Protein Wiskott – Aldrichova syndromu - Wiskott–Aldrich syndrome protein

BOL
PBB Protein WAS image.jpg
Dostupné struktury
PDBHledání ortologu: PDBe RCSB
Identifikátory
AliasyBOL, SCNX, THC, THC1, WASPA, WASp, IMD2, Wiskott-Aldrichův syndrom, faktor podporující tvorbu aktinů WASP
Externí IDOMIM: 300392 MGI: 105059 HomoloGene: 30970 Genové karty: BOL
Umístění genu (člověk)
X chromozom (lidský)
Chr.X chromozom (lidský)[1]
X chromozom (lidský)
Genomic location for WAS
Genomic location for WAS
KapelaXp11.23Start48,676,596 bp[1]
Konec48,691,427 bp[1]
Exprese RNA vzor
PBB GE WAS 205400 at fs.png

PBB GE WAS 38964 r at fs.png
Další údaje o referenčních výrazech
Ortology
DruhČlověkMyš
Entrez

7454

22376

Ensembl

ENSG00000015285

ENSMUSG00000031165

UniProt

P42768

P70315

RefSeq (mRNA)

NM_000377

NM_009515

RefSeq (protein)

NP_000368
NP_000368.1

NP_033541

Místo (UCSC)Chr X: 48,68 - 48,69 MbChr X: 8,08 - 8,09 Mb
PubMed Vyhledávání[3][4]
Wikidata
Zobrazit / upravit člověkaZobrazit / upravit myš

The Protein Wiskott – Aldrichova syndromu (Vosa) je 502-aminokyselina protein exprimovaný v buňkách krvetvorné systém, který je u lidí kódován BOL gen. V neaktivním stavu WASp existuje v autoinhibované konformaci se sekvencemi poblíž C-konec vazba na region poblíž jeho N-konec. Jeho aktivace je závislá na CDC42 a PIP2 působí tak, že naruší tuto interakci a způsobí „otevření“ proteinu WASp. Tím je vystavena doména poblíž C-konce WASp, která se váže a aktivuje Komplex Arp2 / 3. Aktivovaný Arp2 / 3 nukleaty nový F-aktin.

WASp je zakládajícím členem genové rodiny, která také zahrnuje široce exprimované N-WASP (neuronální protein Wiskott – Aldrichův syndrom), JIZVA /WAVE1, UMÝT, WHAMM, a JMY.[5][6] V poslední době byly objeveny WAML (WASP a MIM like), WAWH (WASP bez domény WH1) a WHIMP (WAVE Homology In Membrane Protrusions).[7][8]

Struktura a funkce

Rodina proteinů Wiskott – Aldrichův syndrom (WAS) sdílí podobnou strukturu domény a podílí se na přenosu signálů z receptorů na buněčném povrchu do aktinového cytoskeletu. Přítomnost řady různých motivů naznačuje, že jsou regulovány řadou různých podněty a interagují s více proteiny. Tyto proteiny se přímo nebo nepřímo spojují s malými GTPáza CDC42, o kterém je známo, že reguluje tvorbu aktinových filament, a cytoskeletální organizující komplex, Arp2 / 3.

