PTPN1 - PTPN1 - Wikipedia

PTPN1
Protein PTPN1 PDB 1a5y.png
Dostupné struktury
PDBHledání ortologu: PDBe RCSB
Identifikátory
AliasyPTPN1, PTP1B, protein tyrosin fosfatáza, nereceptor typu 1, protein tyrosin fosfatáza nereceptor typu 1
Externí IDOMIM: 176885 MGI: 97805 HomoloGene: 2119 Genové karty: PTPN1
Umístění genu (člověk)
Chromozom 20 (lidský)
Chr.Chromozom 20 (lidský)[1]
Chromozom 20 (lidský)
Genomic location for PTPN1
Genomic location for PTPN1
Kapela20q13.13Start50,510,321 bp[1]
Konec50,585,241 bp[1]
Ortology
DruhČlověkMyš
Entrez

5770

19246

Ensembl

ENSG00000196396

ENSMUSG00000027540

UniProt

P18031

P35821

RefSeq (mRNA)

NM_002827
NM_001278618

NM_011201

RefSeq (protein)

NP_001265547
NP_002818

NP_035331

Místo (UCSC)Chr 20: 50,51 - 50,59 MbChr 2: 167,93 - 167,98 Mb
PubMed Vyhledávání[3][4]
Wikidata
Zobrazit / upravit člověkaZobrazit / upravit myš

Tyrosin-protein fosfatáza nereceptor typu 1 také známý jako protein-tyrosin fosfatáza 1B (PTP1B) je enzym to je zakládající člen protein tyrosin fosfatáza (PTP) rodina. U lidí je kódován PTPN1 gen.[5] PTP1B je negativní regulátor inzulínové signální dráhy a je považován za slibný potenciální terapeutický cíl, zejména při léčbě Diabetes typu 2.[6] Rovněž se podílí na vývoji rakoviny prsu a byl prozkoumán jako potenciální terapeutický cíl i v této třídě.[7][8][9]

Struktura a funkce

PTP1B byl nejprve izolován z extraktu lidského placentárního proteinu,[10][11] ale je vyjádřen v mnoha tkáních.[12] PTP1B je lokalizován na cytoplazmatickém povrchu endoplazmatické retikulum.[13] PTP1B může defosforylovat fosfotyrosinové zbytky aktivovaného inzulinový receptor kináza.[11][14][15] U myší vede genetická ablace PTPN1 ke zvýšené citlivosti na inzulín.[16][17] Několik dalších tyrosin kináz, včetně receptor epidermálního růstového faktoru,[18] receptor podobný růstovému faktoru 1 podobný inzulínu,[19] receptor faktoru 1 stimulující kolonie,[20] c-Src,[21] Janus kináza 2,[22] TYK2,[22] a fokální adhezní kináza[23] stejně jako další tyrosin-fosforylované proteiny, včetně BCAR1,[24] DOK1,[25] beta-katenin[26] a cortactin[27] byly také popsány jako substráty PTP1B.

První krystalová struktura katalytické domény PTP1B odhalila, že katalytické místo existuje v hluboké rozštěpení proteinu tvořeného třemi smyčkami, včetně smyčky WPD se zbytkem Asp181, smyčky pTyr se zbytkem Tyr46 a smyčky Q se zbytkem Gln262 .[28][29] Smyčka pTyr a zbytek Tyr46 jsou umístěny na povrchu proteinu, a tak pomáhají určit hloubku, kterou může substrát v rozštěpu získat. Funguje to jako prostředek k vyvolání selektivity, protože substráty obsahující menší fosforové zbytky nemohou dosáhnout místa katalytické aktivity na základně rozštěpu.[28] Po navázání na substrát prochází PTP1B strukturální modifikací, při které se smyčka WPD uzavírá kolem substrátu a zavádí stabilizační skládání pí interakce mezi aromatickými kruhy fosfotyrosin (pTyr) zbytek substrátu a zbytek Phe182 na smyčce WPD.[29]

Mechanismus

Fosfatázová aktivita PTP1B probíhá prostřednictvím dvoustupňového mechanismu.[28] K defosforylaci substrátu pTyr dochází v prvním kroku, zatímco enzymové meziprodukty se štěpí během druhého kroku. Během prvního kroku dochází k nukleofilnímu útoku na fosfocentrum redukovaným zbytkem Cys215, následovaným následnou protonací Asp181, čímž se získá neutrální tyrosin fenol. Aktivní enzym se regeneruje po hydrolýze thiofosfátového meziproduktu, což usnadňuje vodíkové vazby interakce Gln262 a Asp181, které pomáhají umístit do molekuly vody na požadované místo nukleofilního útoku.

