UGT2B7 - UGT2B7

UGT2B7
PDB 2o6l EBI.png
Dostupné struktury
PDBLidské vyhledávání UniProt: PDBe RCSB
Identifikátory
AliasyUGT2B7, UDPGT 2B9, UDPGT2B7, UDPGTH2, UGT2B9, UDP rodina glukuronosyltransferáz 2 člen B7, UDPGT 2B7, UDPGTh-2
Externí IDOMIM: 600068 MGI: 3576103 HomoloGene: 128251 Genové karty: UGT2B7
Umístění genu (člověk)
Chromozom 4 (lidský)
Chr.Chromozom 4 (lidský)[1]
Chromozom 4 (lidský)
Genomic location for UGT2B7
Genomic location for UGT2B7
Kapela4q13.2Start69,051,363 bp[1]
Konec69,112,987 bp[1]
Ortology
DruhČlověkMyš
Entrez

7364

231396

Ensembl

ENSG00000171234

ENSMUSG00000070704

UniProt

P16662

n / a

RefSeq (mRNA)

NM_001074
NM_001330719
NM_001349568

NM_001029867

RefSeq (protein)

NP_001065
NP_001317648
NP_001336497

n / a

Místo (UCSC)Chr 4: 69,05 - 69,11 Mbn / a
PubMed Vyhledávání[2][3]
Wikidata
Zobrazit / upravit člověkaZobrazit / upravit myš

UGT2B7 (UDP-glukuronosyltransferáza-2B7) je fáze II metabolismus izoenzym bylo zjištěno, že je aktivní v játra, ledviny, epitelové buňky spodní gastrointestinální trakt a také byla hlášena v mozek. U lidí je UDP-glukuronosyltransferáza-2B7 kódována UGT2B7 gen.[4][5]

Funkce

UGTs mají hlavní roli v konjugaci a následné eliminaci potenciálně toxických látek xenobiotika a endogenní sloučeniny. UGT2B7 má jedinečnou specificitu pro 3,4-katechol estrogeny a estriol, což naznačuje, že může hrát důležitou roli při regulaci hladiny a aktivity těchto silných metabolitů estrogenu.

Tento enzym se nachází na endoplazmatické retikulum a jaderné membrány buněk. Jeho funkcí je katalyzovat konjugace široké škály lipofilních aglycon substráty s kyselina glukuronová, použitím kyselina uridindifosfát glukuronová.

Dohromady s UGT2B4, UGT2B7 je schopen glukosidace kyselina hyodesoxycholová v játrech, ale na rozdíl od izoformy 2B4 je 2B7 také schopen různé glukuronidovat steroidní hormony (androsteron, epitestosteron ) a mastné kyseliny.[6][7] Je také schopen konjugovat hlavní skupiny léků, jako jsou analgetika (morfium ), karboxylové nesteroidní protizánětlivé léky (ketoprofen ) a antikarcinogeny (all-trans kyselina retinová ).[7] UGT2B7 je hlavní izoforma enzymu pro metabolismus morfium k hlavním metabolitům, morfin-3-glukuronid (M3G), který nemá žádný analgetický účinek a morfin-6-glukuronid (M6G),[8] který má analgetické účinky silnější než morfin.[9] V důsledku toho může změněná aktivita UGT2B7 významně ovlivnit jak účinnost, tak vedlejší účinky morfinu, stejně jako některých souvisejících opiátových léků.[10][11][12][13][14]

Struktura

Dvě proteinové domény (levá, oranžovo-žlutá a pravá, zeleno-modrá) dimerizují za vzniku UGT2B7. Obě domény obsahují Rossmannovy záhyby, beta listy (šipky) obklopené alfa šroubovicemi (spirály), které váží kyselinu UDP-glukuronovou.

