TNNT1 - TNNT1

TNNT1
Identifikátory
AliasyTNNT1, ANM, NEM5, STNT, TNT, TNTS, troponin T1, pomalý kosterní typ
Externí IDOMIM: 191041 MGI: 1333868 HomoloGene: 20704 Genové karty: TNNT1
Umístění genu (člověk)
Chromozom 19 (lidský)
Chr.Chromozom 19 (lidský)[1]
Chromozom 19 (lidský)
Genomická poloha pro TNNT1
Genomická poloha pro TNNT1
Kapela19q13,42Start55,132,698 bp[1]
Konec55,149,206 bp[1]
Exprese RNA vzor
PBB GE TNNT1 213201 s na fs.png
Další údaje o referenčních výrazech
Ortology
DruhČlověkMyš
Entrez

7138

21955

Ensembl

ENSG00000105048

ENSMUSG00000064179

UniProt

P13805
Q3B759

O88346

RefSeq (mRNA)

NM_001126132
NM_001126133
NM_001291774
NM_003283

NM_001277903
NM_001277904
NM_011618
NM_001360154

RefSeq (protein)

NP_001119604
NP_001119605
NP_001278703
NP_003274

NP_001264832
NP_001264833
NP_035748
NP_001347083

Místo (UCSC)Chr 19: 55,13 - 55,15 MbChr 7: 4,5 - 4,52 Mb
PubMed Vyhledávání[3][4]
Wikidata
Zobrazit / upravit člověkaZobrazit / upravit myš

Pomalý kosterní sval troponin T (sTnT) je a protein že u lidí je kódován TNNT1 gen.[5][6]

Gen TNNT1 je lokalizován na 19q13.4 v lidském chromozomálním genomu, kódujícím pomalé záškuby kosterní sval izoforma troponin T. (ssTnT). ssTnT je ~ 32-kDa protein sestávající z 262 aminokyselin (včetně první methionin ) s izoelektrický bod (pí) 5,95. To je tropomyosin vazebná a tenká vlákna kotvící podjednotka komplexu troponinů v sarkomery pomalých vláken kosterního svalstva.[7][8][9] Gen TNNT1 je specificky exprimován v pomalém kosterním svalu obratlovců, s jedinou výjimkou, že srdeční sval ropucha suchá (Bufo) exprimuje ssTnT jiný než srdeční TnT.[10]

Vývoj

TnT TnI genové páry.jpg

Tři homologní geny se vyvinuly u obratlovců a kódovaly tři specifické svalové typy izoformy TnT.[9] Každý z genů izoforem TnT je spojen s jedním ze tří troponinů I.[11] geny izoformy kódující inhibiční podjednotku komplexu troponinu v chromozomální DNA za vzniku tří genových párů: páry genů rychlého kosterního svalu TnI (fsTnI) -fsTnT, ssTnI-kardiální (cTnT) a cTnI-ssTnT. Studie zachování sekvence a epitopu naznačují, že geny kódující izoformy TnT a TnI specifické pro daný svalový typ se mohly vyvinout z duplikací genového páru podobného fsTnI-fsTnT.[12] Evoluční linie tří genových párů TnI-TnT ukazuje, že cTnI-ssTnT je nejnovější[12] a nejvíce úzce souvisí.[13]

Zarovnání proteinové sekvence prokázalo, že geny TNNT1 jsou vysoce konzervativní u druhů obratlovců (obr. 2), zejména ve středních a C-koncových oblastech, zatímco tři izoformy svalového typu se u druhů obratlovců významně liší.[8][9]

Fylogenní strom genu TNNT1.jpg

Alternativní sestřih

U savčích a ptačích druhů má gen TNNT1 celkem 14 exonů, z nichž je alternativně sestříhán exon 5 kódující 11-aminokyselinu v N-koncové oblasti, čímž se vytváří vysokomolekulární a nízkomolekulární pomalé TnT sestřihové formy ( Jin, Chen a kol., 1998).[14][15] Biochemické studie ukázaly, že sestřihové formy TnT mají detekovatelnou odlišnou molekulární konformaci ve středních a C-koncových oblastech a produkují různé vazebné afinity pro TnI a tropomyosin.[8][9] Alternativní sestřihové formy ssTnT hrají roli při adaptaci kosterního svalstva za fyziologických a patologických podmínek.[16] Alternativní sestřih na alternativních akceptorových místech intronu 5 generuje rozdíl jedné aminokyseliny v N-koncové oblasti ssTnT,[15] z nichž funkční význam nebyl stanoven.