Arrow pushing mechanism of PTP1B phosphatase activity.
Dvoustupňový mechanismus aktivity PTP1B fosfatázy.

Nařízení

Zbytek Cys215 je nezbytný pro enzymatickou aktivitu PTP1B a podobné cysteinové zbytky jsou vyžadovány pro aktivitu ostatních členů třídy I PTP rodina.[30] Forma thiolátového aniontu je potřebná pro nukleofilní aktivitu, ale je náchylná k oxidaci reaktivní formy kyslíku (ROS) v buňce, což by způsobilo nefunkčnost enzymu. Ukázalo se, že tento cysteinový zbytek oxiduje při zvýšené buněčné koncentraci peroxid vodíku (H2Ó2), vyrobený v reakci na EGF a inzulín signalizace.[31][32][33] Thiolát se oxiduje na a kyselina sulfenová, který se po reakci se sousedním zbytkem Ser216 převede na sulfenylamid.[34] Tato modifikace zbytku Cys215 brání další oxidaci zbytku, která by byla nevratná, a také indukuje strukturální změnu rozštěpu aktivního místa, takže se substráty nemusí vázat.[34][35] Tuto oxidaci lze zvrátit redukcí o glutathion a působí jako prostředek k regulaci aktivity PTP1B.[35] Fosforylace zbytku Ser50 se také ukázala jako bod alosterické regulace PTP1B, ve kterém je fosforylovaný stav enzymu neaktivní.[36]

Interakce

PTPN1 bylo prokázáno komunikovat s BCAR1,[24] receptor epidermálního růstového faktoru,[37][38] Grb2[24][39] a IRS1.[36][39] Cévní endoteliální růstový faktor Receptor-2 [40] a Cévní endoteliální růstový faktor přes PGC1-alfa /ERR-alfa[41]

Klinický význam

PTP1B má klinické důsledky při léčbě Diabetes typu 2 stejně jako rakovina. Studie genového knockoutu prováděné na myších modelech poskytly podstatné důkazy o roli, kterou PTP1B hraje při regulaci inzulín signalizace a vývoj obezita.[16][17] PTPN1 knockoutované myši udržované na stravě s vysokým obsahem tuku vykazovaly rezistenci obezita a zvýšený stupeň inzulín citlivost ve srovnání s jejich divoký typ protějšky.[16][17] Návrh a vývoj inhibitorů PTP1B jako takového je rostoucí oblastí výzkumu léčby Diabetes typu 2 a obezita.[42]

Ačkoli je PTP1B obecně studován jako regulátor metabolismu, některé výzkumy naznačují, že může hrát roli ve vývoji nádoru, i když je onkogenní nebo potlačuje nádory, není jasné, jelikož existují údaje podporující oba argumenty. Vysoké koncentrace ROS v rakovinných buňkách poskytují prostředí pro potenciální konstitutivní inaktivaci PTP1B a bylo prokázáno ve dvou lidských buněčných liniích rakoviny HepG2 a A431 že až 40% zbytků Cys215 v PTP1B lze za těchto buněčných podmínek selektivně nevratně oxidovat, což vede k nefunkčnímu PTP1B.[43] Kromě toho genetická ablace PTPN1 v p53 deficitní myši vedly ke zvýšenému výskytu lymfomů a ke snížení celkové míry přežití.[44] Naproti tomu se ukázalo, že gen PTPN1 je nadměrně exprimován ve spojení s HER2 v rakovina prsu případech.[8] Myší modely HER2 nadměrná exprese ve spojení s knock-outem PTPN1 vedla ke zpožděnému růstu nádoru a bylo pozorováno méně metastázy do plic, což naznačuje, že PTPN1 může mít onkogenní roli v rakovina prsu.[8][9]