Dosud nebyla stanovena žádná struktura úplného lidského UGT enzymu, nicméně Miley et al. vyřešil částečnou UGT2B7 strukturu C-terminální části ukazující dvě dimerní domény s Záhyby podobné Rossmanovi v komplexu.[15][16] Rossmanův fold se obvykle váže nukleotid substráty, v tomto případě Kyselina UDP-glukuronová kofaktor zapojený do glukuronidace podle UGT2B7. Obecně platí, že C-konec UGT enzymů je vysoce konzervovaný a váže kofaktor kyseliny UDP-glukuronové, zatímco N-konec (není vyřešen v této struktuře) je zodpovědný za vazbu substrátu.[17] Tato první vyřešená struktura naznačila, že C-konec jednoho ze dvou dimerů promítaných do kyseliny UDP-glukuronové vazebné místo druhého dimeru, čímž se druhý dimer stává neúčinným.

Další studie zkoumaly dimerizaci enzymu UGT polymorfismy a zjistili, že je možný vznik homodimeru i heterodimeru (s genetickými polymorfismy UGT2B7 nebo jiných UGT enzymů, jako je UGT1A1), přičemž některé kombinace mají vliv na aktivitu enzymu.[18]

Genetický polymorfismus

UGT2B7 je považován za vysoce polymorfní gen.[18] Různé výzkumné snahy zkoumaly potenciální účinek těchto polymorfních variant na glukuronidace aktivita UGT2B7 a zejména jeho clearance podaného léky, včetně protinádorových terapií. Snížená aktivita glukuronidace geneticky variantou UGT2B7 by mohla vést ke zvýšené toxicitě v důsledku zvýšené hladiny léčiva zbývajícího nebo akumulujícího se v orgánech pacienta, zejména v játrech, zatímco zvýšená aktivita může znamenat nižší účinnost podávané terapie kvůli nižším než očekávaným hladinám v těle.

Jedna studie zjistila, že čínští pracovníci čínského průmyslu barviv byli vystaveni benzidin měli vyšší riziko vývoje rakovina močového měchýře kdyby měli UGT2B7 polymorfismus jednoho nukleotidu (SNP) C802T kódující His268Tyr.[19] Mutace histidinu na tyrosin ve zbytku 268 je lokalizována v N-koncové části UGT2B7, která váže xenobiotický substrát na rozdíl od C-konce, který váže UDP-glukuronovou kyselinu. Spekulovaný mechanismus pro toto zvýšené riziko rakoviny zahrnoval zvýšenou glukuronidaci benzidinu mutantem UGT2B7, následovanou odštěpením glukuronidovaného benzidinu při hodnotách pH moči, čímž se uvolnily vyšší koncentrace benzidinu v močovém měchýři. Další studie hledala podobnou souvislost varianty UGT2B7 G900A s rizikem kolorektální karcinom ale nenašel žádnou významnou asociaci.[20]

Studie o erlotinib vůle v nemalobuněčný karcinom plic pacienti nevykazovali statistickou významnost pro SNP UGT2B7, který potenciálně metabolizuje erlotinib, jak naznačuje inhibice UGT2B7 erlotinibem.[21] Vyšetřování odbavení diklofenak, a nesteroidní protizánětlivé léčivo (NSAID), které mohou způsobit vážné následky poškození jater vyvolané léky, ukázal, že mutantní UGT2B7 s C802T SNP měl 6krát nižší clearance diklofenaku než divoký typ UGT27B, což pravděpodobně přispívá ke zvýšené toxicitě jater u pacientů s touto mutací.[22] Analýza genetických polymorfismů UGT2B7 v anti-tuberkulóza lékem indukované poškození jater (ATLI) nenašlo ve studované populaci žádnou souvislost mezi mutacemi UGT2B7 a ATLI.[23]

UGT2B7 je také známo, že se podílí na metabolismu opioidy pomocí glukuronidace a studie zkoumající účinek polymorfismů na analgetikum účinnost buprenorfin zjistili, že mutace C802T významně zhoršila analgetickou odpověď na buprenorfin po hrudní chirurgie, zejména v delších časových bodech (48 hodin), kde má tento dlouhodobý opioid zůstat účinný.[24] Bylo zjištěno, že stejná varianta má samostatně významné účinky na EU krevní plazma koncentrace kyselina valproová podáváno epilepsie pacientů, což může odpovídat za určitou individuální variabilitu pozorovanou u tohototerapeutické okno léčba.[25] Oba tyto případy naznačují snížené koncentrace léčivé látky pravděpodobně v důsledku zvýšené glukuronidační aktivity UGT2B7 s polymorfismem C802T.

