Cecropin - Cecropin

Rodina Cecropin
2IGR.pdb.png
2IGR?
Identifikátory
SymbolCecropin
PfamPF00272
InterProIPR000875
STRÁNKAPDOC00241
SCOP21f0d / Rozsah / SUPFAM
TCDB1.C.17
OPM nadčeleď151
OPM protein1d9j

Cecropiny jsou antimikrobiální peptidy.[1][2] Nejprve byli izolováni od hemolymfa z Hyalophora cecropia, odkud byl odvozen termín cecropin. Cecropiny lyžovat bakteriální buněčné membrány; také inhibují absorpci prolinů a způsobují děravé membrány.

Cecropiny[3][4][5] tvoří hlavní část vrozený imunitní systém z hmyz. Cecropiny jsou malé bílkoviny kdekoli od 31 do 37 aminokyselin dlouhé a jsou účinné proti oběma grampozitivní a gramnegativní bakterie. Cecropiny izolované z jiného hmyzu než Hyalophora cecropia (Cecropia moth) dostali různá jména; baktericidin, lepidopterin, sarcotoxin atd. Všechny jsou strukturálně příbuzné

Členové

Mezi členy patří:

Cecropin A
Sekvence peptidů (KWKLFKKIEKVGQNIRDGIIKAGPAVAVVGQATQIAK). Sekundární struktura obsahuje dvě α šroubovice.[6]:4.2 Při nízkém poměru peptidu k lipidu iontové kanály se tvoří, při vysokém poměru peptidu k lipidu se tvoří póry.[7]
Cecropin B.
Sekvence peptidů (KWKVFKKIEKMGRNIRNGIVKAGPAIAVLGEAKAL). Sekundární struktura zahrnuje dvě α šroubovice.[6]:4.2
CECD
z Aedes aegypti (Komár žlutý).[8]
Papiliocin
z Papilio xuthus (motýl) [8]
Cecropin P1
Sekvence peptidů (SWLSKTAKKLENSAKKRISEGIAIAIQGGPR). Antibakteriální peptid z Ascaris suum Do této rodiny patří také parazitický hlístice, která sídlí ve vepřovém střevě.

Deriváty

Derivátem Cecropinu B je protirakovinový polypeptid (L). Struktura sestává převážně z alfa šroubovic, stanoveno roztokem NMR. Molekulová hmotnost bílkovin = 4203,4 g / mol.[9]

Některé z cekropinů (např. Cekropin A a cekropin B) mají protirakovinné vlastnosti a nazývají se protirakovinné peptidy (ACP).[6]:3Hybridní ACP založené na Cecropinu A byly studovány na protirakovinné vlastnosti.[6]:7.1

Protirakovinné vlastnosti

Protinádorové aktivity cekropinu B, cekropinu P1 a Shivy-1 byly poprvé prokázány in vitro studiemi buněčných linií savčí leukémie a lymfomu, kde byly buňky citlivé na koncentrace peptidů řádově 10−6 M.[10] Dvě buněčné linie rakoviny prsu a vaječníků rezistentní na více léčiv také vykazovaly citlivost na peptidy.[10] Dále se uvádí, že peptidová protirakovinová aktivita je úplná do jedné hodiny po ošetření.[10] Studie in vivo na myších ascitických buňkách adenokarcinomu tlustého střeva ukázaly podobný trend, kde myši léčené cekropinem B vykazovaly prodlouženou dobu přežití ve srovnání s neošetřenými myšmi.[10]Strukturální studie cekropinu B a jeho derivátu cekropinu B3 ukázaly, že protinádorová aktivita vyplývá ze schopnosti antimikrobiálních peptidů vytvářet póry v buněčných membránách karcinomu žaludku.[6][11] Měření elektrických proudů na povrchu buněk ukázalo, že cekropin B, ale ne cekropin B3, indukuje vnější proudy indikující tvorbu pórů.[11] Cecropinu B3 dále chybí amfipatická skupina přítomná v cecropinu B, což naznačuje, že tato amfipatická skupina je nezbytná pro to, aby se cecropin B mohl vložit do buněčných membrán a vytvářet póry.[11] Cecropin B má silnou aktivitu na bakterie i na rakovinné buňky, zatímco B3 má malý účinek na obě.[11] Je pozoruhodné, že další derivát, cekropin Bl, má dvě amfipatické oblasti a vykazuje silnou aktivitu proti buněčným liniím lidské leukémie v koncentracích, které neovlivňují normální fibroblasty nebo červené krvinky.[6]

