Klotho (biologie) - Klotho (biology)

KL
Identifikátory
AliasyKL, entrez: 9365, klotho, HFTC3
Externí IDOMIM: 604824 MGI: 1101771 HomoloGene: 68415 Genové karty: KL
Umístění genu (člověk)
Chromozom 13 (lidský)
Chr.Chromozom 13 (lidský)[1]
Chromozom 13 (lidský)
Genomické umístění pro KL
Genomické umístění pro KL
Kapela13q13.1Start33,016,423 bp[1]
Konec33,066,143 bp[1]
Ortology
DruhČlověkMyš
Entrez

9365

16591

Ensembl

ENSG00000133116

ENSMUSG00000058488

UniProt

Q9UEF7

O35082

RefSeq (mRNA)

NM_004795
NM_153683

NM_013823

RefSeq (protein)

NP_004786

NP_038851

Místo (UCSC)Chr 13: 33,02 - 33,07 MbChr 5: 150,95 - 150,99 Mb
PubMed Vyhledávání[3][4]
Wikidata
Zobrazit / upravit člověkaZobrazit / upravit myš

Klotho je enzym že u lidí je kódován KL gen.[5] Existují tři podskupiny klotho: α-klotho, β-klotho a γ-klotho.[6] α-klotho se aktivuje FGF23 a aktivuje se β-klotho FGF19 a FGF21.[7] Není-li podrodina specifikována, znamená slovo „klotho“ obecně podrodinu α-klotho.[8]

Klotho může existovat ve formě vázané na membránu nebo v (hormonální) rozpustné, cirkulující formě.[9] Proteázy může převést formu vázanou na membránu do formy cirkulující.[10]

Gen KL kóduje membránový protein typu I, který souvisí β-glukuronidázy. U pacientů s chronickým onemocněním byla pozorována snížená produkce tohoto proteinu selhání ledvin (CKF), a to může být jeden z faktorů ovlivňujících degenerativní procesy (např. Arterioskleróza, osteoporóza a atrofie kůže) pozorované u CKF. Mutace v tomto proteinu byly také spojeny se stárnutím, úbytkem kostní hmoty a konzumací alkoholu.[11][12] Transgenní myši, které nadměrně exprimují Klotho, žijí déle než myši divokého typu.[13]

Funkce

Klotho je a transmembránový protein který kromě dalších účinků poskytuje určitou kontrolu nad citlivostí organismu na inzulín a zdá se, že je zapojen do stárnutí. Jeho objev zdokumentoval v roce 1997 Makoto Kuro-o et al.[14] Název genu pochází z Klotho nebo Clotho, jeden z Moirai nebo Osudy v řecká mytologie.[Citace je zapotřebí ]

Klotho protein je nový β-glukuronidáza (EC číslo 3.2.1.31) schopné hydrolýzy steroid β-glukuronidy. Genetické varianty v KLOTHO byly spojovány s lidským stárnutím,[15][16] a klotho protein se ukázal jako cirkulující faktor detekovatelný v sérum která s věkem klesá.[17]

Vazba jisté růstové faktory fibroblastů (FGF, viz. FGF19 a FGF21) k jejich receptory růstového faktoru fibroblastů, je propagován prostřednictvím jejich interakcí jako ko-receptory s β-klotho.[18][19]

α-klotho mění homeostázu vápníku v buňce, a to zvýšením exprese a aktivity TRPV5 (snižuje reabsorpci fosfátů v ledvinách) a snižuje TRPC6 (snížení absorpce fosfátů ze střeva).[20] α-klotho zvyšuje reabsorpci vápníku ledvinami stabilizací TPRV5.[21]

Klinický význam

α-klotho může potlačit oxidační stres a zánět, čímž se snižuje endoteliální dysfunkce a ateroskleróza.[8] Α-klotho v krevní plazmě se zvyšuje o aerobní cvičení, čímž se sníží endoteliální dysfunkce.[22]

β-klotho aktivace FGF21 protein má ochranný účinek na buňky srdečního svalu.[23] Obezita je charakterizována rezistencí FGF21, o které se předpokládá, že je způsobena inhibicí β-klotho signálním proteinem zánětlivých buněk (cytokin ) faktor nekrózy nádorů alfa.[23]

Klotho je vyžadován pro oligodendrocyt zrání, myelin integrita a může chránit neurony před toxickými účinky.[24] Myši s nedostatkem klotho mají snížený počet synapse a kognitivní deficity, zatímco myši s nadměrnou expresí klotho mají lepší učení a paměť.[25]

Bylo zjištěno, že snížená exprese klotho může být způsobena hypermethylací DNA, která mohla být indukována nadměrnou expresí DNMT3a.[26] Klotho může být spolehlivým genem pro včasnou detekci změn methylace v orálních tkáních a může být použit jako cíl pro terapeutickou modifikaci rakoviny ústní dutiny v raných stádiích.