Shrnutí některých z nedávno publikovaných účinků polymorfismu UGT2B7 * 2 (C802T).

Protože UGT2B7 se podílí na glukuronidaci mnoha xenobiotikum sloučeniny a polymorfismy UGT2B7 převládají, je často zajímavé zkoumání potenciálních účinků polymorfismů UGT2B7 na clearance farmakologicky relevantních sloučenin, jak ukazuje řada provedených studií. Například polymorfismus UGT2B7 C802T byl zaznamenán u 73% prevalence u Asiatů a 46% prevalence u bělochů; účinky tohoto polymorfismu by proto mohly mít dopad na velkou část populace.[26] Ne všechny studie však nacházejí významné změny v clearance způsobené těmito genetickými polymorfismy. Není vždy jasné, zda je to způsobeno konkrétním polymorfismem, který neovlivňuje aktivitu enzymu UGT2B7, nebo proto, že je sledovaná sloučenina metabolizována různými způsoby, které mohou maskovat jakékoli rozdíly v důsledku změn v aktivitě UGT2B7.

Reference

  1. ^ A b C GRCh38: Vydání souboru 89: ENSG00000171234 - Ensembl, Květen 2017
  2. ^ „Human PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  3. ^ „Myš PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  4. ^ Ritter JK, Sheen YY, Owens IS (květen 1990). „Klonování a exprese lidské jaterní UDP-glukuronosyltransferázy v buňkách COS-1. 3,4-katechol estrogeny a estriol jako primární substráty“. The Journal of Biological Chemistry. 265 (14): 7900–6. PMID  2159463.
  5. ^ Monaghan G, Clarke DJ, Povey S, viz CG, Boxer M, Burchell B (září 1994). "Izolace lidské YAC kontigy zahrnující shluk genů UGT2 a její regionální lokalizace na chromozom 4q13". Genomika. 23 (2): 496–9. doi:10.1006 / geno.1994.1531. PMID  7835904.
  6. ^ Mackenzie P, Little JM, Radominska-Pandya A (únor 2003). „Glukosidace kyseliny hyodeoxycholové pomocí UDP-glukuronosyltransferázy 2B7“. Biochemická farmakologie. 65 (3): 417–21. doi:10.1016 / S0006-2952 (02) 01522-8. PMID  12527334.
  7. ^ A b Barre L, Fournel-Gigleux S, Finel M, Netter P, Magdalou J, Ouzzine M (březen 2007). "Substrátová specificita lidské UDP-glukuronosyltransferázy UGT2B4 a UGT2B7. Identifikace kritického aromatického aminokyselinového zbytku v poloze 33". FEBS Journal. 274 (5): 1256–64. doi:10.1111 / j.1742-4658.2007.05670.x. PMID  17263731. S2CID  27151203.
  8. ^ Coffman BL, Rios GR, King CD, Tephly TR (leden 1997). „Lidský UGT2B7 katalyzuje morfinovou glukuronidaci“. Metabolismus a dispozice léků. 25 (1): 1–4. PMID  9010622.
  9. ^ van Dorp EL, Romberg R, Sarton E, Bovill JG, Dahan A (červen 2006). „Morfin-6-glukuronid: nástupce morfinu pro pooperační úlevu od bolesti?“. Anestezie a analgezie. 102 (6): 1789–97. doi:10.1213 / 01.ane.0000217197.96784.c3. PMID  16717327. S2CID  18890026.