Viz také

Reference

  1. ^ A b C GRCh38: Vydání souboru 89: ENSG00000196396 - Ensembl, Květen 2017
  2. ^ A b C GRCm38: Vydání souboru 89: ENSMUSG00000027540 - Ensembl, Květen 2017
  3. ^ „Human PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  4. ^ „Myš PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  5. ^ Brown-Shimer S, Johnson KA, Lawrence JB, Johnson C, Bruskin A, Green NR, Hill DE (srpen 1990). "Molekulární klonování a mapování chromozomů lidského genu kódujícího protein fosfotyrosylfosfatázu 1B". Proc Natl Acad Sci USA. 87 (13): 5148–52. Bibcode:1990PNAS ... 87,5148B. doi:10.1073 / pnas.87.13.5148. PMC  54279. PMID  2164224.
  6. ^ Combs AP (březen 2010). „Nedávný pokrok v objevu konkurenčních inhibitorů proteinové tyrosin fosfatázy 1B pro léčbu cukrovky, obezity a rakoviny“. J. Med. Chem. 53 (6): 2333–44. doi:10.1021 / jm901090b. PMID  20000419.
  7. ^ Lessard L, Stuible M, Tremblay ML (2010). "Dvě tváře PTP1B při rakovině". Biochim. Biophys. Acta. 1804 (3): 613–9. doi:10.1016 / j.bbapap.2009.09.018. PMID  19782770.
  8. ^ A b C Bentires-Alj M, Neel BG (2007). „Protein-tyrosin fosfatáza 1B je vyžadována pro HER2 / Neu-indukovaný karcinom prsu“. Cancer Res. 67 (6): 2420–4. doi:10.1158 / 0008-5472.CAN-06-4610. PMID  17347513.
  9. ^ A b Julien SG, Dubé N, Read M, Penney J, Paquet M, Han Y, Kennedy BP, Muller WJ, Tremblay ML (2007). „Nedostatek nebo inhibice protein tyrosin fosfatázy 1B oddaluje ErbB2 indukovanou tumorogenezi mléčné žlázy a chrání před metastázami do plic.“ Nat. Genet. 39 (3): 338–46. doi:10.1038 / ng1963. PMID  17259984. S2CID  33612091.
  10. ^ Tonks NK, Diltz CD, Fischer EH (květen 1988). „Čištění hlavních protein-tyrosin-fosfatáz lidské placenty“ (PDF). J. Biol. Chem. 263 (14): 6722–30. PMID  2834386.
  11. ^ A b Tonks NK, Diltz CD, Fischer EH (květen 1988). "Charakterizace hlavních protein-tyrosin-fosfatáz lidské placenty" (PDF). J. Biol. Chem. 263 (14): 6731–7. PMID  2834387.
  12. ^ Chernoff J, Schievella AR, Jost CA, Erikson RL, Neel BG (duben 1990). „Klonování cDNA pro hlavní lidský protein-tyrosin-fosfatázu“. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 87 (7): 2735–9. Bibcode:1990PNAS ... 87.2735C. doi:10.1073 / pnas.87.7.2735. PMC  53765. PMID  2157211.
  13. ^ Frangioni JV, Beahm PH, Shifrin V, Jost CA, Neel BG (únor 1992). „Netransmembránová tyrosin fosfatáza PTP-1B se lokalizuje do endoplazmatického retikula prostřednictvím své C-terminální sekvence o 35 aminokyselinách“. Buňka. 68 (3): 545–60. doi:10.1016 / 0092-8674 (92) 90190-N. PMID  1739967. S2CID  43430621.
  14. ^ Cicirelli MF, Tonks NK, Diltz CD, Weiel JE, Fischer EH, Krebs EG (červenec 1990). „Mikroinjekce proteinu-tyrosin-fosfatázy inhibuje působení inzulínu v oocytech Xenopus“. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 87 (14): 5514–8. Bibcode:1990PNAS ... 87.5514C. doi:10.1073 / pnas.87.14.5514. PMC  54355. PMID  2164686.
