Cévní endoteliální růstový faktor - Vascular endothelial growth factor

Cévní endoteliální růstový faktor (VEGF), původně známý jako faktor vaskulární permeability (VPF),[1] je signální protein produkovaný buňkami, který stimuluje tvorbu krevních cév. Konkrétně VEGF je podskupina růstové faktory, růstový faktor odvozený z krevních destiček rodina cystinový uzel růstové faktory. Jsou důležitou signalizací bílkoviny podílí se na obou vaskulogeneze (dále jen de novo tvorba embrya oběhový systém ) a angiogeneze (růst krevních cév z již existující vaskulatury).

Je součástí systému, který obnovuje přívod kyslíku do tkání, když je krevní oběh nedostatečný, například v hypoxických podmínkách.[2] Sérová koncentrace VEGF je vysoká bronchiální astma a diabetes mellitus.[3]Normální funkcí VEGF je vytváření nových krevních cév během embryonální vývoj, nové krevní cévy po poranění, svaly po cvičení a nové cévy (kolaterální oběh ) obejít zablokované cévy. Může přispět k onemocnění. Pevné rakoviny nemohou růst nad omezenou velikost bez adekvátního přívodu krve; rakoviny, které mohou exprimovat VEGF, jsou schopné růst a metastázovat. Nadměrná exprese VEGF může způsobit vaskulární onemocnění v sítnice oka a dalších částí těla. Drogy jako aflibercept, bevacizumab, ranibizumab, a pegaptanib může inhibovat VEGF a kontrolovat nebo zpomalit tato onemocnění.

Dějiny

V roce 1970 Judah Folkman et al. popsal faktor vylučovaný nádory způsobujícími angiogenisis a nazval jej faktor angiogeneze nádoru.[4] V roce 1983 Senger et al. identifikoval a faktor vaskulární permeability vylučované nádory u morčat a křečků.[1] V roce 1989 Ferrara a Henzel popsali identický faktor v bovinních hypofyzárních folikulárních buňkách, které purifikovali, klonovali a pojmenovali VEGF. [5] Podobný alternativní sestřih VEGF objevil Tischer et al. v roce 1991.[6] V letech 1996 až 1997 Christinger a De Vos získali krystalovou strukturu VEGF, nejprve v rozlišení 2,5 Å a později v 1,9 Å.[7][8][9]

Fms podobná tyrosinkináza-1 (flt-1) byla Ferrarou prokázána jako VEGF receptor et al. v roce 1992.[10] The receptor kinázové inzertní domény (KDR) bylo prokázáno, že je VEGF receptorem Terman et al. v roce 1992 také.[11] V roce 1998 neuropilin 1 a neuropilin 2 Bylo prokázáno, že působí jako receptory VEGF.[12]

Klasifikace

Krystalová struktura Vammin, a VEGF-F z hadího jedu

U savců zahrnuje rodina VEGF pět členů: VEGF-A, růstový faktor placenty (PGF ), VEGF-B, VEGF-C a VEGF-D. Poslední členové byli objeveni po VEGF-A; před jejich objevem byl VEGF-A znám jako VEGF. Řada proteinů souvisejících s VEGF kódovaných viry (VEGF-E ) a v jedu některých hadů (VEGF-F ) byly také objeveny.

Rodina VEGF
TypFunkce
VEGF-A
VEGF-BEmbryonální angiogeneze (tkáň myokardu, přesněji řečeno)[13]
VEGF-CLymfangiogeneze[Citace je zapotřebí ]
VEGF-DNezbytné pro vývoj lymfatické vaskulatury obklopující plicní bronchioly[Citace je zapotřebí ]
PlGFDůležité pro vaskulogenezi, také potřebné pro angiogenezi během ischemie, zánětu, hojení ran a rakoviny.[Citace je zapotřebí ]

Aktivita VEGF-A, jak již název napovídá, byla studována hlavně na buňkách cév endotel, i když to má účinky na řadu dalších typů buněk (např. stimulace monocyt /makrofág migrace, neurony, rakovinné buňky, epiteliální buňky ledvin). In vitro bylo prokázáno, že VEGF-A stimuluje endoteliální buňky mitogeneze a migrace buněk. VEGF-A je také vazodilatátor a zvyšuje mikrovaskulární permeabilitu a původně byl označován jako faktor vaskulární permeability.