  10. ^ Coller JK, Christrup LL, Somogyi AA (únor 2009). "Úloha aktivních metabolitů při užívání opioidů". Evropský žurnál klinické farmakologie. 65 (2): 121–39. doi:10.1007 / s00228-008-0570-r. PMID  18958460. S2CID  9977741.
  11. ^ Fujita K, Ando Y, Yamamoto W, Miya T, Endo H, Sunakawa Y, Araki K, Kodama K, Nagashima F, Ichikawa W, Narabayashi M, Akiyama Y, Kawara K, Shiomi M, Ogata H, Iwasa H, Okazaki Y , Hirose T, Sasaki Y (leden 2010). „Sdružení genotypů UGT2B7 a ABCB1 s nežádoucími účinky léků vyvolaných morfinem u japonských pacientů s rakovinou“. Chemoterapie rakoviny a farmakologie. 65 (2): 251–8. doi:10.1007 / s00280-009-1029-2. PMID  19466410. S2CID  2712957.
  12. ^ Abildskov K, Weldy P, Garland M (duben 2010). „Molekulární klonování rodiny genů UDP-glukuronosyltransferázy 2B paviána a jejich aktivita při konjugaci morfinu“. Metabolismus a dispozice léků. 38 (4): 545–53. doi:10.1124 / dmd.109.030635. PMC  2845934. PMID  20071451.
  13. ^ Pergolizzi JV, Raffa RB, Gould E (září 2009). "Úvahy o použití oxymorfonu u geriatrických pacientů". Znalecký posudek o bezpečnosti léčiv. 8 (5): 603–13. doi:10.1517/14740330903153854. PMID  19614559. S2CID  12446624.
  14. ^ Rouguieg K, Picard N, Sauvage FL, Gaulier JM, Marquet P (leden 2010). „Příspěvek různých izoforem UDP-glukuronosyltransferázy (UGT) k metabolismu buprenorfinu a norbuprenorfinu a vztahu k hlavním polymorfismům UGT v bance lidských jaterních mikrozomů.“ Metabolismus a dispozice léků. 38 (1): 40–5. doi:10.1124 / dmd.109.029546. PMID  19841060. S2CID  17826299.
  15. ^ Lampe JN (2017). „Pokroky v porozumění interakcí proteinů a proteinů v enzymech metabolizujících léky pomocí biofyzikálních technik“. Hranice ve farmakologii. 8: 521. doi:10.3389 / fphar.2017.00521. PMC  5550701. PMID  28848438.
  16. ^ Miley MJ, Zielinska AK, Keenan JE, Bratton SM, Radominska-Pandya A, Redinbo MR (červen 2007). „Krystalová struktura domény vázající kofaktor lidského enzymu metabolismu léčiv fáze II UDP-glukuronosyltransferáza 2B7“. Journal of Molecular Biology. 369 (2): 498–511. doi:10.1016 / j.jmb.2007.03.066. PMC  1976284. PMID  17442341.
  17. ^ Yuan L, Qian S, Xiao Y, Sun H, Zeng S (květen 2015). „Homo- a hetero-dimerizace lidské UDP-glukuronosyltransferázy 2B7 (UGT2B7) divokého typu a jejích alelických variant ovlivňuje glukuronidační aktivitu zidovudinu.“. Biochemická farmakologie. 95 (1): 58–70. doi:10.1016 / j.bcp.2015.03.002. PMID  25770680.
  18. ^ A b Yuan LM, Gao ZZ, Sun HY, Qian SN, Xiao YS, Sun LL, Zeng S (listopad 2016). „Interizoformní heterodimerizace lidských UDP-glukuronosyltransferáz (UGT) 1A1, 1A9 a 2B7 a dopady na glukuronidační aktivitu“. Vědecké zprávy. 6: 34450. Bibcode:2016NatSR ... 634450Y. doi:10.1038 / srep34450. PMC  5114717. PMID  27857056.