  15. ^ Seely BL, Staubs PA, Reichart DR, Berhanu P, Milarski KL, Saltiel AR, Kusari J, Olefsky JM (říjen 1996). „Protein tyrosin fosfatáza 1B interaguje s aktivovaným inzulinovým receptorem“. Cukrovka. 45 (10): 1379–85. doi:10.2337 / diabetes.45.10.1379. PMID  8826975.
  16. ^ A b C Elchebly M, Payette P, Michaliszyn E, Cromlish W, Collins S, Loy AL, Normandin D, Cheng A, Himms-Hagen J, Chan CC, Ramachandran C, Gresser MJ, Tremblay ML, Kennedy BP (březen 1999). „Zvýšená citlivost na inzulín a odolnost proti obezitě u myší bez genu pro protein tyrosin fosfatázu-1B“. Věda. 283 (5407): 1544–8. Bibcode:1999Sci ... 283.1544E. doi:10.1126 / science.283.5407.1544. PMID  10066179.
  17. ^ A b C Klaman LD, Boss O, Peroni OD, Kim JK, Martino JL, Zabolotny JM, Moghal N, Lubkin M, Kim YB, Sharpe AH, Stricker-Krongrad A, Shulman GI, Neel BG, Kahn BB (srpen 2000). „Zvýšené energetické výdaje, snížená adipozita a citlivost tkáňově specifické na inzulín u myší s deficitem proteinu-tyrosin-fosfatázy 1B“. Mol. Buňka. Biol. 20 (15): 5479–89. doi:10.1128 / MCB.20.15.5479-5489.2000. PMC  85999. PMID  10891488.
  18. ^ Flint AJ, Tiganis T, Barford D, Tonks NK (březen 1997). „Vývoj mutantů„ zachycujících substrát “k identifikaci fyziologických substrátů proteinových tyrosin fosfatáz“. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 94 (5): 1680–5. Bibcode:1997PNAS ... 94.1680F. doi:10.1073 / pnas.94.5.1680. PMC  19976. PMID  9050838.
  19. ^ Buckley DA, Cheng A, Kiely PA, Tremblay ML, O'Connor R (duben 2002). „Regulace aktivity receptoru kinázového růstového faktoru typu I (IGF-I) proteinovou tyrosin fosfatázou 1B (PTP-1B) a zesílená suprese apoptózy a motility u fibroblastů s nedostatkem PTP-1B zprostředkovaná IGF-I“. Mol. Buňka. Biol. 22 (7): 1998–2010. doi:10.1128 / MCB.22.7.1998-2010.2002. PMC  133665. PMID  11884589.
  20. ^ Heinonen KM, Dubé N, Bourdeau A, Lapp WS, Tremblay ML (únor 2006). „Protein tyrosin fosfatáza 1B negativně reguluje vývoj makrofágů prostřednictvím signalizace CSF-1“. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 103 (8): 2776–81. Bibcode:2006PNAS..103.2776H. doi:10.1073 / pnas.0508563103. PMC  1413784. PMID  16477024.
  21. ^ Zhu S, Bjorge JD, Fujita DJ (listopad 2007). „PTP1B přispívá k onkogenním vlastnostem buněk rakoviny tlustého střeva aktivací Src“. Cancer Res. 67 (21): 10129–37. doi:10.1158 / 0008-5472.CAN-06-4338. PMID  17974954.
  22. ^ A b Myers MP, Andersen JN, Cheng A, Tremblay ML, Horvath CM, Parisien JP, Salmeen A, Barford D, Tonks NK (prosinec 2001). „TYK2 a JAK2 jsou substráty protein-tyrosin fosfatázy 1B“. J. Biol. Chem. 276 (51): 47771–4. doi:10,1074 / jbc.C100583200. PMID  11694501.
  23. ^ Zhang Z, Lin SY, Neel BG, Haimovich B (leden 2006). „Fosforylovaný alfa-aktinin a protein-tyrosin-fosfatáza 1B regulují demontáž komplexu fokální adhezní kinázy x Src a podporují migraci buněk“. J. Biol. Chem. 281 (3): 1746–54. doi:10,1074 / jbc.M509590200. PMID  16291744.
