Ancrod - Ancrod - Wikipedia

Ancrod
Klinické údaje
ATC kód
Identifikátory
Číslo CAS
PubChem CID
ChemSpider
  • žádný
UNII
KEGG
Informační karta ECHA100.029.927 Upravte to na Wikidata
 ☒NšekY (co to je?)  (ověřit)
Enzym podobný trombinu
Identifikátory
OrganismusCalloselasma rhodostoma
Symbol?
UniProtP26324
Trombinový enzym ancrod-2
Identifikátory
OrganismusCalloselasma rhodostoma
Symbol?
UniProtP47797

Ancrod (aktuální název značky: Viprinex) je defibrinogenizační činidlo odvozeno z jed z Malajská zmije. Defibrinogenující krev produkuje antikoagulant účinek. Ancrod není schválen ani uveden na trh v žádné zemi. Je to trombin -jako serinová proteáza.[1]

Lékařské použití

Jak 2017 ancrod nebyl uveden na trh pro jakékoli lékařské použití.[2]

Těhotenství

Kategorie X: Ancrod nebyl nalezen teratogenní ve studiích na zvířatech, ale některé fetální k úmrtím došlo v důsledku placentární krvácení u zvířat, kterým byly podány vysoké dávky; proto by se neměl používat během těhotenství, protože by se dalo očekávat, že defibrinogenační mechanismus ancroda naruší normální implantaci oplodněného vajíčka.

Kontraindikace a bezpečnostní opatření

Vedlejší efekty

V klinických studiích pro cévní mozková příhoda, ancrod zvýšil riziko intracebrálního krvácení.[3]

  • Hypersenzitivní reakce: lokální nebo generalizované kožní reakce (vyrážka a kopřivka ); vzhled neutralizace protilátky na ancrod s částečnou nebo úplnou ztrátou aktivity ancrod (rezistence na léky).
  • Někdy bolest v místě vpichu (obvykle mírná). Tento nežádoucí účinek může být v případě potřeby léčen lokálně nebo orálně antihistaminikum léky (např. klemastin nebo difenhydramin ). Krvácení v místě vpichu, tromboflebitida v místních žilách a (paradoxně) arteriální trombotické příhody.
  • Občas může dojít k usazení štěpených derivátů fibrinogenu ve slezině splenomegalie; prasknutí je možné, pokud slezina je palpováno příliš silně (život ohrožující krvácení a potřeba splenektomie mohou způsobit).
  • Specifickými vedlejšími účinky jsou lokální a systémové krvácivé příhody. Místní krvácení může být léčeno lokálním tlakem nebo chirurgické obvazy, Pokud je potřeba. Ve srovnání s jinými antikoagulancii je riziko systémového krvácení relativně nízké. Pokud je systémové krvácení dostatečně závažné, aby bylo možné rychle zvrátit působení ankrodu, měl by být nahrazen fibrinogen (viz část „speciální antidota“).
  • U pacientů se známými případy byla zjištěna zvýšená bolest hlavy migréna.
  • Taky, zimnice a horečka může nastat jen zřídka.

Trombocytopenie protože u ankrodu nebyl nikdy pozorován vedlejší účinek na rozdíl od heparinu.

V klinických studiích nebylo zjištěno, že by bylo velmi užitečné. In vitro experimenty ukazují, že může ve skutečnosti srážet krev.[4]

Farmakologie

Ancrod má trojí způsob působení. Bylo zjištěno, že Ancrodovy činy jsou FAD závislá a že látka má zajímavý apoptotický vlastnosti (způsobující programovanou buněčnou smrt), které zbývají prozkoumat.

The poločas rozpadu ancrod je 3 až 5 hodin a lék je odstraněn krevní plazma, hlavně renálně.

Vzhledem ke svému speciálnímu způsobu působení (viz níže) a jeho ceně nebyl Arwin nikdy používán jako „normální“ antikoagulant, jako je heparin, ale pouze pro symptomatickou léčbu středně těžkých až těžkých forem periferních arterií oběhové poruchy jako jsou ty, které jsou výsledkem let silného kouření a / nebo arterioskleróza.

Látka je určena pro podkožní injekce a intravenózní infuze a nepřímo inhibuje agregace, přilnavost a vydání trombocyty zprostředkovaný působením produktu degradace fibrinogenu (FDP). Také štěpí, a proto inaktivuje významnou část cirkulující plazmy fibrinogen. Fibrinogen se často vyskytuje ve zvýšených koncentracích v arteriích se zhoršenou cirkulací. To vede k patologicky zvýšené krvi viskozita a tím ke zhoršení příznaků poruchy cirkulace (intenzivnější bolest, snížená pohyblivost končetiny a snížená teplota, potřeba částečné nebo dokonce úplné amputace končetiny). Viskozita krve u pacientů užívajících ancrod se postupně snižuje o 30 až 40% úrovní před léčbou. Snížená viskozita je přímo způsobena sníženou hladinou fibrinogenu a vede k důležitému zlepšení průtoku krve a prokrvení z mikrocirkulace. Červená krvinka pružnost není ovlivněna běžnými dávkami ancrod. The reologické změny jsou snadno udržovány a viskozita se blíží hodnotám předúpravy velmi pomalu (přibližně za 10 dní) po zastavení ancrod. Jeden z produktů štěpení fibrinogenu, nazývaný „desAA-Fibrin“, působí jako kofaktor pro tPA -indukovaný plazminogen aktivace a zvýšené fibrinolýza má za následek výnos (profibrinolytická aktivita ankrodu).