Izoformy

Schematické znázornění různých izoforem lidského VEGF

Existuje několik izoforem VEGF-A, které jsou výsledkem alternativní sestřih z mRNA od jednoho, 8-exon VEGFA gen. Ty jsou rozděleny do dvou skupin, na které se odkazuje podle jejich koncového místa sestřihu exonu (exonu 8): proximální místo sestřihu (označené VEGF)xxx) nebo místo distálního sestřihu (VEGFxxxb). Kromě toho alternativní sestřih exonu 6 a 7 mění jejich heparin - vazebná afinita a počet aminokyselin (u lidí: VEGF121, VEGF121b, VEGF145, VEGF165, VEGF165b, VEGF189, VEGF206; ortology hlodavců těchto proteinů obsahují o jednu aminokyselinu méně). Tyto domény mají důležité funkční důsledky pro varianty sestřihu VEGF, protože terminální místo sestřihu (exon 8) určuje, zda jsou proteiny pro-angiogenní (místo blízkého sestřihu, exprimované během angiogeneze) nebo antiangiogenní (místo distálního sestřihu, vyjádřené v normálním papírové kapesníky). Navíc zahrnutí nebo vyloučení exonů 6 a 7 zprostředkovává interakce s heparan sulfát proteoglykany (HSPG) a neuropilin ko-receptory na povrchu buněk, což zvyšuje jejich schopnost vázat se a aktivovat VEGF receptory (VEGFR).[14] Nedávno se ukázalo, že VEGF-C je důležitým induktorem neurogeneze v myší subventrikulární zóně, aniž by vyvolával angiogenní účinky.[15]

Mechanismus

Typy VEGF a jejich VEGF receptory.[16]

Všichni členové rodiny VEGF stimulují buněčné odpovědi vazbou na tyrosinkináza receptory ( VEGFR ) na povrchu buňky, což způsobí jejich dimerizaci a aktivaci skrz transfosforylace, i když na různá místa, časy a rozsahy. Receptory VEGF mají extracelulární část skládající se ze 7 domén podobných imunoglobulinům, jednu transmembránovou překlenovací oblast a intracelulární část obsahující štěpení tyrosinkináza doména. VEGF-A se váže na VEGFR-1 (Flt-1 ) a VEGFR-2 (KDR / Flk-1 ).[17] Zdá se, že VEGFR-2 zprostředkovává téměř všechny známé buněčné odpovědi na VEGF. Funkce VEGFR-1 je méně dobře definovaná, i když se předpokládá, že moduluje signalizaci VEGFR-2.[18] Další funkcí VEGFR-1 může být působit jako fiktivní / návnadový receptor, oddělovat VEGF od vazby VEGFR-2 (to se jeví jako zvláště důležité během vaskulogeneze v embryu). VEGF-C a VEGF-D, ale ne VEGF-A, jsou ligandy pro třetí receptor (VEGFR-3 / Flt4 ), který zprostředkovává lymfangiogeneze. Receptor (VEGFR3) je místem vazby hlavních ligandů (VEGFC a VEGFD), které zprostředkovávají trvalé působení a funkci ligandů na cílové buňky. Vaskulární endoteliální růstový faktor-C může stimulovat lymfangiogenezi (prostřednictvím VEGFR3) a angiogenezi prostřednictvím VEGFR2. Vaskulární endoteliální růstový faktor-R3 byl detekován v lymfatických endoteliálních buňkách u CL mnoha druhů, skotu, buvolů a primátů.[19]

Kromě vazby na VEGFR, VEGF se váže na receptorové komplexy skládající se z obou neuropiliny a VEGFR. Tento receptorový komplex zvýšil v VFF signální aktivitu endoteliální buňky (cévy ).[20][21] Neuropiliny (NRP) jsou pleitrofický receptory, a proto mohou jiné molekuly interferovat se signalizací komplexů receptorů NRP / VEGFR. Například třída 3 semafory soutěžit s VEGF165 pro vazbu NRP a mohl by tedy regulovat VEGF zprostředkovaný angiogeneze.[22]

