroblastový růstový faktor-18 stimuluje chondrogenezi a opravu chrupavky u krysího modelu osteoartrózy vyvolané poraněním“. Osteoartróza a chrupavka. 13 (7): 623–631. doi:10.1016 / j.joca.2005.03.003. PMID  15896984.
  8. ^ A b Koga C, Adati N, Nakata K, Mikoshiba K, Furuhata Y, Sato S, Tei H, Sakaki Y, Kurokawa T, Shiokawa K, Yokoyama KK (srpen 1999). "Charakterizace nového člena rodiny FGF, XFGF-20, u Xenopus laevis". Sdělení o biochemickém a biofyzikálním výzkumu. 261 (3): 756–65. doi:10.1006 / bbrc.1999.1039. PMID  10441498.
  9. ^ Kirikoshi H, Sagara N, Saitoh T, Tanaka K, Sekihara H, Shiokawa K, Katoh M (srpen 2000). "Molekulární klonování a charakterizace lidského FGF-20 na chromozomu 8p21.3-p22". Sdělení o biochemickém a biofyzikálním výzkumu. 274 (2): 337–43. doi:10,1006 / bbrc.2000.3142. PMID  10913340.
  10. ^ A b C Potthoff MJ, Kliewer SA, Mangelsdorf DJ (únor 2012). „Endokrinní růstové faktory fibroblastů 15/19 a 21: od svátku po hladomor“. Geny a vývoj. 26 (4): 312–324. doi:10.1101 / gad.184788.111. PMC  3289879. PMID  22302876.
  11. ^ Fukumoto S (březen 2008). "Akce a způsob činnosti členů podrodiny FGF19". Endokrinní deník. 55 (1): 23–31. doi:10.1507 / endocrj.KR07E-002. PMID  17878606.
  12. ^ Armelin HA (září 1973). "Hypofyzární extrakty a steroidní hormony při kontrole růstu buněk 3T3". Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 70 (9): 2702–6. Bibcode:1973PNAS ... 70.2702A. doi:10.1073 / pnas.70.9.2702. PMC  427087. PMID  4354860.
  13. ^ Gospodarowicz D (květen 1974). „Lokalizace růstového faktoru fibroblastů a jeho účinek samostatně a s hydrokortizonem na růst buněk 3T3“. Příroda. 249 (453): 123–7. Bibcode:1974Natur.249..123G. doi:10.1038 / 249123a0. PMID  4364816. S2CID  4144175.
  14. ^ Vlodavsky I, Korner G, Ishai-Michaeli R, Bashkin P, Bar-Shavit R, Fuks Z (listopad 1990). „Extracelulární matrix rezidentní růstové faktory a enzymy: možné zapojení do nádorových metastáz a angiogeneze“. Recenze metastázy rakoviny. 9 (3): 203–26. doi:10.1007 / BF00046361. PMID  1705486. S2CID  21254782.
  15. ^ Green PJ, Walsh FS, Doherty P (srpen 1996). "Promiskuita receptorů růstového faktoru fibroblastů". BioEssays. 18 (8): 639–46. doi:10,1002 / bies. 950180807. PMID  8760337. S2CID  33273717.
  16. ^ Böttcher RT, Niehrs C (únor 2005). „Signalizace růstového faktoru fibroblastů během raného vývoje obratlovců“. Endokrinní hodnocení. 26 (1): 63–77. doi:10.1210 / er.2003-0040. PMID  15689573.
  17. ^ Amaya E, Musci TJ, Kirschner MW (červenec 1991). „Exprese dominantního negativního mutantu FGF receptoru narušuje tvorbu mezodermu u embryí Xenopus“. Buňka. 66 (2): 257–270. doi:10.1016/0092-8674(91)90616-7. PMID  1649700. S2CID  18042788.
  18. ^ Borland CZ, Schutzman JL, Stern MJ (prosinec 2001). "Fibroblastový růstový faktor signalizující u Caenorhabditis elegans". BioEssays. 23 (12): 1120–1130. doi:10.1002 / bies.10007. PMID  11746231. S2CID  34519256.
  19. ^ Coumoul X, Deng CX (listopad 2003). "Role FGF receptorů ve vývoji savců a vrozených chorobách". Výzkum vrozených vad. Část C, embryo dnes. 69 (4): 286–304. doi:10.1002 / bdrc.10025. PMID  14745970.
  20. ^ Sutherland D, Samakovlis C, Krasnow MA (prosinec 1996). "větve kódují homolog Drosophila FGF, který řídí migraci tracheálních buněk a způsob větvení". Buňka. 87 (6): 1091–1101. doi:10.1016 / S0092-8674 (00) 81803-6. PMID  8978613. S2CID  11853166.
  21. ^ Gilbert SF. Vývojová biologie. 10. vydání. Sunderland (MA): Sinauer Associates; 2014. Počáteční vývoj u ptáků. Tisk
  22. ^ A b Stegmann, TJ (květen 1999). „Nové přístupy k ischemické chorobě srdeční: indukce neovaskularizace růstovými faktory“. BioDrugs. 11 (5): 301–8. doi:10.2165/00063030-199911050-00002. PMID  18031140. S2CID  25694490.