Klinický význam

Nesmyslná mutace E180X v exonu 11 genu TNNT1 způsobuje Amish Nemaline Myopathy (ANM), což je těžká forma recesivní nemalinové myopatie původně nalezené v populaci Old Order Amish v Pensylvánii v USA.[17][18] Zkrácení polypeptidového řetězce ssTnT mutací E180X odstraní vazebné místo pro tropomyosin 2[19] stejně jako vazebná místa pro TnI a troponin C (TnC) v C-koncové oblasti (obr. 3). V souladu s recesivním fenotypem je zkrácený ssTnT schopen inkorporace do myofilamentů a je zcela degradován ve svalových buňkách.[20]

Struktura kosterního troponinu. Tif

Studie myší zaměřené na gen Tnnt1 reprodukovaly myopatické fenotypy ANM.[21][22] Myši ssTnT nulové vykazovaly významně snížená pomalá vlákna typu I ve svalech bránice a soleus s hypertrofií rychlých vláken typu II, zvýšenou únavností a aktivní regenerací pomalých vláken (Wei, Lu et al. 2014).[21]

Nedávné případové zprávy identifikovaly další tři mutace v genu TNNT1, které způsobovaly nemalinové myopatie mimo populaci Amishů. Nesmyslná mutace S108X v exonu 9 byla identifikována u hispánského muže s těžkým recesivním fenotypem myopatie nemaline.[23] Holandský pacient s heterozygotními genovými mutacemi TNNT1, které způsobují delece exonu 8 a exonu 14, také představuje fenotypy nemalinové myopatie.[24] U 9 ​​palestinských pacientů ze 7 nepříbuzných rodin s recesivně zděděnou nemalinskou myopatií bylo hlášeno přeskupení v genu TNNT1 (c.574_577 definuje TAGTGCTGT) vedoucí k aberantní sestřihu, které způsobuje C-terminální zkrácení proteinu (zkrácení L203).[25]

Jak je znázorněno na obr. 3, mutace S108X zkrátí protein ssTnT a způsobí ztrátu funkčních struktur ekvivalentních se strukturou E180X. Delece exonu 8 ničí střední oblast 1 vázající tropomyosin.[19][26] Zkrácení L203 odstraní vazebná místa pro TnI a TnC, ale zachová obě vazebná místa pro tropomyosin 1 a 2.[19] Zbývá prozkoumat, zda je tato nová mutace schopná vázat tenké vlákno aktin-tropomyosin in vivo a jak způsobuje recesivní nemalinovou myopatii.

Alternativní sestřih exonu 5 produkuje sestřihové formy ssTnT s vysokou a nízkou molekulovou hmotností. Nízkomolekulární ssTnT byla významně upregulována u typu 1 (demyelinizace), ale nikoli u typu 2 (ztráta axonu) u Charcot-Marie-Toothovy choroby,[16] což naznačuje, že strukturální modifikace TnT v myofilamentech může přispět k adaptaci na abnormality v aktivaci neuronů.

Interakce

TNNT1 bylo prokázáno komunikovat s PRKG1.[27]

[28][29][30]