Různé cekropiny působí na různé typy lidských rakovinných buněk a vykazují aktivitu v koncentracích, které nejsou škodlivé pro normální buňky. Například nedávná studie Cecropinů A a B prokázala silně cytotoxickou aktivitu proti čtyřem buněčným liniím rakoviny močového měchýře, zatímco benigní myší a lidské fibroblasty nebyly citlivé na Cecropin A nebo B.[12] Ukázalo se, že Cecropiny z mnoha druhů hmyzu jsou účinné proti rozmanité škále lidských rakovinných buněčných linií. Například bylo prokázáno, že Mdcec, cekropin pocházející z běžné mouchy domácí, má antiproliferativní účinek na buněčnou linii lidského hepatocelulárního karcinomu BEL-7402 bez ovlivnění normálních jaterních buněk.[13] Experimenty s průtokovou cytometrií a RT-PCR odhalily, že léčba přípravkem Mdcec zvýšila expresi pro-apoptotických genů, jako je kaspáza-3, což vedlo ke smrti rakovinných buněk.[13] Tyto stejné geny nevykazovaly významné změny exprese ve zdravých buňkách po léčbě Mdcec.[13] To naznačuje určitý stupeň specificity, který je slibný pro vývoj nových terapií rakoviny.

Studie cekropinu A dále podporovala terapeutickou účinnost a potvrdila, že cekropin A selektivně lyžuje leukemické buňky, přičemž má malý účinek na normální lymfocyty.[14] Ve stejné studii chemoterapeutická léčiva cytarabin a 5-fluorouracil synergizují s cekropinem A in vitro, aby zvýšily cytotoxické účinky na leukemické buňky.[14] To naznačuje potenciál pro terapeutickou aplikaci antimikrobiálních peptidů u rakoviny, kde by léčba cecropiny mohla snížit požadovanou dávku chemoterapeutických léků, což by snížilo nežádoucí vedlejší účinky. Velkou výzvou pro použití cecropinů jako protinádorových léčiv je dodávka peptidů do nádorových buněk.[6][15] Opakované podávání peptidů je nezbytné k udržení systémových hladin cekropinů v dostatečných koncentracích pro protirakovinovou aktivitu.[6][15] Tato potřeba opakovaného podávání komplikuje potenciální plány léčby. Jedna navrhovaná alternativa navrhuje použití genové terapie k zavedení genů cekropinu do rakovinných buněk.[6][15] Studie, ve které byly geny pro cecropin exprimovány v buněčné linii lidského karcinomu močového měchýře, ukázala, že nádorové buňky nesoucí geny pro cecropin mají sníženou tumorigenicitu až úplnou ztrátu tumorigenicity v některých buněčných klonech.[15]

Novější studie identifikovaly nové cekropiny, které mohou být užitečné při vývoji protinádorových léčiv. Například genomové a transkriptomové analýzy budworm smrku Choristoneura fumiferana vedlo k identifikaci nových cekropinů, které se liší od dříve charakterizovaných cekropinů tím, že jsou spíše kladně nabité než kladně nabité.[16] Motiv podobný BH3 (aminokyselinová sekvence G- [KQR] - [HKQNR] - [IV] - [KQR]) je přítomen v aniontových i kationtových cecropinech a analýza naznačuje, že tento motiv může interagovat s Bcl-2, a protein zapojený do apoptózy.[16] Další studium struktury cekropinu a protirakovinných vlastností může poskytnout informace o designu nových protinádorových léčiv.

Antibiofilmové vlastnosti

Cecropin A může zničit plankton a přisedlý biofilm -formování uropatogenní E-coli (UPEC) buňky buď samostatně, nebo v kombinaci s antibiotikem kyselina nalidixová, synergicky vylučující infekci in vivo (v hostiteli hmyzu Galleria mellonella ) bez off-target cytotoxicity. Víceúčelový mechanismus účinku zahrnuje permeabilizaci vnější membrány, po níž následuje narušení biofilmu vyvolané inhibicí aktivity efluxní pumpy a interakcí s extracelulárními a intracelulárními nukleovými kyselinami.[17]

