Nedostatek adenylosukcinát lyázy - Adenylosuccinate lyase deficiency

Nedostatek adenylosukcinát lyázy
Ostatní jménaNedostatek adenylosukcinázy,[1]
Autorecessive.svg
Nedostatek adenylosukcinát lyázy má autozomálně recesivní vzor dědičnosti
PříznakyAgresivní chování, mikrocefalie[2]
PříčinyNedostatek enzymu adenylosukcinát lyázy[2]
Diagnostická metodaMRI, genetické testování[3][4]
LéčbaPodávání D-ribózy a uridinu[5]

Nedostatek adenylosukcinát lyázy, je vzácný autosomální recesivní metabolická porucha charakterizovaný výskytem sukcinylaminoimidazolkarboxamidu ribosid (SAICA ribosid ) a sukcinyladenosin (S-Ado) v mozkomíšní mok, moč.[5][6] Tyto dva sukcinylpuriny jsou defosforylovaný deriváty SAICA ribotidu (SAICAR ) a adenylosukcinát (S-AMP), dva substráty adenylosukcinát lyázy (ADSL), která katalyzuje důležitou reakci v de novo cestě biosyntézy purinu. ADSL katalyzuje dvě odlišné reakce při syntéze purinových nukleotidů, přičemž obě zahrnují β-eliminaci fumarát vyrábět aminoimidazolkarboxamid ribotid (AICAR ) od společnosti SAICAR nebo adenosinmonofosfát (AMP) od S-AMP.[6][5][4]

Prezentace

Mezi příznaky a příznaky nedostatku adenylosukcinát lyázy patří:[2]

Patofyziologie

Nedostatek adenylosukcinát lyázy je zodpovědný za řadu symptomů, které se s tím setkávají psychomotorická retardace, často doprovázené epileptický záchvaty a autistické funkce. Pro zohlednění těchto účinků byly navrženy dvě běžné teorie, první je, že jsou výsledkem snížené koncentrace purin nukleotidy potřebné pro biosyntézu purinů. Snížené koncentrace však nebylo možné najít v různých tkáních odebraných lidem s nedostatkem ADSL, pravděpodobně proto, že puriny jsou dodávány cestou záchrany purinů.[7] Druhým je hromadění akumulace sukcinylpurinů, které má neurotoxické účinky. U těžce postižených jedinců úroveň koncentrace přípravku SAICA ribosid a S-Ado jsou srovnatelné, zatímco u lidí s mírnějšími formami onemocnění je poměr S-Ado více než dvojnásobný v porovnání s těmi, kteří jsou vážněji postiženi, zatímco SAICA ribosid úrovně koncentrace zůstávají srovnatelné.[nutná lékařská citace ]

Lysin
Adenylosukcinát lyáza

Biochemické studie enzymu se zaměřily na proteiny ADSL z nelidských druhů, strukturu ADSL z krystalizovaného proteinu Thermotoga námořní byl použit spolu s DNA sekvenční data, aby se vytvořily modely homologie pro řadu dalších organismů, včetně lidského ADSL. Byla provedena řada studií s použitím ekvivalentního enzymu z Bacillus subtilis, který sdílí významné procento identity spolu s přibližně určitým procentem podobnosti v aminokyselinové sekvenci s lidským enzymem. Homologické modely navzájem překryté vykazují vysoký stupeň překrývání mezi enzymy. [8]

Rodina enzymů, ke kterým patří ADSL, a které katalyzují β-eliminace fumarát je jedním z produktů jsou homotetramery se čtyřmi aktivními místy složenými z aminokyselinových zbytků ze tří odlišných podjednotek. O aktivním místě lidského ADSL je známo mnoho díky studiím o aktivním místě lidského ADSL B. subtilis ADSL prostřednictvím afinitního označování a zaměřeného na web mutageneze. I když existuje určitá variabilita mezi druhy v sekvenování ADSL, aktivní místo enzymu obsahuje mnoho zbytků, které jsou konzervovány napříč druhy a bylo prokázáno, že jsou kritické pro funkci enzymu. Jeho68 a jeho141 Zdá se, že slouží jako obecné kyselé a zásadité katalyzátory a jsou rozhodující pro katalytickou reakci substrátu. Jeho89 Zdá se, že zvyšuje vazbu substrátu fosforyl seskupit a orientovat adenylosukcinát na katalýzu. Všichni tři histidiny jsou konzervovány u 28 druhů, pro které je známá struktura ADSL. Glu275 a Lys268 Bylo také prokázáno, že přispívají k aktivnímu místu, což naznačuje, že existují čtyři aktivní místa, z nichž každé je vytvořeno z oblastí tří podjednotek. [8]Nedostatek ADSL u různých lidí je často způsoben různými mutacemi enzymu, bylo objeveno více než 50 různých mutací v genu ADSL[9]

Diagnóza

Pokud jde o diagnózu nedostatku adenylosukcinát lyázy, měli byste hledat (nebo zkoušku / metodu):[4][3]

Léčba

Léčba nedostatku adenylosukcinátu lyázy může být prováděna pomocí léčby epilepsie pomocí antikonvulzivní léky. Mezi další možnosti patří:[5]

S-adenosylmethionin

Prognóza

Prognóza tohoto stavu v dětství má obvykle stabilní výsledek, zatímco u novorozenců je téměř vždy fatální, tvrdí Jurecka a kol.[5]

Viz také

Reference

  1. ^ Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM): 103050
  2. ^ A b C „Nedostatek adenylosukcinázy“. rarediseases.info.nih.gov. Informační centrum o genetických a vzácných onemocněních (GARD) - program NCATS. Citováno 22. prosince 2016.
  3. ^ A b „Nedostatek adenylosukcinát lyázy - podmínky - GTR - NCBI“. www.ncbi.nlm.nih.gov. Citováno 22. prosince 2016.
  4. ^ A b C VYHRAZENO, VLOŽTE NÁS 14 - VŠECHNA PRÁVA. „Orphanet: Nedostatek adenylosukcinát lyázy“. www.orpha.net. Citováno 22. prosince 2016.
  5. ^ A b C d E Jurecka, Agnieszka; Zikanova, Marie; Kmoch, Stanislav; Tylki-Szymańska, Anna (12.8.2014). "Nedostatek adenylosukcinát lyázy". Journal of Inherited Metabolic Disease. 38 (2): 231–242. doi:10.1007 / s10545-014-9755-r. ISSN  0141-8955. PMC  4341013. PMID  25112391.
  6. ^ A b Reference, Genetics Home. "nedostatek adenylosukcinát lyázy". Genetická domácí reference. Citováno 18. prosince 2016.
  7. ^ Jaeken a Van den Berge, „nedostatek adenylosukcinátu lyázy“, Metabolické a molekulární základy dědičných nemocí, Sv. 2, 8. vydání, McGraw-Hill; New York, 2001.
  8. ^ A b SPIEGEL, E; COLMAN, R; PATTERSON, D (září 2006). "Nedostatek adenylosukcinát lyázy". Molekulární genetika a metabolismus. 89 (1–2): 19–31. doi:10.1016 / j.ymgme.2006.04.018. PMID  16839792. - přes ScienceDirect (Může být vyžadováno předplatné nebo může být obsah dostupný v knihovnách.)
  9. ^ Reference, Genetics Home. "Gen ADSL". Genetická domácí reference. Citováno 21. prosince 2016.

Další čtení

externí odkazy

Klasifikace
Externí zdroje