Poznámky

Reference

  1. ^ A b C GRCh38: Vydání souboru 89: ENSG00000105048 - Ensembl, Květen 2017
  2. ^ A b C GRCm38: Vydání souboru 89: ENSMUSG00000064179 - Ensembl, Květen 2017
  3. ^ „Human PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  4. ^ „Myš PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  5. ^ Samson F, de Jong PJ, Trask BJ, Koza-Taylor P, Speer MC, Potter T, Roses AD, Gilbert JR (srpen 1992). „Přiřazení lidského genu pro pomalý kosterní troponin T k 19q13.4 pomocí hybridů somatických buněk a fluorescenční in situ hybridizační analýzy“. Genomika. 13 (4): 1374–5. doi:10.1016/0888-7543(92)90077-6. PMID  1505979.
  6. ^ „Entrez Gene: TNNT1 troponin T typ 1 (skeletální, pomalý)“.
  7. ^ Perry SV (srpen 1998). "Troponin T: genetika, vlastnosti a funkce". Journal of Muscle Research and Cell Motility. 19 (6): 575–602. doi:10.1023 / a: 1005397501968. PMID  9742444. S2CID  1882224.
  8. ^ A b C Jin JP, Zhang Z, Bautista JA (2008). "Diverzita izoforem, regulace a funkční adaptace troponinu a kalponinu". Kritické recenze v eukaryotické expresi genů. 18 (2): 93–124. doi:10.1615 / critreveukargeneexpr.v18.i2.10. PMID  18304026.
  9. ^ A b C d Wei B, Jin JP (leden 2011). „Izoformy troponinu T a posttranskripční modifikace: evoluce, regulace a funkce“. Archivy biochemie a biofyziky. 505 (2): 144–54. doi:10.1016 / j.abb.2010.10.013. PMC  3018564. PMID  20965144.
  10. ^ Feng HZ, Chen X, Hossain MM, Jin JP (srpen 2012). „Srdce ropuchy využívá výhradně troponin T s pomalým kosterním svalstvem: evoluční adaptace s potenciálními funkčními výhodami“. The Journal of Biological Chemistry. 287 (35): 29753–64. doi:10.1074 / jbc.M112.373191. PMC  3436204. PMID  22778265.
  11. ^ Dweck D, Sanchez-Gonzalez MA, Chang AN, Dulce RA, Badger CD, Koutnik AP, Ruiz EL, Griffin B, Liang J, Kabbaj M, Fincham FD, Hare JM, Overton JM, Pinto JR (srpen 2014). „Dlouhodobá ablace fosforylace srdečního troponinu I zprostředkovaná proteinkinázou A (PKA) vede k odpojení excitace-kontrakce a diastolické dysfunkci u knock-in myšího modelu hypertrofické kardiomyopatie“. The Journal of Biological Chemistry. 289 (33): 23097–111. doi:10.1074 / jbc.M114.561472. PMC  4132808. PMID  24973218.
  12. ^ A b Chong SM, Jin JP (květen 2009). „Zkoumat vývoj bílkovin detekcí potlačených epitopových struktur“. Journal of Molecular Evolution. 68 (5): 448–60. Bibcode:2009JMolE..68..448C. doi:10.1007 / s00239-009-9202-0. PMC  2752406. PMID  19365646.
  13. ^ Huang QQ, Jin JP (prosinec 1999). "Zachovaná úzká vazba mezi geny kódujícími troponin I a troponin T, což odráží vývoj adaptačních proteinů spojujících Ca (2+) signalizaci kontraktility". Journal of Molecular Evolution. 49 (6): 780–8. Bibcode:1999JMolE..49..780H. doi:10.1007 / pl00006600. PMID  10594179. S2CID  9839814.
  14. ^ Gahlmann R, Troutt AB, Wade RP, Gunning P, Kedes L (listopad 1987). „Alternativní sestřih generuje varianty v důležitých funkčních doménách lidského pomalého kosterního troponinu T“. The Journal of Biological Chemistry. 262 (33): 16122–6. PMID  2824479.
  15. ^ A b Huang QQ, Chen A, Jin JP (březen 1999). "Genomická sekvence a strukturní organizace myšího genu troponinu T pro pomalý kosterní sval". Gen. 229 (1–2): 1–10. doi:10.1016 / s0378-1119 (99) 00051-7. PMID  10095098.
  16. ^ A b Larsson L, Wang X, Yu F, Höök P, Borg K, Chong SM, Jin JP (září 2008). "Adaptace alternativním sestřihem RNA pomalých izoforem troponinu T u typu 1, ale ne u typu 2 Charcot-Marie-Toothovy nemoci". American Journal of Physiology. Fyziologie buněk. 295 (3): C722–31. doi:10.1152 / ajpcell.00110.2008. PMC  2544436. PMID  18579801.
  17. ^ Johnston JJ, Kelley RI, Crawford TO, Morton DH, Agarwala R, Koch T, Schäffer AA, Francomano CA, Biesecker LG (říjen 2000). „Román nemalineová myopatie u Amiše způsobená mutací troponinu T1“. American Journal of Human Genetics. 67 (4): 814–21. doi:10.1086/303089. PMC  1287886. PMID  10952871.