Klotho-deficitní myši vykazují a syndrom připomínající zrychlené lidské stárnutí a zobrazení rozsáhlé a zrychlené arterioskleróza. Navíc vykazují poškození endotel závislý vazodilatace a narušený angiogeneze, což naznačuje, že klotho protein může chránit kardiovaskulární systém prostřednictvím derivátu endotelu NE Výroba.

Klotho by v něm mohl hrát ochrannou roli Alzheimerova choroba pacientů.[27][28]

Účinky na stárnutí

Myši také chybí růstový faktor fibroblastů 23 nebo enzym α-klotho vykazuje předčasné stárnutí v důsledku hyperfosfatémie.[29] Mnoho z těchto příznaků lze zmírnit krmením myší dietou s nízkým obsahem fosfátů.[7]

Ačkoli drtivá většina výzkumu byla založena na nedostatku klotho, bylo prokázáno, že nadměrná exprese klotho v myši může prodloužit jejich průměrná délka života mezi 19% a 31% ve srovnání s normálními myší.[13] Kromě toho jsou variace genu Klotho (SNP Rs9536314) spojeny s prodloužením života a zvýšeným poznáním v lidských populacích.[30]

Klotho zvyšuje membránovou expresi dovnitř usměrňovače ATP -závislý draslíkový kanál ROMK.[20] Klotho-deficientní myši vykazují zvýšenou produkci vitaminu D a předpokládá se, že změněná homeostáza minerálních iontů je příčinou předčasného stárnutí podobných fenotypů, protože snížení aktivity vitaminu D dietním omezením zvrátí předčasné stárnutí podobné fenotypy a prodlužuje přežití u těchto mutantů. Tyto výsledky naznačují, že stárnutí podobné fenotypy byly způsobeny metabolickými abnormalitami vitaminu D spojenými s klotem (hypervitaminóza).[31][32][33][34]

Klotho je protivníkem skupiny Wnt signální cesta a může vést k chronické stimulaci Wnt kmenová buňka vyčerpání a stárnutí.[35]