Výraz

Produkce VEGF-A může být indukována v buňce, která nedostává dostatek kyslík.[17] Když má buňka nedostatek kyslíku, produkuje HIF, hypoxií indukovatelný faktor, transkripční faktor. HIF mimo jiné stimuluje uvolňování VEGF-A (včetně modulace erytropoézy). Cirkulující VEGF-A se poté váže na receptory VEGF na endoteliálních buňkách a spouští a tyrosinkináza cesta vedoucí k angiogenezi.[je zapotřebí objasnění ] Vyjádření angiopoetin-2 v nepřítomnosti VEGF vede k smrti endoteliálních buněk a vaskulární regresi.[23] Naopak německá studie hotová in vivo zjistili, že koncentrace VEGF skutečně poklesly po 25% snížení příjmu kyslíku po dobu 30 minut.[24] HIF1 alfa a HIF1 beta se neustále vyrábějí, ale HIF1 alfa je vysoce O2 labilní, takže za aerobních podmínek je degradován. Když se buňka stane hypoxickou, HIF1 alfa přetrvává a komplex HIF1alfa / beta stimuluje uvolňování VEGF. kombinované použití mikrovezikul a 5-FU mělo za následek zvýšenou chemosenzitivitu buněk karcinomu dlaždicových buněk více než použití samotného 5-FU nebo mikrovezikul. Kromě toho byla snížená regulace exprese genu VEGF spojena se sníženou expresí genu CD1[25]

Klinický význam

Viz také: Antivaskulární endoteliální růstový faktor a Neurobiologické účinky tělesného cvičení § signalizace VEGF

V nemoci

VEGF-A a odpovídající receptory jsou po traumatickém poranění rychle up-regulovány centrální nervový systém (CNS). VEGF-A je vysoce exprimován v akutních a subakutních stádiích poškození CNS, ale exprese proteinu v průběhu času klesá. Toto časové rozpětí exprese VEGF-A odpovídá endogennímu opětovná vaskularizace kapacita po zranění.[22] To by naznačovalo, že VEGF-A / VEGF165 může být použit jako cíl k podpoře angiogeneze po traumatickém poranění CNS. Existují však protichůdné vědecké zprávy o účincích léčby VEGF-A v modelech poranění CNS.[22]

VEGF-A je implikován se špatnou prognózou v rakovina prsu. Četné studie ukazují snížené celkové přežití a přežití bez onemocnění u těch nádorů, které nadměrně exprimují VEGF. Nadměrná exprese VEGF-A může být časným krokem v procesu metastáza, krok, který je zapojen do "angiogenního" přepínače. Ačkoli VEGF-A koreluje se špatným přežitím, jeho přesný mechanismus účinku při progresi nádorů zůstává nejasný[Citace je zapotřebí ].

VEGF-A je také vydáván v revmatoidní artritida v reakci na TNF-α, zvýšení propustnosti a otoku endotelu a také stimulace angiogeneze (tvorba kapilár)[Citace je zapotřebí ].

VEGF-A je také důležitý v diabetická retinopatie (DR). Mikrocirkulační problémy na sítnici lidí s cukrovka může způsobit ischemii sítnice, která má za následek uvolnění VEGF-A a změnu rovnováhy proangiogenního VEGFxxx izoformy nad normálně exprimovaným VEGFxxxb izoformy. VEGFxxx pak může způsobit tvorbu nových krevních cév v sítnici a jinde v oku, což ohlašuje změny, které mohou ohrozit zrak.

VEGF-A hraje roli v patologii nemoci mokré formy Věkem podmíněné makulární degenerace (AMD), což je hlavní příčina slepoty pro seniory v průmyslovém světě. Cévní patologie AMD sdílí určité podobnosti s diabetickou retinopatií, i když příčina onemocnění a typický zdroj neovaskularizace se u obou onemocnění liší.

Sérové ​​hladiny VEGF-D jsou významně zvýšené u pacientů s angiosarkom.[26]

Po uvolnění může VEGF-A vyvolat několik odpovědí. Může to způsobit buňka přežít, přestěhovat se nebo dále rozlišovat. Proto je VEGF potenciálním cílem pro léčbu rakovina. První anti-VEGF lék, a monoklonální protilátka pojmenovaný bevacizumab, byl schválen v roce 2004. Přibližně 10–15% pacientů má prospěch z léčby bevacizumabem; biomarkery účinnosti bevacizumabu však dosud nejsou známy.