Ancrod snižuje viskozitu krve v postižených tepnách, vede k méně intenzivní bolesti, zlepšuje fyzickou pohyblivost končetin a usnadňuje fyzické a ergoterapie. Nakonec ancrod snižuje pravděpodobnost lokálních trombotických příhod. Tyto mechanismy také odpovídají za aktivitu ancroda u jiných nemocí.

Účinky na jiné koagulační faktory: Na rozdíl od trombin, Ancrod se neaktivuje přímo Faktor XIII, ani neprodukuje agregace krevních destiček ani způsobit uvolnění ADP, ATP, draslík nebo serotonin z krevních destiček. Počty krevních destiček a doba přežití zůstávají během léčby ancrodou normální.

Chemie

Ancrod byl původně izolován od jed malajské jámy zmije (Calloselasma rhodostoma, dříve Agkistrodon rhodostoma) a je a serinová proteáza.[5] Je to jeden z Venombin A enzymy. V genomu zmije byly nalezeny dva geny kódující tyto enzymy.[6][7]

Forma použitá v klinických studiích nebyla vyrobena rekombinantně, ale byla vyčištěna ze sklizeného jedu.[8][9]

Dějiny

Pod značkou Arwin byl ancrod prodáván několik desetiletí v roce Německo a Rakousko, dokud nebyl v 80. letech stažen. Arwin byla obchodní značka Knoll Pharma.

V roce 2001 společnost Knoll získala společnost Abbott Laboratories V roce 2002 společnost Abbott udělila licenci na ancrod společnosti Empire Pharmaceuticals, startupu, který zahrnoval zaměstnance Knoll, který pracoval na ancrod.[10][11] :5 V roce 2004 Empire získal Neurobiologické technologie.[12] NTI také při akvizici získala mnoho nepurifikovaného jedu a nechala jej vyčistit pro použití ve svých klinických studiích.[8][9]

Neúspěch ankrodu v 6hodinovém okně pro zkoušku ischemické cévní mozkové příhody v roce 2008 vedl ke snížení počtu zaměstnanců, snaze o odprodej majetku společnosti a nakonec k rozpuštění NTI v srpnu 2009.[13][14]

Společnost a kultura

Viprinex není v současné době schválen ani k dispozici.

Výzkum

Pro zacházení se zavedenými hluboká žilní trombóza; trombóza centrální retiny a větví; priapismus; Plicní Hypertenze embolického původu; embolie po zavedení protézy srdeční chlopně; retrombóza po trombolytické terapii a retrombóza po cévní chirurgii. Je také indikován k prevenci hluboké žilní trombózy po opravě zlomeného krčku stehenní kosti.

K léčbě středně závažných a závažných chronických poruch oběhu periferních tepen (např. arterioskleróza obliterans, tromboangiitis obliterans, diabetická mikroangiopatie a Raynaudův fenomén ).

Ukázalo se, že Ancrod je užitečný pro udržení antikoagulace v přítomnosti Trombocytopenie vyvolaná heparinem (HIT) a trombóza.

Malá studie ve srovnání s ancrodem heparin při prevenci trombóza pokud se podává lidem, kteří podstupují operaci arteriálního štěpu onemocnění periferních tepen a našel malý rozdíl mezi těmito dvěma agenty.[15]

Ancrod byl intenzivně studován v cévní mozková příhoda, počínaje přinejmenším počátkem 90. let.[16] RCT s názvem "STAT" byla zveřejněna v roce 2000; zahrnovalo 500 subjektů a do tří hodin po cévní mozkové příhodě byl podán ancrod nebo placebo. Ancrod vykazoval skromné ​​výhody, ale směřoval k rostoucímu trendu intrakraniální krvácení.[5][17] Klinická studie publikovaná v roce 2006 nezjistila žádný přínos, pokud byla ancroda podána v širším 6hodinovém období léčby.[18] Byla zahájena další studie, jejímž cílem bylo prozkoumat 6hodinové okno, ale byla zastavena počátkem roku 2008, kdy nezávislá kontrolní komise prozkoumala průběžné údaje a nenašla žádný signál o výhodě.[5][3][13]