  24. ^ A b C Liu F, Hill DE, Chernoff J (prosinec 1996). "Přímá vazba na prolin bohatou oblast proteinové tyrosin fosfatázy 1B na doménu Src homologie 3 p130 (Cas)". J. Biol. Chem. 271 (49): 31290–5. doi:10.1074 / jbc.271.49.31290. PMID  8940134.
  25. ^ Dubé N, Cheng A, Tremblay ML (únor 2004). „Role protein tyrosin fosfatázy 1B v Ras signalizaci“. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 101 (7): 1834–9. Bibcode:2004PNAS..101.1834D. doi:10.1073 / pnas.0304242101. PMC  357013. PMID  14766979.
  26. ^ Balsamo J, Arregui C, Leung T, Lilien J (říjen 1998). „Nereceptorový protein tyrosin fosfatáza PTP1B se váže na cytoplazmatickou doménu N-kadherinu a reguluje propojení kadherin-aktin“. J. Cell Biol. 143 (2): 523–32. doi:10.1083 / jcb.143.2.523. PMC  2132848. PMID  9786960.
  27. ^ Stuible M, Dubé N, Tremblay ML (červen 2008). „PTP1B reguluje fosforylaci tyrosinu cortactin zaměřením na Tyr446“. J. Biol. Chem. 283 (23): 15740–6. doi:10,1074 / jbc.M710534200. PMC  3259645. PMID  18387954.
  28. ^ A b C Tonks NK (3. července 2003). "PTP1B: od postranní čáry k přední linii!". FEBS Dopisy. 546 (1): 140–8. doi:10.1016 / s0014-5793 (03) 00603-3. PMID  12829250. S2CID  21205538.
  29. ^ A b Barford D, Flint AJ, Tonks NK (březen 1994). "Krystalová struktura lidského proteinu tyrosin fosfatázy 1B". Věda. 263 (5152): 1397–404. Bibcode:1994Sci ... 263.1397B. doi:10.1126 / science.8128219. PMID  8128219.
  30. ^ Alonso A, Sasin J, Bottini N, Friedberg I, Friedberg I, Osterman A, Godzik A, Hunter T, Dixon J, Mustelin T (2004). "Protein tyrosin fosfatázy v lidském genomu". Buňka. 117 (6): 699–711. doi:10.1016 / j.cell.2004.05.018. PMID  15186772. S2CID  18072568.
  31. ^ Mahadev K, Zilbering A, Zhu L, Goldstein BJ (2001). „Inzulínem stimulovaný peroxid vodíku reverzibilně inhibuje protein-tyrosin fosfatázu 1b in vivo a zvyšuje časnou kaskádu působení inzulínu“. J. Biol. Chem. 276 (24): 21938–42. doi:10,1074 / jbc.C100109200. PMID  11297536.
  32. ^ Lee SR, Kwon KS, Kim SR, Rhee SG (červen 1998). „Reverzibilní inaktivace protein-tyrosin fosfatázy 1B v buňkách A431 stimulovaná epidermálním růstovým faktorem“. J. Biol. Chem. 273 (25): 15366–72. doi:10.1074 / jbc.273.25.15366. PMID  9624118.
  33. ^ Sundaresan M, Yu ZX, Ferrans VJ, Irani K, Finkel T (říjen 1995). „Požadavek na generování H2O2 pro transdukci signálu růstového faktoru odvozeného z krevních destiček“. Věda. 270 (5234): 296–9. Bibcode:1995Sci ... 270..296S. doi:10.1126 / science.270.5234.296. PMID  7569979. S2CID  8065388.
  34. ^ A b Salmeen A, Andersen JN, Myers MP, Meng TC, Hinks JA, Tonks NK, Barford D (2003). „Redoxní regulace proteinové tyrosin fosfatázy 1B zahrnuje sulfenylamidový meziprodukt“. Příroda. 423 (6941): 769–73. Bibcode:2003 Natur.423..769S. doi:10.1038 / nature01680. PMID  12802338. S2CID  4416512.