Současné studie ukazují, že VEGF nejsou jedinými promotory angiogeneze. Zejména, FGF2 a HGF jsou silné angiogenní faktory.

Bylo zjištěno, že pacienti trpící plicním emfyzémem mají snížené hladiny VEGF v plicních tepnách.

Bylo také prokázáno, že VEGF-D je nadměrně exprimován v lymfangioleiomyomatóza a v současné době se používá jako diagnostický biomarker při léčbě tohoto vzácného onemocnění [27].

V ledviny, zvýšená exprese VEGF-A v glomeruli přímo způsobuje glomerulární hypertrofii, která je spojena s proteinurií.[28]

Změny VEGF mohou předvídat časný nástup preeklampsie.[29]

Genové terapie pro refrakterní anginu pectoris stanovit expresi VEGF v epikardiálních buňkách k podpoře angiogeneze.[30]

Viz také

Reference

  1. ^ A b Senger, DR; Galli, SJ; Dvořák, AM; Perruzzi, CA; Harvey, VS; Dvořák, HF (25. února 1983). „Nádorové buňky vylučují faktor vaskulární permeability, který podporuje akumulaci ascitické tekutiny“. Věda. 219 (4587): 983–5. Bibcode:1983Sci ... 219..983S. doi:10.1126 / science.6823562. PMID  6823562.
  2. ^ Palmer, Biff F .; Clegg, Deborah J. (2014). "Detekce kyslíku a metabolická homeostáza". Molekulární a buněčná endokrinologie. 397 (1–2): 51–57. doi:10.1016 / j.mce.2014.08.001. PMID  25132648.
  3. ^ Cooper, Mark; Dimitria Vranes; Sherif Youssef; Steven A. Stacker; Alison J. Cox; Bishoy Rizkalla; David J. Casley; Leon A. Bach; Darren J. Kelly; Richard E. Gilbert (listopad 1999). „Zvýšená renální exprese vaskulárního endoteliálního růstového faktoru (VEGF) a jeho receptoru VEGFR-2 u experimentálního diabetu“ (PDF). Cukrovka. 48 (11): 2229–2239. doi:10.2337 / diabetes.48.11.2229. PMID  10535459. Citováno 6. listopadu 2013.
  4. ^ Folkman, J (1. února 1971). „Izolace nádorového faktoru odpovědného za angiogenezi“. Journal of Experimental Medicine. 133 (2): 275–288. doi:10.1084 / jem.133.2.275. PMC  2138906. PMID  4332371.
  5. ^ Ferrara, N; Henzel, WJ (15. června 1989). „Hypofyzární folikulární buňky vylučují nový růstový faktor vázající se na heparin specifický pro vaskulární endoteliální buňky“. Sdělení o biochemickém a biofyzikálním výzkumu. 161 (2): 851–8. doi:10.1016 / 0006-291x (89) 92678-8. PMID  2735925.
  6. ^ Tischer, E; Mitchell, R; Hartman, T; Silva, M; Gospodarowicz, D; Fiddes, JC; Abraham, JA (25. června 1991). „Lidský gen pro vaskulární endoteliální růstový faktor. Více proteinových forem je kódováno alternativním sestřihem exonu“. The Journal of Biological Chemistry. 266 (18): 11947–54. PMID  1711045.
  7. ^ Christinger, Hans W .; Muller, Yves A .; Berleau, Lea T .; Keyt, Bruce A .; Cunningham, Brian C .; Ferrara, Napoleone; de Vos, Abraham M. (listopad 1996). "Krystalizace receptorové vazebné domény vaskulárního endoteliálního růstového faktoru". Proteiny: struktura, funkce a genetika. 26 (3): 353–357. doi:10.1002 / (SICI) 1097-0134 (199611) 26: 3 <353 :: AID-PROT9> 3.0.CO; 2-E. PMID  8953654.
  8. ^ Muller, YA; Li, B; Christinger, HW; Wells, JA; Cunningham, BC; de Vos, AM (8. července 1997). „Vaskulární endoteliální růstový faktor: krystalová struktura a funkční mapování vazebného místa receptoru kinázové domény“. Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 94 (14): 7192–7. Bibcode:1997PNAS ... 94,7192M. doi:10.1073 / pnas.94.14.7192. PMC  23789. PMID  9207067.
