COX-3 - COX-3

COX-3 je enzym který je kódován PTGS1 (COX1) gen, ale není u lidí funkční. COX-3 je třetí a naposledy objevený cyklooxygenáza (KORMIDELNÍK) isozym ostatní jsou COX-1 a COX-2. Izozym COX-3 je kódován stejným genem jako COX-1, s tím rozdílem, že COX-3 si zachovává intron který není zachován v COX-1.^[1][2]

Je známo, že další dva izoenzymy cyklooxygenázy konvertují kyselina dihomo-y-linolenová a kyselina arachidonová do prostaglandiny, a jsou terčem nesteroidní protizánětlivé léky (NSAID).

Transkripce

COX-3 je přepisován z PTGS1 (COX1) gen, ale výsledný mRNA je spojené jinak. v psy výsledný protein připomíná další dva COX enzymy, ale v myši a lidé ne, kvůli posun rámu mechanismus. Tento mechanismus je způsoben skutečností, že sestřihaný intron má u psů 93 bází, což vede ke ztrátě 93: 3 = 31 aminokyseliny v sekvenci COX-3, což zjevně nezhoršuje jeho funkčnost. U lidí je intron dlouhý 94 bází, což vede k proteinu se zcela odlišnou aminokyselinovou sekvencí než u COX-1 nebo COX-2. Exprimovaný protein nevykazuje COX aktivitu a je nepravděpodobné, že bude hrát roli ve fyziologických reakcích zprostředkovaných prostaglandiny.^{[Citace je zapotřebí ]}

Objev

Původní model COX-1 / COX-2 plně nevysvětlil imunitní odpovědi horečka a zánět. Přestože Inhibitory COX-2 jsou stejně aktivní jako tradiční NSAID v zánětlivých modelech, stále existovaly některé nevysvětlené problémy. Například rozšířené použití novější generace sloučenin selektivních pro COX-2 prokázalo, že COX-2 má také další fyziologické role, např. při udržování rovnováhy tekutin pomocí ledviny. Model COX-1 / COX-2 navíc nevysvětlil vlastnosti paracetamol (acetaminofen): ačkoli jeho antipyretikum (snížení horečky) a analgetikum Účinky (zmírnění bolesti) lze vysvětlit inhibicí COX-2, není protizánětlivý. Daniel L. Simmons Skupina navrhla, že to bylo kvůli přítomnosti varianty COX-1, kterou pojmenovali COX-3, která by byla obzvláště citlivá na paracetamol a příbuzné sloučeniny. Pokud by byl tento enzym zvláště exprimován v mozku, mohl by vysvětlit obě vlastnosti paracetamolu, o kterém se již nějakou dobu tvrdí, že je centrálně působícím antipyretikum.^[1][2]

COX-3 byl skutečně objeven v roce 2002 a bylo zjištěno, že je selektivně inhibován paracetamolem, fenacetin, antipyrin, dipyron a některé NSAID v studie na hlodavcích.^[1][2] Acetaminofen je považován za mírné analgetikum a antipyretikum vhodné v nejlepším případě k mírné až středně silné bolesti. Místo jeho působení bylo nedávno identifikováno jako izoenzym COX-3, varianta enzymu COX-1 (Chandrasekharan et al., 2002; Schwab et al., 2003; Ayoub et al., 2004). Tento objev zvyšuje možnost vývoje účinnějších a selektivnějších léků zaměřených na dané místo.

Řada argumentů počítaných proti hypotéze COX-3: selektivní inhibitory COX-2 reagují slabě s enzymatickým místem COX-3, protože místo je stejné jako v COX-1, ale jsou stejně dobré při snižování horečky jako starší NSAID. Reakce horečky byla také jasně spojena s rychlou indukcí exprese COX-2 a souvisejícím zvýšením prostaglandin E2 produkci bez role COX-1 nebo produktu genu COX-1 (např. COX-3). Nakonec se zdá, že místa exprese COX-3 se nehodí k místům spojeným s horečkou a protein by měl být přítomen v hypotalamus spíše než mozková kůra. Všechny tyto úvahy se zdají argumentovat proti COX-3, který je místem antipyretických účinků NSAID a COX-2-selektivních látek. Výsledky však lze číst tak, že ukazují, že paracetamol působí na jiném místě než ostatní NSAID a že více než jedna izoforma COX přispívá k reakci na horečku.

A konečně objev mechanismu posunu rámu způsobil, že je velmi nepravděpodobné, že by COX-3 hrál roli při zánětu a horečce u lidí.

Reference

Tento článek obsahuje seznam obecných Reference, ale zůstává z velké části neověřený, protože postrádá dostatečné odpovídající vložené citace. Prosím pomozte zlepšit tento článek představuji přesnější citace. (Únor 2009) (Zjistěte, jak a kdy odstranit tuto zprávu šablony)

Další čtení