  35. ^ A b van Montfort RL, Congreve M, Tisi D, Carr R, Jhoti H (2003). „Oxidační stav cysteinu v aktivním místě v proteinové tyrosin fosfatáze 1B“. Příroda. 423 (6941): 773–7. Bibcode:2003 Natur.423..773V. doi:10.1038 / nature01681. PMID  12802339. S2CID  4424814.
  36. ^ A b Ravichandran LV, Chen H, Li Y, Quon MJ (říjen 2001). „Fosforylace PTP1B na Ser (50) Aktem zhoršuje jeho schopnost defosforylovat inzulinový receptor“. Mol. Endokrinol. 15 (10): 1768–80. doi:10.1210 / opravit 15.10.0711. PMID  11579209.
  37. ^ Sarmiento M, Puius YA, Vetter SW, Keng YF, Wu L, Zhao Y, Lawrence DS, Almo SC, Zhang ZY (červenec 2000). "Strukturní základ plasticity v rozpoznávání substrátu protein tyrosin fosfatázy 1B". Biochemie. 39 (28): 8171–9. doi:10.1021 / bi000319w. PMID  10889023.
  38. ^ Zhang ZY, Walsh AB, Wu L, McNamara DJ, Dobrusin EM, Miller WT (březen 1996). „Determinanty rozpoznávání substrátu v protein-tyrosin fosfatáze, PTP1“. J. Biol. Chem. 271 (10): 5386–92. doi:10.1074 / jbc.271.10.5386. PMID  8621392.
  39. ^ A b Goldstein BJ, Bittner-Kowalczyk A, White MF, Harbeck M (únor 2000). "Tyrosinová defosforylace a deaktivace substrátu inzulínového receptoru-1 protein-tyrosin fosfatázou 1B. Možná podpora vytvořením ternárního komplexu s adaptorovým proteinem Grb2". J. Biol. Chem. 275 (6): 4283–9. doi:10.1074 / jbc.275.6.4283. PMID  10660596.
  40. ^ Lanahan AA, Lech D, Dubrac A, Zhang J, Zhuang ZW, Eichmann A, Simons M (září 2014). „PTP1b je fyziologický regulátor signalizace vaskulárního endoteliálního růstového faktoru v endoteliálních buňkách“. Oběh. 130 (11): 902–9. doi:10.1161 / CIRCULATIONAHA.114.009683. PMC  6060619. PMID  24982127.
  41. ^ Figueiredo H, Figueroa AL, Garcia A, Fernandez-Ruiz R, Broca C, Wojtusciszyn A a kol. (Červen 2019). „Cílení na pankreatický ostrůvek PTP1B zlepšuje revaskularizaci štěpů ostrůvků a výsledky transplantace“. Science Translational Medicine. 11 (497): eaar6294. doi:10.1126 / scitranslmed.aar6294. hdl:10609/103266. PMID  31217339. S2CID  195188512.
  42. ^ Thareja S, Aggarwal S, Bhardwaj TR, Kumar M (2012). „Inhibitory protein tyrosin fosfatázy 1B: legitimní přístup k léčbě diabetes mellitus na molekulární úrovni“. Med Res Rev. 32 (3): 459–517. doi:10.1002 / med.20219. PMID  20814956. S2CID  23121386.
  43. ^ Tonks NK (2013). „Protein tyrosin fosfatázy - od domácích enzymů po hlavní regulátory signální transdukce“. FEBS J. 280 (2): 346–78. doi:10.1111 / febs.12077. PMC  3662559. PMID  23176256.
  44. ^ Dubé N, Bourdeau A, Heinonen KM, Cheng A, Loy AL, Tremblay ML (2005). „Genetická ablace proteinové tyrosin fosfatázy 1B urychluje lymfomagenezi myší s nulovou hodnotou p53 prostřednictvím regulace vývoje B-buněk“. Cancer Res. 65 (21): 10088–95. doi:10.1158 / 0008-5472.CAN-05-1353. PMID  16267035.