Angiostatin - Angiostatin
Angiostatin je přirozeně se vyskytující protein nalezené u několika druhů zvířat, včetně lidí. Je to endogenní inhibitor angiogeneze (tj. blokuje růst nových cévy ). Byly provedeny klinické studie pro jeho použití v protinádorové terapii.[1]
Struktura
Angiostatin je 38 kDa fragment většího proteinu, plasmin (sám fragment z plazminogen ) zahrnující tři až pět sousedících kringle moduly. Každý modul obsahuje dva malé beta listy a tři disulfidové vazby.[2][3]
Existují čtyři různé strukturní varianty angiostatinu, které se liší v kombinaci kringle domén: K1-3, K1-4, K1-5, K1-4 s fragmentem K-5. Každá doména kringle přispívá k cytokinu odlišným prvkem inhibice. Nedávné studie prováděné prostřednictvím rekombinantního angiostatinu ukázaly, že klíčový význam má K1-3, což je inhibiční povaha angiostatinu.[4]
K1-3 tvoří „trojúhelníkovou miskovitou strukturu“ angiostatinu.[5] Tato struktura je stabilizována interakcemi mezi peptidy mezi kringly a kringly, i když kringle domény spolu přímo neinteragují. Angiostatin je účinně rozdělen na dvě strany. Aktivní místo K1 se nachází na jedné straně, zatímco aktivní místa K2 a K3 se nacházejí na druhé straně. Předpokládá se, že výsledkem budou dvě různé funkce angiostatinu. Předpokládá se, že strana K1 je primárně zodpovědná za inhibici buněčné proliferace, zatímco strana K2-K3 je primárně zodpovědná za inhibici buněčné migrace.[5]
Generace
Angiostatin se vyrábí například autoproteolytickým štěpením plazminogenu zahrnujícím extracelulární disulfidovou vazbu snížení podle fosfoglycerátkináza. Kromě toho může být angiostatin odštěpen z plazminogenu různými metaloproteinázy (MMP), elastáza, prostatický specifický antigen (PSA), 13 KD serinová proteáza nebo 24 kB endopeptidáza.
Biologická aktivita
Je známo, že angiostatin váže mnoho proteinů, zejména na angiomotin a povrch endotelových buněk ATP syntáza ale také integriny, anexin II, C-met receptor, Proteoglykan NG2, aktivátor plasminogenu tkáňového typu, proteoglykany chondroitinsulfátu a CD26. Kromě toho mohou menší fragmenty angiostatinu vázat několik dalších proteinů. Stále existuje značná nejistota ohledně mechanismu jeho působení, ale zdá se, že zahrnuje inhibici migrace endotelových buněk,[6] proliferace a indukce apoptóza. Bylo navrženo, že aktivita angiostatinu souvisí mimo jiné se spojením jeho mechanických a redoxních vlastností.[7]
Ačkoli přesné mechanismy působení angiostatinu dosud nebyly zcela objasněny, existují tři navržené mechanismy působení. Prvním navrhovaným mechanismem účinku je, že se angiostatin váže na F1-FoATP syntázu, která se nachází jak v mitochondriích, tak na buněčné membráně epiteliálních buněk, což nejen inhibuje produkci ATP v nádorových buňkách, ale také inhibuje schopnost buňky udržovat kyselé pH nádoru buňky. Tato neschopnost regulovat intracelulární pH může zahájit apoptózu.[8] Další navrhovaný mechanismus účinku spočívá v tom, že angiostatin je schopen snížit migraci epiteliálních buněk vazbou na avB3-integriny.[5] Studie však ukázaly, že avB3-integriny nejsou pro angiogenezi kriticky nezbytné, takže je zapotřebí dalšího zkoumání, aby se zjistilo, jak inhibice avB3-integrinů inhibuje migraci epiteliálních buněk.[9] Další navrhovaný mechanismus účinku spočívá v tom, že se angiostatin váže na angiomotin (AMOT) a aktivuje fokální adhezní kinázu (FAK). Ukázalo se, že FAK podporuje inhibici buněčné proliferace a buněčné migrace, ale nedostatek znalostí o tom, jak funkce angiostatinu a angiomotinu vyžaduje, je nutný další výzkum.[5]
Reference
- ^ Studie bezpečnosti a účinnosti rhAngiostatinu podávaného v kombinaci s paklitaxelem a karboplatinou pacientům s nemalobuněčným karcinomem plic - Zobrazení plného textu - ClinicalTrials.gov
- ^ Cao Y, Ji RW, Davidson D a kol. (Listopad 1996). "Kringleovy domény lidského angiostatinu. Charakterizace antiproliferativní aktivity na endotelové buňky". The Journal of Biological Chemistry. 271 (46): 29461–7. doi:10.1074 / jbc.271.46.29461. PMID 8910613.