  9. ^ Muller, YA; Christinger, HW; Keyt, BA; de Vos, AM (15. října 1997). „Krystalová struktura vaskulárního endoteliálního růstového faktoru (VEGF) se upravila na rozlišení 1,93 A: flexibilita vícenásobných kopií a vazba na receptory“. Struktura. 5 (10): 1325–38. doi:10.1016 / s0969-2126 (97) 00284-0. PMID  9351807.
  10. ^ de Vries, C; Escobedo, JA; Ueno, H; Houck, K; Ferrara, N; Williams, LT (21. února 1992). "FMS-jako tyrosinkináza, receptor pro vaskulární endoteliální růstový faktor". Věda. 255 (5047): 989–91. Bibcode:1992Sci ... 255..989D. doi:10.1126 / science.1312256. PMID  1312256.
  11. ^ Terman, BI; Dougher-Vermazen, M; Carrion, ME; Dimitrov, D; Armellino, DC; Gospodarowicz, D; Böhlen, P (30. září 1992). "Identifikace KDR tyrosinkinázy jako receptoru pro růstový faktor vaskulárních endoteliálních buněk". Sdělení o biochemickém a biofyzikálním výzkumu. 187 (3): 1579–86. doi:10.1016 / 0006-291x (92) 90483-2. PMID  1417831.
  12. ^ Soker, S; Takashima, S; Miao, HQ; Neufeld, G; Klagsbrun, M (20. března 1998). „Neuropilin-1 je exprimován endoteliálními a nádorovými buňkami jako izoformně specifický receptor pro vaskulární endoteliální růstový faktor.“ Buňka. 92 (6): 735–45. doi:10.1016 / s0092-8674 (00) 81402-6. PMID  9529250.
  13. ^ Claesson-Welsh, L. (20. srpna 2008). „VEGF-B převzatý do našich srdcí: Specifický účinek VEGF-B na ischemii myokardu“. Arterioskleróza, trombóza a vaskulární biologie. 28 (9): 1575–1576. doi:10.1161 / ATVBAHA.108.170878. PMID  18716319.
  14. ^ Cébe Suarez, S; Pieren, M; Cariolato, L; Arn, S; Hoffmann, U; Bogucki, A; Manlius, C; Wood, J; Ballmer-Hofer, K (2006). „Varianta sestřihu VEGF-A defektní pro vazbu heparan sulfátu a neuropilinu-1 vykazuje oslabenou signalizaci prostřednictvím VEGFR-2“ (PDF). Buněčné a molekulární biologické vědy. 63 (17): 2067–2077. doi:10.1007 / s00018-006-6254-9. PMID  16909199.
  15. ^ Shin, Y. J .; Choi, J. S .; et al. (2010). „Indukce mRNA receptoru 3 vaskulárního endoteliálního růstového faktoru v gliových buňkách po fokální mozkové ischemii u potkanů“. J. Neuroimmunol. 229 (1–2): 81–90. doi:10.1016 / j.jneuroim.2010.07.008. PMID  20692049.
  16. ^ cancerpublications.com.
  17. ^ A b Holmes, Katherine; Roberts, Owain Ll; Thomas, Angharad M .; Kříž, Michael J. (2007). "Vaskulární endoteliální růstový faktor receptor-2: Struktura, funkce, intracelulární signalizace a terapeutická inhibice". Mobilní signalizace. 19 (10): 2003–12. doi:10.1016 / j.cellsig.2007.05.013. PMID  17658244.
  18. ^ Karkkainen, M.J .; Petrova, T.V. (2000). "Receptory vaskulárního endoteliálního růstového faktoru v regulaci angiogeneze a lymfangiogeneze". Onkogen. 19 (49): 5598–5605. doi:10.1038 / sj.onc.1203855. PMID  11114740.
  19. ^ Ali, Ibne; et al. (2013). „Exprese a lokalizace lokálně produkovaných růstových faktorů regulujících lymfangiogenezi v různých fázích estrálního cyklu v žlutém těle buvola“ (Bubalus bubalis). Theriogenologie. 81 (3): 428–436. doi:10.1016 / j.theriogenology.2013.10.017. PMID  24246422.