Mezi proteiny rodiny WASp patří WASp, N-WASp, SCAR / WAVE, WHAMM a WASH, přičemž pět z nich sdílí C-koncovou VCA (verprolinovou, centrální, kyselou) doménu, kde interagují s aktinovým nukleačním komplexem (ARP2 / 3) a se liší v jejich koncových doménách. WASp a N-WASP jsou analogy, obsahují N-koncovou doménu EVH1, C-koncovou VCA doménu a centrální B a GBD (vazebnou doménu GTP) domény. WASp, je exprimován výhradně v hematopoetických buňkách a neuronální WASp (N-WASp), je exprimován všudypřítomně. N-WASp obsahuje výstupní oblast a kontrolní oblast, které jsou nezbytné pro její regulaci. Oblast výstupu se nazývá doména VVCA. Nachází se směrem k C-terminálnímu konci proteinu a obsahuje čtyři motivy: dva verprolinové homologické motivy (VV) váží aktinové monomery a dodávají je do Arp2 / 3; kdysi se předpokládalo, že centrální doména (C) váže cofilin, ale nyní se předpokládá, že zvyšuje interakce mezi doménami V a aktinovými monomery, jakož i interakci mezi doménou A a Arp2 / 3; a kyselý motiv (A) váže Arp2 / 3.[9] Izolovaně je oblast VCA konstitutivně aktivní. Avšak v N-WASp plné délky potlačuje kontrolní oblast aktivitu VCA domény. Kontrolní oblast je umístěna na N-terminálním konci N-WASp.[10] Kontrolní oblast obsahuje doménu vázající CDC42 (GBP) a doménu vázající PIP2 (B), které jsou zásadní pro správnou regulaci N-WASp.[10] Kooperativní vazba CDC42 a PIP2 zmírňuje autoinhibici N-WASp, což způsobuje, že Arp2 / 3 provádí polymeraci aktinu.[10] WASp interagující protein (WIP) interaguje s WASp N-terminální doménou (WH1) a brání mu v degradaci a stabilizuje jeho autoinhibiční konformaci.

Při absenci CDC42 a PIP2 je N-WASp v neaktivní, uzamčené konformaci.[10] Kooperativní vazba jak CDC42, tak PIP2 zmírňuje autoinhibici. Kooperativní vazba CDC42 a PIP2 je termodynamicky upřednostňována; vazba jednoho zvyšuje vazbu druhého.[10] CDC42 a PIP2 lokalizují komplex N-WASp-Arp2 / 3 na plazmatickou membránu. Tato lokalizace zajišťuje, že aktinové polymery budou schopny protlačovat se plazmatickou membránou a tvořit filopodium potřebné pro pohyblivost buněk.[11]

WASp je vyžadován pro různé funkce v myeloidních a lymfoidních imunitních buňkách. Mnoho z nich, jako je fagocytóza a tvorba podosomů, souvisí s jeho rolí v regulaci polymerace aktinových vláken. Další funkce WASP závisí na jeho aktivitě jako nosného proteinu pro sestavování účinných signálních komplexů po směru od antigenového receptoru nebo zapojení integrinu.[12] Zejména v NK buňkách se podílí na tvorbě synapse a polarizaci perforinu na imunitní synapse pro cytotoxicitu NK buněk. Pokud WASp chybí nebo jsou mutované T buňky a B buňky, je ovlivněna také tvorba imunitní synapse a TCR / BCR signalizace po směru toku.

Klinický význam

Wiskott – Aldrichův syndrom je vzácné, dědičné, X-vázané, recesivní onemocnění charakterizované imunitní dysregulací a mikrotrombocytopenie, a je způsobena mutacemi v Vosa gen. The Vosa Genový produkt je cytoplazmatický protein, exprimovaný výhradně v hematopoetických buňkách, které vykazují signální a cytoskeletální abnormality u pacientů s WAS. Byla popsána varianta transkriptu vznikající jako výsledek použití alternativního promotoru a obsahující odlišnou 5 'UTR sekvenci, ale její celovečerní povaha není známa.[13]

WASp je produkt Vosaa mutace v Vosa může vést k syndromu Wiskott – Aldrich (onemocnění spojené s X, které postihuje hlavně muže s příznaky, které zahrnují trombocytopenie, ekzém, opakující se infekce a malé krevní destičky ) u těchto pacientů je bílkovina obvykle významně snížena nebo chybí. Jiné, méně inaktivující mutace ovlivňující Vosa způsobit X spojená trombocytopenie nebo XLT, kde jsou obvykle detekovatelné hladiny proteinu průtokovou cytometrií. Většina mutací způsobujících klasický WAS se nachází v doméně WH1 proteinu[14] a tyto mutace ovlivňují vazbu s WASp interagujícím proteinem.[15] Mutace lokalizované v GBD doméně narušují autoinhibici a vedou k rozvinutému proteinu, který je konstitučně aktivní. Na rozdíl od WAS a XLT je v tomto případě WASp aktivní a aktivní. Aktivovaný WASP vede k nukleární lokalizaci aktinových vláken, což může vést k předčasné apoptóze, aneuploidii a selhání cytokineze způsobující myelodisplasii a neutropenii vázanou na X.

