Aktivátor plazminogenu - Plasminogen activator

Fibrinolýza

Aktivátory plazminogenu jsou serinové proteázy které katalyzují aktivaci plasmin prostřednictvím jeho proteolytického štěpení zymogen formulář plazminogen. Plasmin je důležitým faktorem fibrinolýza, rozdělení fibrin polymery vytvořené během srážení krve. Existují dva hlavní aktivátory plazminogenu: urokináza (uPA) a aktivátor tkáňového plazminogenu (tPA). Aktivátory tkáňového plazminogenu se používají k léčbě zdravotních stavů souvisejících se srážením krve, včetně embolické nebo trombotické mrtvice, infarktu myokardu a plicní embolie.[1]

Aktivátory plazminogenu jsou inhibovány inhibitor aktivátoru plazminogenu-1, inhibitor aktivátoru plazminogenu-2, a inhibitor proteinu C..

Funkce

Plazminogen, který se vyrábí hlavně v játrech, je neaktivní zymogenní forma plazminu a cirkuluje v plazmě v uzavřené konformaci, kterou nelze aktivovat. Vazba sraženin nebo povrchu buněk způsobí změnu jeho konformace, což umožňuje její aktivaci aktivátory plazminogenu. Aktivátory plazminogenu tak činí štěpením peptidové vazby R561 / V562 za vzniku aktivního proteinového plazminu, který katalyzuje degradaci polymerů fibrinu, které tvoří strukturu krevních sraženin.[2]

Trojrozměrná struktura tPA
Trojrozměrná struktura uPA

Inhibice

Hlavním inhibitorem tkáňového aktivátoru plazminogenu a urokinázy je inhibitor aktivátoru plazminogenu-1 (PAI-1).[3] Inhibitor aktivátoru plazminogenu-1 je serinová proteáza syntetizovaná endotelovými buňkami, která specificky inhibuje aktivátor tkáňového plazminogenu (tPA) a urokináza (uPA). Aktivátory tkáňového plazminogenu a urokinázy jsou aktivátory plazminogen a vede k rozpadu krevních sraženin (fibrinolýza ).[4]

Hladiny PAI-1 byly také studovány u pacientů a jak ovlivňují určitá onemocnění. U obézních jedinců byly zjištěny zvýšené sérové ​​hladiny PAI-1.[5] Zdá se, že zvýšené hladiny PAI-1 zvyšují riziko aterotrombotických příhod a mohou také podporovat vaskulární onemocnění.[6]

Inhibitor aktivátoru plazminogenu-2 (PAI-2) je také serinová proteáza, která inaktivuje tPA a uPA. PAI-2 je produkován placentou a během těhotenství se vyskytuje pouze ve velkém množství v krvi.[7]

Faktory

Faktor XIa a XIIa jsou dva hlavní faktory podílející se na aktivátoru plazminogenu. Faktor XI (FXI) je serinová protáza produkovaná játry a cirkuluje v neaktivní formě.[8] Je známo, že nedostatek faktoru XI způsobuje hemofilie C..[9] Faktor XIIa je další plazmatický protein, který se podílí na aktivaci zymogenového faktoru, který se aktivuje na faktor XIa.[10] Tato aktivace je důležitá pro koagulační kaskádu.

Aplikace

Díky svému příspěvku k fibrinolýze se aktivátor tkáňového plazminogenu lékařsky používá k léčbě poruch souvisejících s krevní sraženinou, včetně trombotické nebo embolická mrtvice, infarkt myokardu, a plicní embolie. Vyrábí se pomocí rekombinantních technik a prodává se jako altepláza, retepláza a tenektepláza. Alteplase byla první z těchto verzí, která byla uvedena na trh, a má stejnou přesnou strukturu jako tPA. Reteplase a tenecteplase oba obdržely schválení FDA po alteplase a mají neidentické struktury pro tPA.[1] Ukázalo se, že tyto rekombinantní formy tPA mají delší poločas v krvi a větší odolnost vůči inhibici, což vede ke zvýšené schopnosti léčit trombolytická onemocnění.[11]

Urokináza se podobně používá v lékařství, konkrétně k léčbě plicní embolie.[12]

Role aktivátoru plazminogenu v rakovině prsu

PLG
Plasminogenpress.png
Dostupné struktury
PDBHledání ortologu: PDBe RCSB
Identifikátory
AliasyPLGplasminogen, plasmin
Externí IDOMIM: 173350 MGI: 97620 HomoloGene: 55452 Genové karty: PLG
Umístění genu (člověk)
Chromozom 6 (lidský)
Chr.Chromozom 6 (lidský)[13]
Chromozom 6 (lidský)
Genomické umístění pro PLG
Genomické umístění pro PLG
Kapela6q26Start160,702,238 bp[13]
Konec160,753,315 bp[13]
Exprese RNA vzor
PBB GE PLG 209978 s na fs.png

PBB GE PLG 209977 na fs.png

PBB GE PLG 205871 na fs.png
Další údaje o referenčních výrazech
Ortology
DruhČlověkMyš
Entrez

5340

18815

Ensembl

ENSG00000122194

ENSMUSG00000059481

UniProt

P00747

P20918

RefSeq (mRNA)

NM_001168338
NM_000301

NM_008877

RefSeq (protein)