  18. ^ Jin JP, Brotto MA, Hossain MM, Huang QQ, Brotto LS, Nosek TM, Morton DH, Crawford TO (červenec 2003). „Zkrácení nesmyslnou mutací Glu180 má za následek úplnou ztrátu troponinu T pomalého kosterního svalu u smrtelné nemalinové myopatie“. The Journal of Biological Chemistry. 278 (28): 26159–65. doi:10,1074 / jbc.M303469200. PMID  12732643.
  19. ^ A b C Jin JP, Chong SM (srpen 2010). "Lokalizace dvou vazebných míst pro tropomyosin troponinu T". Archivy biochemie a biofyziky. 500 (2): 144–50. doi:10.1016 / j.abb.2010.06.001. PMC  2904419. PMID  20529660.
  20. ^ Martin AF (leden 1981). „Obrat srdečních podjednotek troponinu. Kinetický důkaz pro skupinu prekurzorů troponinu-I“. The Journal of Biological Chemistry. 256 (2): 964–8. PMID  7451483.
  21. ^ A b Feng HZ, Wei B, Jin JP (listopad 2009). „Delece genomového segmentu obsahujícího srdeční gen pro troponin I sráží expresi pomalého genu pro troponin T a zhoršuje únavovou toleranci bránice.“. The Journal of Biological Chemistry. 284 (46): 31798–806. doi:10.1074 / jbc.M109.020826. PMC  2797250. PMID  19797054.
  22. ^ Wei B, Lu Y, Jin JP (březen 2014). „Nedostatek pomalého kosterního svalu troponinu T způsobuje atrofii pomalých vláken typu I a snižuje toleranci k únavě.“. The Journal of Physiology. 592 (Pt 6): 1367–80. doi:10.1113 / jphysiol.2013.268177. PMC  3961093. PMID  24445317.
  23. ^ Marra JD, Engelstad KE, Ankala A, Tanji K, Dastgir J, De Vivo DC, Coffee B, Chiriboga CA (květen 2015). "Identifikace nové mutace nemající myopatii nemalin v genu pro troponin T1 (TNNT1): případ mimo starý řád Amish". Muscle & Nerve. 51 (5): 767–72. doi:10,1002 / mus.24528. PMID  25430424. S2CID  29391961.
  24. ^ van der Pol WL, Leijenaar JF, Spliet WG, Lavrijsen SW, Jansen NJ, Braun KP, Mulder M, Timmers-Raaijmakers B, Ratsma K, Dooijes D, van Haelst MM (březen 2014). „Nemalinová myopatie způsobená mutacemi TNNT1 v nizozemském rodokmenu“. Molekulární genetika a genomická medicína. 2 (2): 134–7. doi:10,1002 / mgg3,52. PMC  3960055. PMID  24689076.
  25. ^ Abdulhaq OSN, Daana M, Dor T, Fellig Y, Eylon S, Schuelke M, Shaag A, Elpeleg O, Edvardson S (2015). „Nemopatická tělesná myopatie způsobená novou mutací v troponinu T1 (TNNT1)“. Svalový nerv. 53 (4): 564–9. doi:10,1002 / mus.24885. PMID  26296490. S2CID  41713544.
  26. ^ Amarasinghe C, Jin JP (červen 2015). „N-koncová hypervariabilní oblast svalového typu izoforem troponinu T diferenciálně moduluje afinitu místa vázajícího tropomyosin 1“. Biochemie. 54 (24): 3822–30. doi:10.1021 / acs.biochem.5b00348. PMID  26024675.
  27. ^ Yuasa K, Michibata H, Omori K, Yanaka N (prosinec 1999). „Nová interakce proteinkinázy I závislé na cGMP s troponinem T“. The Journal of Biological Chemistry. 274 (52): 37429–34. doi:10.1074 / jbc.274.52.37429. PMID  10601315.
  28. ^ Jin JP, Chen A, Huang QQ (červenec 1998). „Tři alternativně sestříhané myší izoformy troponového T kosterního svalstva T: konzervovaná primární struktura a regulovaná exprese během postnatálního vývoje“. Gen. 214 (1–2): 121–9. doi:10.1016 / s0378-1119 (98) 00214-5. PMID  9651500.
  29. ^ Palm T, Graboski S, Hitchcock-DeGregori SE, Greenfield NJ (listopad 2001). „Mutace způsobující onemocnění srdečního troponinu T: identifikace kritické oblasti vázající tropomyosin“. Biofyzikální deník. 81 (5): 2827–37. Bibcode:2001BpJ .... 81.2827P. doi:10.1016 / S0006-3495 (01) 75924-3. PMC  1301748. PMID  11606294.
  30. ^ Vinogradova MV, Stone DB, Malanina GG, Karatzaferi C, Cooke R, Mendelson RA, Fletterick RJ (duben 2005). „Ca (2 +) - regulované strukturální změny troponinu“. Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 102 (14): 5038–43. Bibcode:2005PNAS..102,5038V. doi:10.1073 / pnas.0408882102. PMC  555973. PMID  15784741.

externí odkazy