Interakce

Ukázalo se, že protein Wiskott – Aldrichův syndrom komunikovat s:

Viz také

Reference

  1. ^ A b C GRCh38: Vydání souboru 89: ENSG00000015285 - Ensembl, Květen 2017
  2. ^ A b C GRCm38: Vydání souboru 89: ENSMUSG00000031165 - Ensembl, Květen 2017
  3. ^ „Human PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  4. ^ „Myš PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  5. ^ Pollitt AY, Insall RH (srpen 2009). „Proteiny WASP a SCAR / WAVE: hybné síly sestavení aktinu“. Journal of Cell Science. 122 (Pt 15): 2575–8. doi:10.1242 / jcs.023879. PMC  2954249. PMID  19625501.
  6. ^ Burianek LE, Soderling SH (duben 2013). „Pod zámkem: časoprostorová regulace proteinů rodiny WASP koordinuje samostatné dynamické buněčné procesy“. Semináře z buněčné a vývojové biologie. 24 (4): 258–66. doi:10.1016 / j.semcdb.2012.12.005. PMC  3656410. PMID  23291261.
  7. ^ Oda A, Eto K (duben 2013). „WASP a WAVE: od molekulární funkce k fyziologii v hematopoetických buňkách“. Semináře z buněčné a vývojové biologie. WASP / WAVE proteiny: rozšiřující se členy a funkce & Role ploidní variace na buněčnou adaptaci. 24 (4): 308–13. doi:10.1016 / j.semcdb.2013.03.002. PMID  23499790.
  8. ^ Kabrawala, Shail; Zimmer, Margaret D .; Campellone, Kenneth G. (14. ledna 2020). „WHIMP spojuje nukleační mechanismus aktinů se signalizací kinázy rodiny Src během výčnělku a motility“. bioRxiv: 2020.01.14.906784. doi:10.1101/2020.01.14.906784.
  9. ^ Higgs HN, Pollard TD (2001). „Regulace tvorby sítě aktinových vláken prostřednictvím komplexu ARP2 / 3: aktivace různorodým souborem proteinů“. Roční přehled biochemie. 70 (1): 649–76. doi:10,1146 / annurev.biochem.70.1.649. PMID  11395419.
  10. ^ A b C d E Prehoda KE, Scott JA, Mullins RD, Lim WA (říjen 2000). „Integrace více signálů prostřednictvím kooperativní regulace komplexu N-WASP-Arp2 / 3“. Věda. 290 (5492): 801–6. Bibcode:2000Sci ... 290..801P. doi:10.1126 / science.290.5492.801. PMID  11052943.
  11. ^ Rohatgi R, Ma L, Miki H, Lopez M, Kirchhausen T, Takenawa T, Kirschner MW (duben 1999). "Interakce mezi N-WASP a komplexem Arp2 / 3 spojuje signály závislé na Cdc42 s aktinovou sestavou". Buňka. 97 (2): 221–31. doi:10.1016 / S0092-8674 (00) 80732-1. PMID  10219243.
  12. ^ Thrasher AJ, Burns SO (březen 2010). "WASP: klíčový imunologický multitasker". Recenze přírody. Imunologie. 10 (3): 182–92. doi:10.1038 / nri2724. PMID  20182458.
  13. ^ "Entrez Gene: WAS Wiskott-Aldrich syndrom (ekzém-trombocytopenie)".
  14. ^ Rajmohan R, Raodah A, Wong MH, Thanabalu T (prosinec 2009). "Charakterizace mutantů Wiskott-Aldrichova syndromu (WAS) pomocí Saccharomyces cerevisiae". Výzkum kvasinek FEMS. 9 (8): 1226–35. doi:10.1111 / j.1567-1364.2009.00581.x. PMID  19817875.