  20. ^ Soker, S .; Takashima, S .; Miao, H. Q .; Neufeld, G .; Klagsbrun, M. (1998). „Neuropilin-1 je exprimován endoteliálními a nádorovými buňkami jako izoformně specifický receptor pro vaskulární endoteliální růstový faktor.“ Buňka. 92 (6): 735–745. doi:10.1016 / s0092-8674 (00) 81402-6. ISSN  0092-8674. PMID  9529250.
  21. ^ Herzog, B; Pellet-Many, C; Britton, G; Hartzoulakis, B; Zachary, I. C. (2011). „Vazba VEGF na NRP1 je nezbytná pro VEGF stimulaci migrace endoteliálních buněk, tvorbu komplexu mezi NRP1 a VEGFR2 a signalizaci pomocí fosforylace FAK Tyr407“. Molekulární biologie buňky. 22 (15): 2766–2776. doi:10,1091 / mbc.E09-12-1061. ISSN  1939-4586. PMC  3145551. PMID  21653826.
  22. ^ A b C Mecollari, V; Nieuwenhuis, B; Verhaagen, J (2014). „Pohled na roli semaforinové signalizace třídy III při traumatu centrální nervové soustavy“. Hranice v buněčné neurovědě. 8: 328. doi:10.3389 / fncel.2014.00328. PMC  4209881. PMID  25386118.
  23. ^ Harmey, Judith (2004). VEGF a rakovina. Georgetown, Tex: Landes Bioscience / Eurekah.com New York, N.Y. Kluwer Academic / Plenum Publishers. ISBN  978-0-306-47988-5.
  24. ^ Oltmanns, K. M .; Gehring, H; Rudolf, S; Schultes, B; Hackenberg, C; Schweiger, U; Born, J; Fehm, H.L .; Peters, A (2006). „Akutní hypoxie snižuje plazmatickou koncentraci VEGF u zdravých lidí“. AJP: Endokrinologie a metabolismus. 290 (3): E434–9. doi:10.1152 / ajpendo.00508.2004. PMID  16219663.
  25. ^ Ghada A. Abd El Latif, Iman M. Aboushady a Dina Sabry Snížení exprese genů VEGF a cyklin D1 zvyšuje chemosenzitivitu buněk lidského karcinomu dlaždicových buněk na mikrovezikuly odvozené od 5-fluorouracilu a / nebo mezenchymálních kmenových buněk E.D.J. Sv. 65, 2, str. 1217-1228; 2019. DOI: 10.21608 / EDJ.2019.72197
  26. ^ Amo, Y .; Masuzawa, M .; Hamada, Y .; Katsuoka, K. (2004). "Sérové ​​koncentrace vaskulárního endoteliálního růstového faktoru-D u pacientů s angiosarkomem". British Journal of Dermatology. 150 (1): 160–1. doi:10.1111 / j.1365-2133.2004.05751.x. PMID  14746640.
  27. ^ Young, L. R .; Inoue, Y .; McCormack, F. X. (2008). „Diagnostický potenciál séra VEGF-D pro lymfangioleiomyomatózu“. The New England Journal of Medicine. 358 (2): 199–200. doi:10.1056 / NEJMc0707517. PMC  3804557. PMID  18184970.
  28. ^ Liu, E .; Morimoto, M .; Kitajima, S .; Koike, T .; Yu, Y .; Shiiki, H .; Nagata, M .; Watanabe, T .; Fan, J. (2007). „Zvýšená exprese růstového faktoru vaskulárního endotelu v ledvinách vede k progresivnímu narušení glomerulárních funkcí“. Časopis Americké nefrologické společnosti. 18 (7): 2094–104. doi:10.1681 / ASN.2006010075. PMID  17554151.
  29. ^ Andraweera, P. H .; Dekker, G. A .; Roberts, C. T. (2012). „Rodina vaskulárních endoteliálních růstových faktorů v nepříznivých výsledcích těhotenství“. Aktualizace lidské reprodukce. 18 (4): 436–457. doi:10.1093 / humupd / dms011. PMID  22495259.
  30. ^ „Genová terapie pro refrakterní anginu pectoris“. Kontext genomu. 16. října 2019. Citováno 16. října 2019.

Další čtení

externí odkazy