Pepducin - Pepducin

Pepduciny pronikají buňkami peptidy které fungují jako intracelulární modulátory přenosu signálu z receptorů do G proteiny. Pepduciny byly poprvé vyvinuty na Tufts Medical Center laboratoře Dr. Athan Kuliopulos a Dr. Lidija Covic.[1]

Pepduciny využívají lipidované nitrobuněčné fragmenty Receptor spojený s G proteinem smyčky pro modulaci akce GPCR v cílené buněčné signální dráhy.[2] Pepducin molekula sestává z krátkého peptidu odvozeného z intracelulární smyčky GPCR přivázané k a hydrofobní skupina. Tato struktura umožňuje pepducin lipopeptidy zakotvit v buněčná membrána lipidová dvojvrstva a zacílit na rozhraní GPCR / G proteinu prostřednictvím jedinečné intracelulární alosterický mechanismus. Pepduciny pro více než 15 různých GPCR byly úspěšně vyrobeny, z nichž některé prokázaly aktivitu v předklinických testech in vivo modely.[3]

Anti-PAR4 pepducin prodloužil dobu krvácení u myší a byl chráněn proti systémové aktivaci krevních destiček a trombóze.[2]

A CXCR4 agonista pepducin mobilizuje hematopoetické buňky kostní dřeně.[4]

A PAR1 pepducin, PZ-128, úspěšně dokončil klinické studie fáze I.[5][6][7]

Reference

  1. ^ Covic L, Gresser AL, Talavera J, Swift S, Kuliopulos A (leden 2002). „Aktivace a inhibice receptorů spojených s G proteinem peptidy vázanými na membránu vázanými na buňky“. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 99 (2): 643–8. doi:10.1073 / pnas.022460899. PMC  117359. PMID  11805322.
  2. ^ A b Kuliopulos A, Covic L (prosinec 2003). „Blokování receptorů na vnitřní straně: intervence PAR signalizace a trombózy založená na pepducinu“. Life Sci. 74 (2–3): 255–62. doi:10.1016 / j.lfs.2003.09.012. PMID  14607253.
  3. ^ Kubo S, Ishiki T, Doe I a kol. (Prosinec 2006). „Výrazná aktivita peptidových mimetických intracelulárních ligandů (pepduciny) pro protein-aktivovaný receptor-1 ve více buňkách / tkáních“. Ann. N. Y. Acad. Sci. 1091: 445–59. doi:10.1196 / annals.1378.087. PMID  17341635.
  4. ^ „Objev CXCR4 agonisty pepducinu, který mobilizuje hematopoetické buňky kostní dřeně“. 2010. Archivovány od originál dne 2011-07-24. Citováno 2011-03-02.
  5. ^ Zhang, P .; Gruber, A .; Kasuda, S .; Kimmelstiel, C .; O’Callaghan, K .; Bohm, A .; Baleja, J.D .; Covic, L. & Kuliopulos, A. (2012). "Potlačení arteriální trombózy s ovlivněním hemostatických parametrů s buněčně pronikajícím PAR1 pepducinem". Oběh. 126 (1): 83–91. doi:10.1161 / oběhaha.112.091918. PMC  3423084. PMID  22705889.
  6. ^ Tressel SL, Koukos G, Tchernychev B, Jacques SL, Covic L, Kuliopulos A (2011). „Farmakologie, biodistribuce a účinnost pepducinů na bázi GPCR v modelech onemocnění“. Metody v molekulární biologii. 683. Clifton, N.J .: 259–75. doi:10.1007/978-1-60761-919-2_19. ISBN  978-1-60761-918-5. PMC  3780409. PMID  21053136. Citovat deník vyžaduje | deník = (Pomoc)
  7. ^ O’Callaghan, K .; Kuliopulos, A .; Covic, L. (2012). „Zapínání a vypínání receptorů s intracelulárními pepduciny: nový pohled na vývoj léků spojených s receptory spojenými s G-proteinem“. J Biol Chem. 287 (16): 12787–96. doi:10.1074 / jbc.r112.355461. PMC  3339939. PMID  22374997.