  15. ^ Rajmohan R, Meng L, Yu S, Thanabalu T (duben 2006). „WASP potlačuje růstový defekt kmene Saccharomyces cerevisiae las17Delta v přítomnosti WIP“. Sdělení o biochemickém a biofyzikálním výzkumu. 342 (2): 529–36. doi:10.1016 / j.bbrc.2006.01.160. PMID  16488394.
  16. ^ A b Tian L, Nelson DL, Stewart DM (březen 2000). „Cdc42 interagující protein 4 zprostředkovává vazbu proteinu Wiskott-Aldrichova syndromu na mikrotubuly“. The Journal of Biological Chemistry. 275 (11): 7854–61. doi:10.1074 / jbc.275.11.7854. PMID  10713100.
  17. ^ Kim AS, Kakalis LT, Abdul-Manan N, Liu GA, Rosen MK (březen 2000). "Autoinhibice a aktivační mechanismy proteinu syndromu Wiskott-Aldrich". Příroda. 404 (6774): 151–8. doi:10.1038/35004513. PMID  10724160.
  18. ^ Kolluri R, Tolias KF, Carpenter CL, Rosen FS, Kirchhausen T (květen 1996). „Přímá interakce proteinu Wiskott-Aldrichova syndromu s GTPázou Cdc42“. Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 93 (11): 5615–8. Bibcode:1996PNAS ... 93,5615K. doi:10.1073 / pnas.93.11.5615. PMC  39296. PMID  8643625.
  19. ^ Symons M, Derry JM, Karlak B, Jiang S, Lemahieu V, Mccormick F, Francke U, Abo A (březen 1996). „Protein Wiskott-Aldrichova syndromu, nový efektor pro GTPázu CDC42Hs, se podílí na polymeraci aktinu“. Buňka. 84 (5): 723–34. doi:10.1016 / S0092-8674 (00) 81050-8. PMID  8625410.
  20. ^ Oda A, Ochs HD, Lasky LA, Spencer S, Ozaki K, Fujihara M, Handa M, Ikebuchi K, Ikeda H (květen 2001). „CrkL je adaptér pro protein syndromu Wiskott-Aldrich a Syk“. Krev. 97 (9): 2633–9. doi:10,1182 / krev. V97.9.2633. PMID  11313252.
  21. ^ A b Ona HY, Rockow S, Tang J, Nishimura R, Skolnik EY, Chen M, Margolis B, Li W (září 1997). „Protein Wiskott-Aldrichova syndromu je spojován s adaptorovým proteinem Grb2 a receptorem epidermálního růstového faktoru v živých buňkách“. Molekulární biologie buňky. 8 (9): 1709–21. doi:10,1091 / mbc.8.9.1709. PMC  305731. PMID  9307968.
  22. ^ A b C d E F Banin S, Truong O, Katz DR, Waterfield MD, Brickell PM, Dna I (srpen 1996). „Protein Wiskott-Aldrichova syndromu (WASp) je vazebným partnerem pro protein-tyrosinkinázy rodiny c-Src.“ Aktuální biologie. 6 (8): 981–8. doi:10.1016 / s0960-9822 (02) 00642-5. PMID  8805332.
  23. ^ A b C Finan PM, Soames CJ, Wilson L, Nelson DL, Stewart DM, Truong O, Hsuan JJ, Kellie S (říjen 1996). "Identifikace oblastí proteinu Wiskott-Aldrichova syndromu odpovědného za asociaci s vybranými doménami 3 homologie Src". The Journal of Biological Chemistry. 271 (42): 26291–5. doi:10.1074 / jbc.271.42.26291. PMID  8824280.
  24. ^ A b C Rivero-Lezcano OM, Marcilla A, Sameshima JH, Robbins KC (říjen 1995). „Protein Wiskott-Aldrichova syndromu se fyzicky asociuje s Nck prostřednictvím 3 domén Src homologie“. Molekulární a buněčná biologie. 15 (10): 5725–31. doi:10.1128 / MCB.15.10.5725. PMC  230823. PMID  7565724.