  19. ^ Lin GF, Guo WC, Chen JG, Qin YQ, Golka K, Xiang CQ, Ma QW, Lu DR, Shen JH (květen 2005). „Sdružení polymorfismu UDP-glukuronosyltransferázy 2B7 C802T (His268Tyr) s rakovinou močového měchýře u pracovníků vystavených benzidinu v Číně“. Toxikologické vědy. 85 (1): 502–6. doi:10.1093 / toxsci / kfi068. PMID  15615884.
  20. ^ Falkowski S, Woillard JB, Postil D, Tubiana-Mathieu N, Terrebonne E, Pariente A, Smith D, Guimbaud R, Thalamas C, Rouguieg-Malki K, Marquet P, Picard N (prosinec 2017). „Běžné varianty v glukuronidačních enzymech a membránových transportérech jako potenciální rizikové faktory pro kolorektální karcinom: případová kontrolní studie“. Rakovina BMC. 17 (1): 901. doi:10.1186 / s12885-017-3728-0. PMC  5745594. PMID  29282011.
  21. ^ Endo-Tsukude C, Sasaki JI, Saeki S, Iwamoto N, Inaba M, Ushijima S, Kishi H, Fujii S, Semba H, Kashiwabara K, Tsubata Y, Hayashi M, Kai Y, Saito H, Isobe T, Kohrogi H, Hamada A (01.01.2018). „Populační farmakokinetika a nežádoucí účinky erlotinibu u japonských pacientů s nemalobuněčným karcinomem plic: Dopad genetických polymorfismů na metabolizující enzymy a transportéry“. Biologický a farmaceutický bulletin. 41 (1): 47–56. doi:10.1248 / bpb.b17-00521. PMID  29311482.
  22. ^ Lazarska KE, Dekker SJ, Vermeulen NP, Commandeur JN (březen 2018). „Vliv polymorfismů UGT2B7 * 2 a CYP2C8 * 4 na metabolismus diklofenaku“. Toxikologické dopisy. 284: 70–78. doi:10.1016 / j.toxlet.2017.11.038. PMID  29203276.
  23. ^ Chen G, Wu SQ, Feng M, Wang Y, Wu JC, Ji GY, Zhang MM, Liu QQ, He JQ (prosinec 2017). „Sdružení polymorfismů UGT2B7 s rizikem indukovaného poškození jater antituberkulózními léky v čínštině Han“. International Journal of Imunopathology and Pharmacology. 30 (4): 434–438. doi:10.1177/0394632017733638. PMC  5806809. PMID  28934901.
  24. ^ Sastre JA, Varela G, López M, Muriel C, González-Sarmiento R (leden 2015). „Vliv variant uridin difosfát-glukuronyltransferázy 2B7 (UGT2B7) na pooperační buprenorfinovou analgezii“. Praxe bolesti. 15 (1): 22–30. doi:10.1111 / papr.12152. PMID  24256307. S2CID  33996517.
  25. ^ Sun YX, Zhuo WY, Lin H, Peng ZK, Wang HM, Huang HW, Luo YH, Tang FQ (srpen 2015). "Vliv genotypu UGT2B7 na farmakokinetiku kyseliny valproové u pacientů s čínskou epilepsií". Výzkum epilepsie. 114: 78–80. doi:10.1016 / j.eplepsyres.2015.04.015. PMID  26088889. S2CID  39744204.
  26. ^ Lampe JW, Bigler J, Bush AC, Potter JD (březen 2000). „Prevalence polymorfismů v lidské rodině 2B UDP-glukuronosyltransferázy: UGT2B4 (D458E), UGT2B7 (H268Y) a UGT2B15 (D85Y)“. Epidemiologie rakoviny, biomarkery a prevence. 9 (3): 329–33. PMID  10750673.

Další čtení

externí odkazy