EMA401 - EMA401 - Wikipedia

EMA401
EMA401.svg
EMA401 3D.jpg
Klinické údaje
Trasy z
správa		Ústní
Právní status
Právní status
  • Klinické studie fáze II
Farmakokinetické data
Biologická dostupnost33%
Vazba na bílkovinyReceptor podtypu 2 angiotenzinu II
Odstranění poločas rozpadu6-12 hod
Identifikátory
Číslo CAS
PubChem CID
ChemSpider
UNII
ChEBI
ChEMBL
Chemické a fyzikální údaje
VzorecC32H29NÓ5
Molární hmotnost507.586 g · mol−1
3D model (JSmol )
Specifická rotace+
Hustota1,256 ± 0,06 g / cm3
Bod varu745,3 ± 60,0 ° C (1373,5 ± 108,0 ° F)
Rozpustnost ve vodě14 mg / ml (20 ° C)

EMA401 je lék vyvíjený pro léčbu periferní neuropatická bolest. Zkoušky byly přerušeny v roce 2015, přičemž nové zkoušky by měly začít v březnu 2018.[1] Původně byla zavedena jako potenciální léková alternativa pro pacienty trpící bolestí způsobenou postherpetická neuralgie.[2] Může být také užitečné při léčbě různých typů chronické neuropatické bolesti [3] EMA401 prokázala účinnost v předklinických modelech pásového oparu, cukrovky, osteoartrózy, HIV a chemoterapie.[4][5][6][7] EMA401 je konkurenční antagonista z angiotensin II receptor typu 2 (AT2R) vyvíjí australská biotechnologická společnost Spinifex Pharmaceuticals. EMA401 cílí na receptory angiotensinu II typu 2, které mohou mít význam pro bolestivou senzibilizaci.[8]

Historie vývoje léků

Angiotensin II je oktapeptidový hormon centrální vůči systému renín-angiotenzin. Reguluje kontrolu krevního tlaku, homeostázu vodních tekutin a neuronální excitabilitu.[9][10][11][12] Byli vyvinuti agonisté receptorů a antagonisté receptorů angiotensinu II, kteří se zaměřují na různé části komplikovaného systému renin-angiotensin, aby zvýšili znalosti systému renin-angiotensin a napomohli vývoji antihypertenziv.[13][14] Tato vyšetřování vedla k objevu dvou podtypů membránově vázaných receptorů angiotensinu spřažených s G proteinem v systému renin-angiotensin s výrazně odlišnými funkcemi: receptory angiotensinu II typu 1 (AT1R) a receptory angiotensinu II typu 2 (AT2R). NA1R je podtyp receptoru, u kterého bylo zjištěno, že je zodpovědný hlavně za krevní tlak, regulaci vodní tekutiny a další klasické známé fyziologické účinky angiotensinu II na systém renin-angiotensin.[15]

Fáze I klinické studie ukázaly, že dávky EMA401 až 400 mg jsou pro člověka bezpečné.[16] Spinifex Pharmaceuticals uvádí výsledky randomizované, placebem kontrolované klinické studie fáze 2, ve které 183 pacientů s postherpetickou neuralgií dostávalo po dobu 28 dnů buď perorální EMA401, nebo placebo.[17] Osoby přiřazené k EMA401 hlásily významně menší bolest spojenou s postherpetickou neuralgií, i když zlepšení bylo mírné (o 6,9% lepší než placebo na desetibodové stupnici bolesti). Nebyly prokázány žádné závažné nežádoucí účinky způsobené EMA401. Spinifex Pharmaceuticals plánuje pokračovat ve větší klinické studii fáze II, která bude testovat vyšší dávky po delší dobu. Nerandomizovaný Fáze 2 studie EMA401 pro léčbu bolesti u pacientů s chemoterapií vyvolanou periferní neuropatií byla schválena a v současné době probíhá.

Mechanismus účinku

Angiotensin II (AngII) je oktapeptid, který reguluje krevní tlak, řídí rovnováhu tekutin ve vodě a vnímání bolesti. Aktivuje dva receptory spojené s G proteinem: receptory angiotensinu II typu 1 (AT1R) a receptory angiotensinu II typu 2 (AT2R).[18] AngII je lokalizován v neuronech, které exprimují látku P a peptid související s genem kalcitoninu, což naznačuje jeho přítomnost v nociceptorech (neurony snímající škodlivé stimuly). EMA401 může zmírnit bolest a poskytuje úlevu blokováním AngII indukovaného potenciace, o které se předpokládá, že je spojena s proteinkinázou A.