NP_000292
NP_001161810

NP_032903

Místo (UCSC)Chr 6: 160,7 - 160,75 MbChr 17: 12,38 - 12,42 Mb
PubMed Vyhledávání[15][16]
Wikidata
Zobrazit / upravit člověkaZobrazit / upravit myš

Inhibitor aktivátoru plazminogenu-1 funguje nejen jako inhibitor, ale další role PAI-1 mohou naznačovat, že by mohl přispívat k rakovině. Mezi další role PAI-1 patří buněčná adheze, buněčná proliferace, apoptóza a buněčná signalizace. Tyto role by mohly naznačovat, že exprese PAI-1 v mikroprostředí nádoru zvyšuje progresi nádorových buněk. Urokináza štěpí zymogenový plazminogen na serinproteázový plazmin. Zvýšené hladiny uPA jsou indikátorem rakoviny, kterou lze najít v karcinomu prsu. Plazmin může aktivovat matricové metaloproteázy (MMP) v extracelulární matrici (ECM). Aktivace MMP přispívá k invazi a metastázám nádorových buněk degradací složek ECM.[5]

Reference

  1. ^ A b Rivera-Bou WL (15. prosince 2016). "Trombolytická terapie". MedScape. Citováno 28. února 2017.
  2. ^ Law RH, Caradoc-Davies T, Cowieson N, Horvath AJ, Quek AJ, Encarnacao JA, Steer D, Cowan A, Zhang Q, Lu BG, Pike RN, Smith AI, Coughlin PB, Whisstock JC (březen 2012). „Rentgenová krystalová struktura lidského plazminogenu plné délky“. Zprávy buněk. 1 (3): 185–90. doi:10.1016 / j.celrep.2012.02.012. PMID  22832192.
  3. ^ Declerck PJ, Gils A (červen 2013). „Tři desetiletí výzkumu inhibitoru aktivátoru plazminogenu-1: mnohostranný serpin“. Semináře o trombóze a hemostáze. 39 (4): 356–64. doi:10,1055 / s-0033-1334487. PMID  23504606.
  4. ^ Mimuro J (květen 1991). "[Inhibitor aktivátoru plazminogenu typu 1: jeho role v biologických reakcích]". [Rinsho Ketsueki] Japonský žurnál klinické hematologie. 32 (5): 487–9. PMID  1870265.
  5. ^ A b Carter JC, Church FC (01.01.2009). „Obezita a rakovina prsu: role peroxizomového proliferátoru aktivovaného receptoru γ a inhibitoru aktivátoru plazminogenu-1“. Výzkum PPAR. 2009: 345320. doi:10.1155/2009/345320. PMC  2723729. PMID  19672469.
  6. ^ Vaughan DE (srpen 2005). „PAI-1 a aterotrombóza“. Journal of trombózy a hemostázy. 3 (8): 1879–83. doi:10.1111 / j.1538-7836.2005.01420.x. PMID  16102055. S2CID  6651339.
  7. ^ Mikus P, Urano T, Liljeström P, Ny T (prosinec 1993). „Inhibitor plazminogenového aktivátoru typu 2 (PAI-2) je spontánně polymerizující SERPIN. Biochemická charakterizace rekombinantních intracelulárních a extracelulárních forem“. European Journal of Biochemistry. 218 (3): 1071–82. doi:10.1111 / j.1432-1033.1993.tb18467.x. PMID  7506655.
  8. ^ Wu W, Sinha D, Shikov S, Yip CK, Walz T, Billings PC, Lear JD, Walsh PN (červenec 2008). „Homodimerová struktura faktoru XI je nezbytná pro normální proteolytickou aktivaci faktorem XIIa, trombinem a faktorem XIa“. The Journal of Biological Chemistry. 283 (27): 18655–64. doi:10,1074 / jbc.M802275200. PMC  2441546. PMID  18441012.
  9. ^ Bolton-Maggs PH (červen 1996). "Nedostatek faktoru XI". Baillièrova klinická hematologie. 9 (2): 355–68. doi:10.1016 / s0950-3536 (96) 80068-0. PMID  8800510.
  10. ^ Walsh PN (červenec 2001). "Role krevních destiček a faktor XI při zahájení srážení krve trombinem". Trombóza a hemostáza. 86 (1): 75–82. doi:10.1055 / s-0037-1616203. PMID  11487044.
  11. ^ Gurman P, Miranda OR, Nathan A, Washington C, Rosen Y, Elman NM (březen 2015). "Aktivátory rekombinantní tkáňového plazminogenu (rtPA): recenze". Klinická farmakologie a terapeutika. 97 (3): 274–85. doi:10,1002 / cpt.33. PMID  25670034. S2CID  19937661.
  12. ^ "ŠTÍTEK: KINLYTIC - injekce urokinázy, prášek, lyofilizovaný, pro roztok". DailyMed: Americká národní lékařská knihovna. 8. června 2007.
  13. ^ A b C GRCh38: Vydání souboru 89: ENSG00000122194 - Ensembl, Květen 2017
  14. ^ A b C GRCm38: Vydání souboru 89: ENSMUSG00000059481 - Ensembl, Květen 2017
  15. ^ „Human PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  16. ^ „Myš PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.

externí odkazy