Reference

  1. ^ Cecropiny v americké národní lékařské knihovně Lékařské předměty (Pletivo)
  2. ^ Lauwers A, Twyffels L, Soin R, Wauquier C, Kruys V, Gueydan C (březen 2009). „Post-transkripční regulace genů kódujících antimikrobiální peptidy v Drosophile“. The Journal of Biological Chemistry. 284 (13): 8973–83. doi:10,1074 / jbc.M806778200. PMC  2659254. PMID  19176529.
  3. ^ Boman HG, Hultmark D (1987). "Bezbuněčná imunita u hmyzu". Výroční přehled mikrobiologie. 41: 103–26. doi:10.1146 / annurev.mi.41.100187.000535. PMID  3318666.
  4. ^ Boman HG (duben 1991). "Antibakteriální peptidy: klíčové komponenty potřebné pro imunitu". Buňka. 65 (2): 205–7. doi:10.1016 / 0092-8674 (91) 90154-Q. PMID  2015623. S2CID  42206617.
  5. ^ Boman HG, Faye I, Gudmundsson GH, Lee JY, Lidholm DA (říjen 1991). "Bezbuněčná imunita v Cecropii. Modelový systém pro antibakteriální proteiny". European Journal of Biochemistry. 201 (1): 23–31. doi:10.1111 / j.1432-1033.1991.tb16252.x. PMID  1915368.
  6. ^ A b C d E F G h i Hoskin DW, Ramamoorthy A (únor 2008). „Studie protinádorových aktivit antimikrobiálních peptidů“. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Biomembrány. 1778 (2): 357–75. doi:10.1016 / j.bbamem.2007.11.008. PMC  2238813. PMID  18078805.
  7. ^ Silvestro LS (leden 2000). Funkce a struktura cecropinu A (Disertační práce). University of Pennsylvania.
  8. ^ A b cecropinová rodina OPM
  9. ^ PDB: 2IGR​; Wu JM, Jan PS, Yu HC, Haung HY, Fang HJ, Chang YI a kol. (Květen 2009). "Struktura a funkce vlastního protirakovinového peptidu, CB1a". Peptidy. 30 (5): 839–48. doi:10.1016 / j.peptides.2009.02.004. PMID  19428759. S2CID  32115657.
  10. ^ A b C d Moore AJ, Devine DA, Bibby MC (1994). "Předběžná experimentální protinádorová aktivita cekropinů". Peptidový výzkum. 7 (5): 265–9. PMID  7849420.
  11. ^ A b C d Ye JS, Zheng XJ, Leung KW, Chen HM, Sheu FS (srpen 2004). „Indukce přechodných pórů podobných iontovým kanálům v rakovinné buňce antibiotickým peptidem“. Journal of Biochemistry. 136 (2): 255–9. doi:10.1093 / jb / mvh114. PMID  15496597.
  12. ^ Suttmann H, Retz M, Paulsen F, Harder J, Zwergel U, Kamradt J a kol. (Březen 2008). „Antimikrobiální peptidy z rodiny Cecropinů vykazují silnou protinádorovou aktivitu proti buňkám rakoviny močového měchýře“. BMC urologie. 8: 5. doi:10.1186/1471-2490-8-5. PMC  2276511. PMID  18315881.
  13. ^ A b C Jin X, Mei H, Li X, Ma Y, Zeng AH, Wang Y a kol. (Duben 2010). „Aktivita indukující apoptózu antimikrobiálního peptidu cekropinu Musca domestica v buněčné linii lidského hepatocelulárního karcinomu BEL-7402 a možný mechanismus“. Acta Biochimica et Biophysica Sinica. 42 (4): 259–65. doi:10.1093 / abbs / gmq021. PMID  20383464.
  14. ^ A b Hui L, Leung K, Chen HM (2002). „Kombinované účinky antibakteriálního peptidu cekropinu A a protirakovinných látek na leukemické buňky“. Protinádorový výzkum. 22 (5): 2811–6. PMID  12530001.
  15. ^ A b C d Winder D, Günzburg WH, Erfle V, Salmons B (leden 1998). „Exprese antimikrobiálních peptidů má protinádorový účinek v lidských buňkách“. Komunikace pro biochemický a biofyzikální výzkum. 242 (3): 608–12. doi:10.1006 / bbrc.1997.8014. PMID  9464264.
  16. ^ A b Maaroufi H, Cusson M, Levesque RC (25. dubna 2018). „Nové aniontové cekropiny z budworm smrku obsahují C-konec kyseliny poly-L-asparagové“. bioRxiv: 307702. doi:10.1101/307702. S2CID  90706651.
  17. ^ Kalsy M, Tonk M, Hardt M, Dobrindt U, Zdybicka-Barabas A, Cytrynska M, Vilcinskas A, Mukherjee K (2020). „Hmyzí antimikrobiální peptid cekropin A narušuje uropatogenní biofilmy Escherichia coli“. NPJ biofilmy a mikrobiomy. 6 (1): 6. doi:10.1038 / s41522-020-0116-3. PMC  7016129. PMID  32051417.>

Další čtení

  • Hoskin 2008 (výše), oddíl 4.2

externí odkazy