Farmakokinetika

EMA401 je sodná sůl formy (S) -2- (difenylacetyl) -l, 2,3,4-tetrahydro-6-methoxy-5- (fenylmethoxy) -3-isochinolinkarboxylové kyseliny. Dávka EMA401 až do 400 mg byla testována na zdravých dospělých mužech bez větších nežádoucích účinků.[19] EMA401 byl podáván orálně ve standardizované dávce 100 mg dvakrát denně. EMA401 dosahuje maximální plazmatické koncentrace 1 000 ug / l za hodinu po podání 100 mg EMA401 u mužů i žen, jak bylo pozorováno ve studii fáze II.[20] EMA401 má eliminační poločas 6 hodin v 1. den příjmu léku, který se zvyšuje na 12 hodin v sedmý den příjmu léku. Celková plazmatická koncentrace EMA401 je konzistentní po dobu 28 dnů. Rovnovážného stavu minimální plazmatické koncentrace léčiva je dosaženo do 8. dne užívání. EMA401 se v současnosti podávaných dávkách nehromadí v krvi. EMA401 neprochází hematoencefalickou bariérou, má proto malý vliv na centrální nervový systém.[21]

Nepříznivé účinky

V časných klinických studiích nebyly s EMA401 pozorovány žádné závažné nežádoucí účinky, ale existují jen omezené důkazy[22] Mírně vyšší frekvence stížností, jako je faryngitida, bolesti hlavy a alergická dermatitida, jsou hlášeny osobami užívajícími EMA401.[23] Četnost bolesti hlavy byla vyšší u pacientů užívajících EMA401 oproti placebu v klinických studiích fáze 1 i fáze 2 pro EMA401.