Reference

  1. ^ Macheroux P, Seth O, Bollschweiler C, Schwarz M, Kurfürst M, Au LC, Ghisla S (březen 2001). „Oxidáza L-aminokyselin z malajského zmije Calloselasma rhodostoma. Srovnávací sekvenční analýza a charakterizace aktivních a neaktivních forem enzymu“. European Journal of Biochemistry. 268 (6): 1679–86. doi:10.1046 / j.1432-1327.2001.02042.x. PMID  11248687.
  2. ^ „Ancrod“. AdisInsight. Citováno 5. února 2017.
  3. ^ A b Hao Z, Liu M, Counsell C, Wardlaw JM, Lin S, Zhao X (březen 2012). "Činidla snižující hladinu fibrinogenu pro akutní ischemickou cévní mozkovou příhodu". Cochrane Database of Systematic Reviews (3): CD000091. doi:10.1002 / 14651858.CD000091.pub2. PMID  22419274.
  4. ^ Nielsen VG (srpen 2016). „Ancrod revisited: viscoelastické analýzy účinků jedu Calloselasma rhodostoma na koagulaci plazmy a fibrinolýzu“. Journal of trombózy a trombolýzy. 42 (2): 288–93. doi:10.1007 / s11239-016-1343-6. PMID  26905070. S2CID  23087988.
  5. ^ A b C Asadi H, Yan B, Dowling R, Wong S, Mitchell P (2014). „Pokroky v léčbě revaskularizace u akutní ischemické cévní mozkové příhody“. Trombóza. 2014: 714218. doi:10.1155/2014/714218. PMC  4293866. PMID  25610642.
  6. ^ Burkhart W, Smith GF, Su JL, Parikh I, LeVine H (únor 1992). „Stanovení aminokyselinové sekvence ankrodu, trombinové alfa-fibrinogenázy z jedu Akistrodon rhodostoma“. FEBS Dopisy. 297 (3): 297–301. doi:10.1016 / 0014-5793 (92) 80559-Y. PMID  1544412. S2CID  27571744.
  7. ^ Au LC, Lin SB, Chou JS, Teh GW, Chang KJ, Shih CM (září 1993). „Molekulární klonování a sekvenční analýza cDNA pro ancrod, trombinový enzym z jedu Calloselasma rhodostoma“. The Biochemical Journal. 294 (Pt 2) (2): 387–90. doi:10.1042 / bj2940387. PMC  1134466. PMID  8373353.
  8. ^ A b Smith A (24. února 2006). „Kalifornská biotechnologie hledá v hadích ústech drogu na mrtvici - 24. února 2006“. Peníze CNN.
  9. ^ A b „Příloha 10.1: Dohoda o spolupráci a dodávkách“. NTI přes SEC Edgar. Citováno 5. února 2017.
  10. ^ „Formulář 10-K za fiskální rok končící 30. června 2007“. NTI přes SEC Edgar. 13. září 2007.
  11. ^ „Doklad o licenci 10.18 mezi Empire a Abbottem, 29. března 2002“. Zákon Insider.
  12. ^ „Neurobiologická technologie kupuje Empire Pharma“. Farmaceutický dopis. 26. července 2004.
  13. ^ A b Carroll J (17. prosince 2008). „Neurobiologická technologie zastaví registraci, připravuje škrty“. FierceBiotech.
  14. ^ Brown SE, Leuty R (31. srpna 2009). „Neurobiologické technologie k rozpuštění“. San Francisco Business Times.
  15. ^ Geraghty AJ, Welch K (červen 2011). "Antitrombotika pro prevenci trombózy po infarktovém arteriálním bypassu". Cochrane Database of Systematic Reviews (6): CD000536. doi:10.1002 / 14651858.CD000536.pub2. PMC  7047373. PMID  21678330.
  16. ^ „Ancrod pro léčbu akutního ischemického infarktu mozku. Vyšetřovatelé studie Ancrod Stroke Study“. Mrtvice. 25 (9): 1755–9. Září 1994. doi:10.1161 / 01.STR.25.9.1755. PMID  8073455.
  17. ^ Sherman DG, Atkinson RP, Chippendale T, Levin KA, Ng K, Futrell N, Hsu CY, Levy DE (květen 2000). "Intravenózní ancrod pro léčbu akutní ischemické cévní mozkové příhody: studie STAT: randomizovaná kontrolovaná studie. Léčba mrtvice pomocí Ancrod Trial". JAMA. 283 (18): 2395–403. doi:10.1001 / jama.283.18.2395. PMID  10815082.
  18. ^ Hennerici MG, Kay R, Bogousslavsky J, Lenzi GL, Verstraete M, Orgogozo JM (listopad 2006). „Intravenózní ankrod pro akutní ischemickou cévní mozkovou příhodu v evropské léčbě mozkové mrtvice pomocí Ancrod Trial: randomizovaná kontrolovaná studie“. Lanceta. 368 (9550): 1871–8. doi:10.1016 / S0140-6736 (06) 69776-6. PMID  17126719. S2CID  1483950.

Viz také

  • Batroxobin, další lékařský hadí jed serinová proteáza

externí odkazy