  25. ^ Banin S, Dna I, Brickell P (srpen 1999). „Interakce mezi proteinem Wiskott-Aldrichova syndromu (WASP) a proteinovou tyrosinkinázou Fyn“. Zprávy o molekulární biologii. 26 (3): 173–7. doi:10.1023 / A: 1006954206151. PMID  10532312.
  26. ^ Cory GO, MacCarthy-Morrogh L, Banin S, Gout I, Brickell PM, Levinsky RJ, Kinnon C, Lovering RC (listopad 1996). „Důkazy, že protein Wiskott-Aldrichova syndromu může být zapojen do signálních drah lymfoidních buněk“. Journal of Immunology. 157 (9): 3791–5. PMID  8892607.
  27. ^ Bunnell SC, Henry PA, Kolluri R, Kirchhausen T, Rickles RJ, Berg LJ (říjen 1996). "Identifikace Itk / Tsk Src homologie 3 doménových ligandů". The Journal of Biological Chemistry. 271 (41): 25646–56. doi:10.1074 / jbc.271.41.25646. PMID  8810341.
  28. ^ McGavin MK, Badour K, Hardy LA, Kubiseski TJ, Zhang J, Siminovitch KA (prosinec 2001). „Adaptér intersectin 2 spojuje polymeraci aktinu zprostředkovanou proteinem Wiskott Aldrich Syndrome (WASp) s endocytózou receptoru antigenu T buněk“. The Journal of Experimental Medicine. 194 (12): 1777–87. doi:10.1084 / jem.194.12.1777. PMC  2193569. PMID  11748279.
  29. ^ Krause M, Sechi AS, Konradt M, Monner D, Gertler FB, Wehland J (duben 2000). „Fyn-binding protein (Fyb) / SLP-76-associated protein (SLAP), Ena / vazodilatátorem stimulované fosfoproteinové (VASP) proteiny a Arp2 / 3 komplexní vazebný T-buněčný receptor (TCR) signalizující na aktinový cytoskeleton“. The Journal of Cell Biology. 149 (1): 181–94. doi:10.1083 / jcb.149.1.181. PMC  2175102. PMID  10747096.
  30. ^ Okabe S, Fukuda S, Broxmeyer HE (červenec 2002). „Aktivace proteinu Wiskott-Aldrichova syndromu a jeho asociace s jinými proteiny faktorem 1alfa odvozeným ze stromálních buněk je spojena s migrací buněk v linii T-lymfocytů“. Experimentální hematologie. 30 (7): 761–6. doi:10.1016 / s0301-472x (02) 00823-8. PMID  12135674.
  31. ^ Wu Y, Spencer SD, Lasky LA (březen 1998). „Tyrosinová fosforylace reguluje SH3 zprostředkovanou vazbu proteinu Wiskott-Aldrichova syndromu na PSTPIP, protein spojený s cytoskeletem“. The Journal of Biological Chemistry. 273 (10): 5765–70. doi:10.1074 / jbc.273.10.5765. PMID  9488710.
  32. ^ Ramesh N, Antón IM, Hartwig JH, Geha RS (prosinec 1997). „WIP, protein spojený s proteinem syndromu Wiskott-Aldrich, indukuje polymeraci a redistribuci aktinu v lymfoidních buňkách“. Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 94 (26): 14671–6. Bibcode:1997PNAS ... 9414671R. doi:10.1073 / pnas.94.26.14671. PMC  25088. PMID  9405671.
  33. ^ Antón IM, Lu W, Mayer BJ, Ramesh N, Geha RS (srpen 1998). „Protein interagující s proteinem Wiskott-Aldrichův syndrom (WIP) se váže na adaptační protein Nck“. The Journal of Biological Chemistry. 273 (33): 20992–5. doi:10.1074 / jbc.273.33.20992. PMID  9694849.

Další čtení

externí odkazy