Reference

  1. ^ A b C GRCh38: Vydání souboru 89: ENSG00000133116 - Ensembl, Květen 2017
  2. ^ A b C GRCm38: Vydání souboru 89: ENSMUSG00000058488 - Ensembl, Květen 2017
  3. ^ „Human PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  4. ^ „Myš PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  5. ^ Matsumura Y, Aizawa H, Shiraki-Iida T, Nagai R, Kuro-o M, Nabeshima Y (leden 1998). "Identifikace lidského genu klotho a jeho dvou transkriptů kódujících membránu a sekretovaný klotho protein". Sdělení o biochemickém a biofyzikálním výzkumu. 242 (3): 626–30. doi:10.1006 / bbrc.1997.8019. PMID  9464267.
  6. ^ Dolegowska K, Marchelek-Mysliwiec M, Nowosiad-Magda M, Slawinski M, Dolegowska B (červen 2019). „Členové podrodiny FGF19: FGF19 a FGF21“. Journal of Physiology and Biochemistry. 75 (2): 229–240. doi:10.1007 / s13105-019-00675-7. PMC  6611749. PMID  30927227.
  7. ^ A b Kuro-O M (leden 2019). "Klotho proteiny ve zdraví a nemoci". Recenze přírody. Nefrologie. 15 (1): 27–44. doi:10.1038 / s41581-018-0078-3. PMID  30455427. S2CID  53872296.
  8. ^ A b Lim K, Halim A, Lu TS, Ashworth A, Chong I (září 2019). „Klotho: hlavní akcionář v podnicích stárnutí cév“. International Journal of Molecular Sciences. 20 (18): E4637. doi:10,3390 / ijms20184637. PMC  6770519. PMID  31546756.
  9. ^ Buendía P, Ramírez R, Aljama P, Carracedo J (2016). "Klotho zabraňuje translokaci NFκB". Klotho. Vitamíny a hormony. 101. str. 119–150. doi:10.1016 / bs.vh.2016.02.005. ISBN  9780128048191. PMID  27125740.
  10. ^ Martín-González C, González-Reimers E, Quintero-Platt G, Martínez-Riera A, Santolaria-Fernández F (2019). „Rozpustný α-Klotho v jaterní cirhóze a alkoholismu“. Alkohol a alkoholismus. 54 (3): 204–208. doi:10.1093 / alcalc / agz019. PMC  6731336. PMID  30860544.
  11. ^ „Entrez Gene: klotho“.
  12. ^ Schumann G, Liu C, O'Reilly P, Gao H, Song P, Xu B a kol. (2016). „KLB je spojován s pitím alkoholu a jeho genový produkt β-Klotho je nezbytný pro regulaci preferencí alkoholu pomocí FGF21“. Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 113 (50): 14372–14377. doi:10.1073 / pnas.1611243113. PMC  5167198. PMID  27911795.
  13. ^ A b Kurosu H, Yamamoto M, Clark JD, Pastor JV, Nandi A, Gurnani P, McGuinness OP, Chikuda H, Yamaguchi M, Kawaguchi H, Shimomura I, Takayama Y, Herz J, Kahn CR, Rosenblatt KP, Kuro-o M ( Září 2005). "Potlačení stárnutí u myší pomocí hormonu Klotho". Věda. 309 (5742): 1829–33. Bibcode:2005Sci ... 309,1829K. doi:10.1126 / science.1112766. PMC  2536606. PMID  16123266.
  14. ^ Kuro-o M, Matsumura Y, Aizawa H, Kawaguchi H, Suga T, Utsugi T, Ohyama Y, Kurabayashi M, Kaname T, Kume E, Iwasaki H, Iida A, Shiraki-Iida T, Nishikawa S, Nagai R, Nabeshima YI (listopad 1997). „Mutace myšího genu klotho vede k syndromu připomínajícímu stárnutí“. Příroda. 390 (6655): 45–51. Bibcode:1997 Natur.390 ... 45K. doi:10.1038/36285. PMID  9363890. S2CID  4428141.
  15. ^ Arking DE, Krebsova A, Macek M, Macek M, Arking A, Mian IS, Fried L, Hamosh A, Dey S, McIntosh I, Dietz HC (leden 2002). „Sdružení lidského stárnutí s funkční variantou klotho“. Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 99 (2): 856–61. Bibcode:2002PNAS ... 99..856A. doi:10.1073 / pnas.022484299. PMC  117395. PMID  11792841.
  16. ^ Rodriguez T (2015). „Identifikace významných biologických markerů ve variantách genu Klotho v široké taxonomii“. Journal of Molecular Biology Research. 5 (1): 11. doi:10.5539 / jmbr.v5n1p11.
  17. ^ Xiao NM, Zhang YM, Zheng Q, Gu J (květen 2004). „Klotho je sérový faktor související se stárnutím člověka“. Čínský lékařský deník. 117 (5): 742–7. PMID  15161545.[trvalý mrtvý odkaz ]
  18. ^ Helsten T, Schwaederle M, Kurzrock R (2015). „Signalizace receptoru růstového faktoru fibroblastů u dědičných a neoplastických onemocnění: biologické a klinické důsledky“. Recenze metastázy rakoviny. 34 (3): 479–96. doi:10.1007 / s10555-015-9579-8. PMC  4573649. PMID  26224133.
  19. ^ Talukdar S, Owen BM, Song P, Hernandez G, Zhang Y, Zhou Y, Scott WT, Paratala B, Turner T, Smith A, Bernardo B, Müller CP, Tang H, Mangelsdorf DJ, Goodwin B, Kliewer SA (únor 2016 ). „FGF21 reguluje preference sladkého a alkoholu“. Buněčný metabolismus. 23 (2): 344–9. doi:10.1016 / j.cmet.2015.12.008. PMC  4749404. PMID  26724861.
