Resimmune - Resimmune - Wikipedia

Resimmune
Klinické údaje
Obchodní názvyResimmune
Těhotenství
kategorie
  • NÁS: C (riziko není vyloučeno)
  • (žádné adekvátní studie na lidech)
Trasy z
správa		Intravenózní
ATC kód
  • žádný
Právní status
Právní status
  • Experimentální
Farmakokinetické data
Odstranění poločas rozpadu42–66 min
Identifikátory
ChemSpider
  • žádný

Resimmune nebo A-dmDT390-bisFv (UCHT1) je experimentální léčivo - anti-T buňka imunotoxin - který je vyšetřován kvůli léčbě T buňka rakoviny krve, jako je kožní T-lymfom (CTCL).[1] To bylo vyvinuto Lékaři Neville, Woo a Liu, zatímco na Národní institut zdraví (NIH) a podléhá výhradní licenci společnosti Angimmune, LLC. Terapie má potenciální aplikace pro lymfomy a řízené T buňkami autoimunitní onemocnění, počítaje v to roztroušená skleróza, a nemoc štěpu proti hostiteli po transplantaci kmenových buněk nebo kostní dřeně.

Klinické testy

Od roku 2009 je Resimmune testován proti kožnímu lymfomu T buněk a je ve studii fáze II: A-dmDT390-bisFv (UCHT1) Imunotoxinová terapie u pacientů s onemocněním T-buněk.[2][3] U všech pacientů selhala alespoň jedna konvenční terapie. V části I. fáze stezky byla identifikována podskupina devíti pacientů s 89% odpovědí.[4] Tato podskupina byla fáze IB-IIB se skóre mSWAT nižším než 50. Míra úplné odpovědi byla 50% (dvě z nich trvaly déle než 72 měsíců a mohly představovat vyléčení). Hlavní výjimkou při vstupu do studie je anamnéza srdečních onemocnění nebo předchozí léčba alemtuzumabem (Campath).[5]

Je možné otestovat druhou klinickou studii, zda může Resimmune působit jako imunomodulátor metastatického melanomu v pozdním stadiu.[6]

Popis molekuly

Resimmune je bivalentní imunotoxin proti T buňkám, A-dmDT390-bisFv (UCHT1).[7] The toxin záškrtu skupina byla modifikována tak, aby zahrnovala NH2 terminální alanin (A) a byly provedeny dvě dvojité mutace (dm), aby se zabránilo glykosylaci v eukaryotickém expresním systému, Pichia pastoris (Liu et al., 2000;[8] Thompson a kol., 2001;[9] Woo a kol., 2002[10]). Bivalentní imunotoxin, A-dmDT390-bisFv (UCHT1)[11] obsahuje prvních 390 aminokyselinových zbytků difterického toxinu (DT) a dvě tandemové sFv molekuly odvozené od rodičovské protilátky UCHT1 (protilátka anti-CD3). Prvních 390 aminokyselinových zbytků DT (DT390) obsahuje katalytickou doménu nebo A řetězec DT, který inhibuje syntézu proteinů pomocí ADP ribosylace elongačního faktoru 2 (EF-2) a translokační doménu, která interakcí translokuje katalytickou doménu na cytosol. s cytosolickým Hsp90 a thioredoxin reduktázou (Ratts et al., 2003). Tento jednoreťazcový rekombinantní imunotoxin selektivně zabíjí lidské maligní nádory T buňky a přechodně vyčerpává normální T buňky. Zhoubný T buňky jsou 30krát citlivější na A-dmDT390-bisFv (UCHT1) ve srovnání s běžným odpočinkem T buňky.

Mechanismus účinku

Resimmune funguje tak, že zabíjí maligní T buňkyzaměřením na komplex receptoru CD3 T buněk a přechodným vyčerpáním všech T buňky o 2-3 logovací jednotky. Po čtyřdenní léčbě normální T buňky jsou repopulovány homeostatickou proliferací. Tento proces může mít imunomodulační účinek, který vede k další eliminaci reziduálních nádorových buněk aktivací nových naivních T buňky.[1][12]

Reference

  1. ^ A b Frankel AE, Zuckero SL, Mankin AA, Grable M, Mitchell K, Lee YJ, Neville DM, Woo JH (2009). "Anti-CD3 rekombinantní difterická imunotoxinová terapie kožního lymfomu T buněk". Curr drogové cíle. 10 (Únor 10 (2)): 104–9. Posouzení. doi:10.2174/138945009787354539. PMID  19199905.
  2. ^ Číslo klinického hodnocení NCT00611208 pro "A-dmDT390-bisFv (UCHT1) Imunotoxinová terapie u pacientů s onemocněním T-buněk "at ClinicalTrials.gov
  3. ^ Scott & White Healthcare Cancer Research Institute: Clinical Trial 071163 - Fáze I / II studie fúzního proteinu A-dmDT390-bisFv (UCHT1) u pacientů s kožním lymfomem T-buněk
  4. ^ Angimmune: Klinické studie: Identifikace podskupiny kožních lymfomů T-buněk (CTCL) s vysokou mírou odpovědi na léčbu: odstavec 1
  5. ^ Angimmune: Klinické studie: Popis studie: Odstavec 2
  6. ^ Číslo klinického hodnocení NCT01888081 pro "A-dmDT390-bisFv (UCHT1) Fúzní protein v kombinaci s ionizujícím zářením pro léčbu melanomu IV. Stupně "at ClinicalTrials.gov
  7. ^ Woo, JH; Lee YJ; Neville DM; Frankel AE. (2010). Farmakologie anti-CD3 difterického imunotoxinu ve studiích s CD3 pozitivními T-buněčnými lymfomy. Methods Mol. Biol. 651. str. 157–75. doi:10.1007/978-1-60761-786-0_10. ISBN  978-1-60761-785-3. PMID  20686966.
  8. ^ Liu YY, Gordienko I, Mathias A, Ma S, Thompson J, Woo JH, Neville DM (19. července 2000). "Exprese anti-CD3 jednořetězcového imunotoxinu se zkráceným toxinem záškrtu v mutantní buněčné linii CHO". Protein Expr. Purif. 19 (2): 304–11. doi:10.1006 / prep.2000.1255. PMID  10873546.
  9. ^ Thompson J, Stavrou S, Weetall M, Hexham JM, Digan ME, Wang Z, Woo JH, Yu Y, Mathias A, Liu YY, Ma S, Gordienko I, Lake P, Neville DM (14. prosince 2001). „Vylepšená vazba bivalentního imunotoxinu s jedním řetězcem vede ke zvýšené účinnosti při depleci T-buněk in vivo“. Protein Eng. 14 (12): 1035–41. doi:10.1093 / protein / 14.12.1035. PMID  11809934.
  10. ^ Woo JH, Liu YY, Mathias A, Stavrou S, Wang Z, Thompson J, Neville DM (25. července 2002). „Optimalizace genu je nezbytná k expresi bivalentního anti-lidského anti-T-buněčného imunotoxinu v Pichia pastoris“. Protein Expr. Purif. 25 (2): 270–82. doi:10.1016 / S1046-5928 (02) 00009-8. PMID  12135560.
  11. ^ Slovník léků National Cancer Institute (NCI): anti-CD3 imunotoxin A-dmDT390-bisFv (UCHT1)
  12. ^ Teorie trvalého účinku

externí odkazy