  23. ^ Arese M, Chen Y, Florkiewicz RZ, Gualandris A, Shen B, Rifkin DB (květen 1999). „Jaderné aktivity základního růstového faktoru fibroblastů: potenciace růstu nízkého séra zprostředkovaného přirozenými nebo chimérickými signály lokalizace jader“. Molekulární biologie buňky. 10 (5): 1429–44. doi:10,1091 / mbc. 10.5.1429. PMC  25296. PMID  10233154.
  24. ^ Cao R, Bråkenhielm E, Pawliuk R, Wariaro D, Post MJ, Wahlberg E, Leboulch P, Cao Y (květen 2003). „Angiogenní synergismus, vaskulární stabilita a zlepšení ischemie zadních končetin kombinací PDGF-BB a FGF-2“. Přírodní medicína. 9 (5): 604–13. doi:10,1038 / nm848. PMID  12669032. S2CID  9510523.
  25. ^ Rash BG, Lim HD, Breunig JJ, Vaccarino FM (říjen 2011). „Signalizace FGF rozšiřuje povrch embryonální kortikální oblasti regulací neurogeneze závislé na zářezu“. The Journal of Neuroscience. 31 (43): 15604–17. doi:10.1523 / JNEUROSCI.4439-11.2011. PMC  3235689. PMID  22031906.
  26. ^ Rash BG, Tomasi S, Lim HD, Suh CY, Vaccarino FM (červen 2013). "Kortikální gyrifikace vyvolaná fibroblastovým růstovým faktorem 2 v myším mozku". The Journal of Neuroscience. 33 (26): 10802–14. doi:10.1523 / JNEUROSCI.3621-12.2013. PMC  3693057. PMID  23804101.
  27. ^ Fukuchi-Shimogori T, Grove EA (listopad 2001). "Neokortexové vzorování vylučovanou signální molekulou FGF8". Věda. 294 (5544): 1071–4. Bibcode:2001Sci ... 294.1071F. doi:10.1126 / science.1064252. PMID  11567107. S2CID  14807054.
  28. ^ Garel S, Huffman KJ, Rubenstein JL (květen 2003). "U hypomorfních mutantů Fgf8 je narušena molekulární regionalizace neokortexu". Rozvoj. 130 (9): 1903–14. doi:10,1242 / dev.00416. PMID  12642494.
  29. ^ A b Reuss B, von Bohlen und Halbach O (srpen 2003). "Fibroblastové růstové faktory a jejich receptory v centrální nervové soustavě". Výzkum buněk a tkání. 313 (2): 139–157. doi:10.1007 / s00441-003-0756-7. PMID  12845521. S2CID  26880797.
  30. ^ Jones SA (2012). "Fyziologie FGF15 / 19". Pokroky v experimentální medicíně a biologii. 728: 171–82. doi:10.1007/978-1-4614-0887-1_11. ISBN  978-1-4614-0886-4. PMID  22396169.
  31. ^ Razzaque MS (listopad 2009). „Osa FGF23-Klotho: endokrinní regulace fosfátové homeostázy“. Recenze přírody. Endokrinologie. 5 (11): 611–9. doi:10.1038 / nrendo.2009.196. PMC  3107967. PMID  19844248.
  32. ^ Murzin AG, Lesk AM, Chothia C (leden 1992). "Přeložení beta-trojlístku. Vzory struktury a sekvence u Kunitzových inhibitorů interleukiny-1 beta a 1 alfa a fibroblastové růstové faktory". Journal of Molecular Biology. 223 (2): 531–43. doi:10.1016 / 0022-2836 (92) 90668-A. PMID  1738162.
  33. ^ Eriksson AE, Cousens LS, Weaver LH, Matthews BW (duben 1991). "Trojrozměrná struktura lidského základního růstového faktoru fibroblastů". Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 88 (8): 3441–5. Bibcode:1991PNAS ... 88.3441E. doi:10.1073 / pnas.88.8.3441. PMC  51463. PMID  1707542.
  34. ^ Gimenez-Gallego G, Rodkey J, Bennett C, Rios-Candelore M, DiSalvo J, Thomas K (prosinec 1985). „Kyselinový fibroblastový růstový faktor odvozený od mozku: kompletní aminokyselinová sekvence a homologie“. Věda. 230 (4732): 1385–8. Bibcode:1985Sci ... 230.1385G. doi:10.1126 / science.4071057. PMID  4071057.
  35. ^ Carter EP, Fearon AE, Grose RP (duben 2015). „Neopatrná řeč stojí životy: signalizace receptoru růstového faktoru fibroblastů a důsledky nesprávné funkce dráhy“. Trends Cell Biol. 25 (4): 221–33. doi:10.1016 / j.tcb.2014.11.003. PMID  25467007.
  36. ^ Nunes QM, Li Y, Sun C, Kinnunen TK, Fernig DG (leden 2016). „Fibroblastové růstové faktory jako terapeutika pro opravu a regeneraci tkání“. PeerJ. 4: e1535. doi:10,7717 / peerj.1535. PMC  4715458. PMID  26793421.

externí odkazy

Tento článek včlení text od public domain Pfam a InterPro: IPR002348