- ^ O'Reilly MS, Holmgren L, Shing Y a kol. (Říjen 1994). „Angiostatin: nový inhibitor angiogeneze, který zprostředkovává potlačení metastáz Lewisovým karcinomem plic“. Buňka. 79 (2): 315–28. doi:10.1016/0092-8674(94)90200-3. PMID 7525077.
- ^ Abad, Marta C .; Arni, R. K.; Grella, Davida K .; Castellino, Francis J .; Tulinsky, Alexander; Geiger, James H. (10.05.2002). „Rentgenová krystalografická struktura inhibitoru angiogeneze angiostatin“. Journal of Molecular Biology. 318 (4): 1009–1017. doi:10.1016 / S0022-2836 (02) 00211-5.
- ^ A b C d Geiger, J. H .; Cnudde, S.E. (2004). „Co nám struktura angiostatinu může říci o jeho mechanismu účinku“. Journal of trombózy a hemostázy. 2 (1): 23–34. doi:10.1111 / j.1538-7836.2004.00544.x. ISSN 1538-7836.
- ^ Redlitz A, Daum G, Sage EH (1999). „Angiostatin snižuje aktivaci mitogenem aktivovaných proteinkináz ERK-1 a ERK-2 v lidských dermálních mikrovaskulárních endoteliálních buňkách“. Journal of Vascular Research. 36 (1): 28–34. doi:10.1159/000025623. PMID 10050071.
- ^ Grandi F, Sandal M, Guarguaglini G, Capriotti E, Casadio R, Samorì B (listopad 2006). "Hierarchické mechanochemické spínače v angiostatinu". ChemBioChem: A European Journal of Chemical Biology. 7 (11): 1774–82. doi:10.1002 / cbic.2006 00227. PMID 16991168.
- ^ Pizzo, Salvatore V .; Cheek, Dennis J .; Misra, Uma K .; Goodman, Michael D .; Roy, Julie A .; Ashley, Timothy A .; Kenan, Daniel J .; Moser, Tammy L. (06.06.2001). "Endoteliální buněčný povrch F1-FO ATP syntáza je aktivní v syntéze ATP a je inhibována angiostatinem". Sborník Národní akademie věd. 98 (12): 6656–6661. doi:10.1073 / pnas.131067798. ISSN 0027-8424. PMC 34409. PMID 11381144.
- ^ Hodivala-Dilke, Kairbaan M .; Hynes, Richard O .; Sheppard, Dean; Huang, Xiaozhu; Robinson, Stephen D .; Taverna, Daniela; Živě, Julie C .; Wyder, Lorenza; Reynolds, Louise E. (1. ledna 2002). "Zvýšená patologická angiogeneze u myší postrádajících integrin P3 nebo integriny P3 a P5". Přírodní medicína. 8 (1): 27–34. doi:10,1038 / nm0102-27. ISSN 1546-170X. PMID 11786903.
externí odkazy
- Angiostatiny v americké národní lékařské knihovně Lékařské předměty (Pletivo)
![]() | Tento protein související článek je a pahýl. Wikipedii můžete pomoci pomocí rozšiřovat to. |