  20. ^ A b Huang CL (květen 2010). „Regulace iontových kanálů vylučovaným Klotho: mechanismy a důsledky“. Ledviny International. 77 (10): 855–60. doi:10.1038 / ki.2010.73. PMID  20375979.
  21. ^ van Goor MK, Hoenderop JG, van der Wijst J (2017). „TRP kanály v homeostáze vápníku: od hormonální kontroly ke vztahu struktury a funkce TRPV5 a TRPV6“. Biochimica et Biophysica Acta. 1864 (6): 883–893. doi:10.1016 / j.bbamcr.2016.11.027. PMID  27913205.
  22. ^ Saghiv MS, Sira DB, Goldhammer E, Sagiv M (2017). „Účinky aerobních a anaerobních cvičení na cirkulující rozpustný Klotho a IGF-I u mladých a starších dospělých a pacientů s CAD“. Časopis oběhových biomarkerů. 6: 1849454417733388. doi:10.1177/1849454417733388. PMC  5644364. PMID  29081845.
  23. ^ A b Olejnik A, Franczak A, Krzywonos-Zawadzka A, Kałużna-Oleksy M, Bil-Lula I (2018). „Biologická role klotho proteinu ve vývoji kardiovaskulárních chorob“. BioMed Research International. 2018: 5171945. doi:10.1155/2018/5171945. PMC  6323445. PMID  30671457.
  24. ^ Torbus-Paluszczak M, Bartman W, Adamczyk-Sowa M (2018). "Klotho protein při neurodegenerativních poruchách". Neurologické vědy. 39 (10): 1677–1682. doi:10.1007 / s10072-018-3496-x. PMC  6154120. PMID  30062646.
  25. ^ Vo HT, Laszczyk AM, King GD (2018). „Klotho, klíč ke zdravému stárnutí mozku?“. Plasticita mozku. 3 (2): 183–194. doi:10,3233 / BPL-170057. PMC  6091049. PMID  30151342.
  26. ^ Adhikari BR, Uehara O, Matsuoka H, ​​Takai R, Harada F, Utsunomiya M a kol. (Září 2017). "Imunohistochemické hodnocení Klotho a DNA methyltransferázy 3a v orálních spinocelulárních karcinomech". Lékařská molekulární morfologie. 50 (3): 155–160. doi:10.1007 / s00795-017-0156-9. PMID  28303350. S2CID  22810635.
  27. ^ Paroni G, Panza F, De Cosmo S, Greco A, Seripa D, Mazzoccoli G (březen 2019). „Klotho na pokraji Alzheimerovy choroby a senilní deprese“. Molekulární neurobiologie. 56 (3): 1908–1920. doi:10.1007 / s12035-018-1200-z. PMID  29978424.
  28. ^ Lehrer S, Rheinstein PH (2020). „Zarovnání amyloidního β-peptidu s Alzheimerovou chorobou a klotho“. Časopis Světové akademie věd. 2 (6). doi:10,3892 / wasj.2020.68. PMID  32999998.
  29. ^ Huang CL (2010). „Regulace iontových kanálů vylučovaným Klotho: mechanismy a důsledky“. Ledviny International. 77 (10): 855–860. doi:10.1038 / ki.2010.73. PMID  20375979.
  30. ^ Dubal DB, Yokoyama JS, Zhu L, Broestl L, Worden K, Wang D a kol. (Květen 2014). „Faktor prodloužení života klotho zvyšuje poznání“. Zprávy buněk. 7 (4): 1065–76. doi:10.1016 / j.celrep.2014.03.076. PMC  4176932. PMID  24813892.
  31. ^ Kuro-o M (říjen 2009). "Klotho a stárnutí". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Obecné předměty. 1790 (10): 1049–58. doi:10.1016 / j.bbagen.2009.02.005. PMC  2743784. PMID  19230844.
  32. ^ Medici D, Razzaque MS, Deluca S, Rector TL, Hou B, Kang K, Goetz R, Mohammadi M, Kuro-O M, Olsen BR, Lanske B (srpen 2008). „Signalizace FGF-23-Klotho stimuluje proliferaci a zabraňuje apoptóze vyvolané vitaminem D“. The Journal of Cell Biology. 182 (3): 459–65. doi:10.1083 / jcb.200803024. PMC  2500132. PMID  18678710.
  33. ^ Tsujikawa H, Kurotaki Y, Fujimori T, Fukuda K, Nabeshima Y (prosinec 2003). „Klotho, gen související se syndromem připomínajícím předčasné stárnutí člověka, funguje v negativním regulačním okruhu endokrinního systému vitaminu D“. Molekulární endokrinologie. 17 (12): 2393–403. doi:10.1210 / me.2003-0048. PMID  14528024.
  34. ^ Imura A, Tsuji Y, Murata M, Maeda R, Kubota K, Iwano A, Obuse C, Togashi K, Tominaga M, Kita N, Tomiyama K, Iijima J, Nabeshima Y, Fujioka M, Asato R, Tanaka S, Kojima K , Ito J, Nozaki K, Hashimoto N, Ito T, Nishio T, Uchiyama T, Fujimori T, Nabeshima Y (červen 2007). „alfa-Klotho jako regulátor homeostázy vápníku“. Věda. 316 (5831): 1615–8. Bibcode:2007Sci ... 316.1615I. doi:10.1126 / science.1135901. PMID  17569864. S2CID  40529168.
  35. ^ Liu H, Fergusson MM, Castilho RM, Liu J, Cao L, Chen J, Malide D, Rovira II, Schimel D, Kuo CJ, Gutkind JS, Hwang PM, Finkel TL (2007). „Rozšířená signalizace Wnt v savčím modelu zrychleného stárnutí“. Věda. 317 (5839): 803–806. doi:10.1038 / ki.2010.73. PMID  17690294.

Další čtení

externí odkazy

Tento článek včlení text z United States National Library of Medicine, který je v veřejná doména.