Reference

  1. ^ „Klinické studie EMA401“. clintrials.gov. Citováno 2017-02-10.
  2. ^ Andrew S C Rice; Robert H. Dworkin; Tom D McCarthy; Praveen Anand; Chas Bountra; Philip I McCloud; Julie Hill; Gary Cutter; Geoff Kitson; Nuket Desem; Milton Raff (2014). „EMA401, orálně podávaný vysoce selektivní antagonista receptoru angiotenzinu II typu 2, jako nová léčba postherpetické neuralgie: randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná klinická studie fáze 2“. Lancet. 383 (9929): 1637–1647. doi:10.1016 / S0140-6736 (13) 62337-5. PMID  24507377.
  3. ^ Sumners C, Horiuchi M, Widdop RE, McCarthy C, Unger T, Steckelings UM (2013). „Ochranná ramena systému renin-angiotensin při neurologických onemocněních“. Clin Exp Pharmacol Physiol. 40 (8): 580–588. doi:10.1111/1440-1681.12137.
  4. ^ WO patent 2006066361, SMITH MAREE TAM; WYSE BRUCE DOUGLAS, „Metody léčby nebo profylaxe“, publikováno 29. 06. 2006 
  5. ^ WO patent 2011088504, MCCARTHY THOMAS DAVID; BAKER ANDREW RAINSFORD, „METODY A KOMPOZICE PRO ZLEPŠENOU VELOCITU NERVOVÝCH KONDUKCÍ“, publikováno 29. 6. 2006 
  6. ^ Sumners C, Horiuchi M, Widdop RE, McCarthy C, Unger T, Steckelings UM (2013). „Ochranná ramena systému renin-angiotensin při neurologických onemocněních“. Clin Exp Pharmacol Physiol. 40 (8): 580–588. doi:10.1111/1440-1681.12137.
  7. ^ Anand U, Facer P, Yiangou Y, Sinisi M, Fox M, McCarthy T, Bountra C, Korchev YE, Anand P (2013). „Lokalizace receptoru pro angiotensin II typu 2 (AT2 R) a antagonistem zprostředkovaná inhibice odezvy kapsaicinu a růstu neuritů v senzorických neuronech člověka a potkanů“. Eur J Pain. 17 (7): 1012–26. doi:10.1002 / j.1532-2149.2012.00269.x. PMC  3748799. PMID  23255326.
  8. ^ WO patent 2006066361, SMITH MAREE TAM; WYSE BRUCE DOUGLAS, „Metody léčby nebo profylaxe“, publikováno 29. 06. 2006 
  9. ^ Maree T. Smith, P. & P. ​​Bruce D. Wyse, P. Stephen R. Edwards (2013). „Antagonisté malých molekul receptoru angiotensinu II typu 2 (AT2R) jako nová analgetika pro neuropatickou bolest: srovnávací farmakokinetika, vazba radioligandů a účinnost u potkanů“. Lék proti bolesti. 14 (5): 692–705. doi:10.1111 / pme.12063.
  10. ^ Alterman M. (2010). „Vývoj selektivních nepeptidových agonistů receptoru pro angiotensin II typu 2“. J Renin Angiotensin Aldosterone Syst. 11 (1): 57–66. doi:10.1177/1470320309347790.
  11. ^ US patent 4812462, BLANKLEY C JOHN; HODGES JOHN C, "analogy 4,5,6,7-tetrahydro-lH-imidazo [4,5-c] pyridin-6-karboxylové kyseliny s antihypertenzním účinkem", zveřejněno 29. 6. 2006 
  12. ^ US patent 5246943A, BLANKLEY CLIFTON J; HODGES JOHN C, „Substitution 1,2,3,4-Tetrahydroisoquinolines with Angiotensin II Receptor Antagonist Properties“, publikováno 21. 7. 1993 
  13. ^ US patent 4812462, BLANKLEY C JOHN; HODGES JOHN C, "analogy 4,5,6,7-tetrahydro-lH-imidazo [4,5-c] pyridin-6-karboxylové kyseliny s antihypertenzním účinkem", zveřejněno 29. 6. 2006 
  14. ^ US patent 5385894, DE LASZLO STEPHEN E; GLINKA TOMASZ W; GREENLEE WILLIAM J; CHAKRAVARTY PRASUN K; PATCHETT ARTHUR A, „Disubstituované 6-aminochinazolinony“, publikováno 31. 1. 1997 
  15. ^ John H. Bauer, MD; Garry P. Reams, MD (1995). „Antagonisté receptoru Angiotensin II typu 1 - nová třída antihypertenziv“. Arch Intern Med. 155 (13): 1361–1368. doi:10.1001 / archinte.1995.00430130027004.
  16. ^ Spinifex Pharmaceuticals Pty Limited (2011). "PROTOKOL O KLINICKÉ STUDII: Protokol č. EMA401-003 ". Citovat deník vyžaduje | deník = (Pomoc); Externí odkaz v | název = (Pomoc)
  17. ^ Andrew S C Rice; Robert H. Dworkin; Tom D McCarthy; Praveen Anand; Chas Bountra; Philip I McCloud; Julie Hill; Gary Cutter; Geoff Kitson; Nuket Desem; Milton Raff (2014). „EMA401, orálně podávaný vysoce selektivní antagonista receptoru angiotenzinu II typu 2, jako nová léčba postherpetické neuralgie: randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná klinická studie fáze 2“. Lancet. 383 (9929): 1637–1647. doi:10.1016 / S0140-6736 (13) 62337-5. PMID  24507377.
  18. ^ Anand U, Facer P, Yiangou Y, Sinisi M, Fox M, McCarthy T, Bountra C, Korchev YE, Anand P (2013). „Lokalizace receptoru pro angiotensin II typu 2 (AT2 R) a antagonistem zprostředkovaná inhibice odezvy kapsaicinu a růstu neuritů v senzorických neuronech člověka a potkanů“. Eur J Pain. 17 (7): 1012–26. doi:10.1002 / j.1532-2149.2012.00269.x. PMC  3748799. PMID  23255326.
  19. ^ Spinifex Pharmaceuticals Pty Limited (2011). "PROTOKOL O KLINICKÉ STUDII: Protokol č. EMA401-003 ". Citovat deník vyžaduje | deník = (Pomoc); Externí odkaz v | název = (Pomoc)
  20. ^ Andrew S C Rice; Robert H. Dworkin; Tom D McCarthy; Praveen Anand; Chas Bountra; Philip I McCloud; Julie Hill; Gary Cutter; Geoff Kitson; Nuket Desem; Milton Raff (2014). „EMA401, orálně podávaný vysoce selektivní antagonista receptoru angiotenzinu II typu 2, jako nová léčba postherpetické neuralgie: randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná klinická studie fáze 2“. Lancet. 383 (9929): 1637–1647. doi:10.1016 / S0140-6736 (13) 62337-5. PMID  24507377.
  21. ^ Anand U, Facer P, Yiangou Y, Sinisi M, Fox M, McCarthy T, Bountra C, Korchev YE, Anand P (2013). „Lokalizace receptoru pro angiotensin II typu 2 (AT2 R) a antagonistem zprostředkovaná inhibice odezvy kapsaicinu a růstu neuritů v senzorických neuronech člověka a potkanů“. Eur J Pain. 17 (7): 1012–26. doi:10.1002 / j.1532-2149.2012.00269.x. PMC  3748799. PMID  23255326.
  22. ^ Andrew S C Rice; Robert H. Dworkin; Tom D McCarthy; Praveen Anand; Chas Bountra; Philip I McCloud; Julie Hill; Gary Cutter; Geoff Kitson; Nuket Desem; Milton Raff (2014). „EMA401, orálně podávaný vysoce selektivní antagonista receptoru angiotensinu II typu 2, jako nová léčba postherpetické neuralgie: randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná klinická studie fáze 2“. Lancet. 383 (9929): 1637–1647. doi:10.1016 / S0140-6736 (13) 62337-5. PMID  24507377.
  23. ^ Spinifex Pharmaceuticals Pty Limited (2011). "PROTOKOL O KLINICKÉ STUDII: Protokol č. EMA401-003 ". Citovat deník vyžaduje | deník = (Pomoc); Externí odkaz v | název = (Pomoc)