Plasmin - Plasmin
Plasmin je důležité enzym (ES 3.4.21.7 ) předložit krev který mnoho degraduje krevní plazma bílkoviny, včetně fibrin sraženiny. Degradace fibrinu se nazývá fibrinolýza. U lidí je plazminový protein kódován PLG gen.[5]
Funkce
Plasmin je a serinová proteáza který se rozpouští fibrin krevní sraženiny. Kromě fibrinolýzy plazmin proteolýzy proteiny v různých jiných systémech: Aktivuje se kolagenázy, někteří mediátoři doplňkový systém, a oslabuje zeď Graafiánský folikul, vedoucí k ovulace. Plasmin se také integrálně účastní zánětu.[6] Štěpí to fibrin, fibronektin, trombospondin, laminin a von Willebrandův faktor. Plazmin, jako trypsin, patří do rodiny serinové proteázy.
Plasmin se uvolňuje jako zymogen volala plazminogen (PLG) z jater do systémového oběhu. U lidí jsou přítomny dvě hlavní glykoformy plazminogenu - plazminogen typu I obsahuje dvě glykosylační skupiny (N-navázané na N289 a O-navázané na T346), zatímco plazminogen typu II obsahuje pouze jediný O-navázaný cukr (O-navázané na T346) . Plazminogen typu II je přednostně získáván na buněčný povrch před glykoformem typu I. Naopak se zdá, že plazminogen typu I je snadněji přijímán do krevních sraženin.
V oběhu si plazminogen osvojuje uzavřenou, aktivačně rezistentní konformaci. Po navázání na sraženiny nebo na buněčný povrch přijímá plazminogen otevřenou formu, kterou lze převést na aktivní plazmin různými způsoby enzymy, počítaje v to aktivátor tkáňového plazminogenu (tPA), urokináza aktivátor plazminogenu (uPA), kallikrein, a faktor XII (Hagemanův faktor). Fibrin je kofaktor pro aktivaci plazminogenu aktivátorem tkáňového plazminogenu. Receptor aktivátoru plazmatogenu urokinázy (uPAR) je kofaktor pro aktivaci plazminogenu urokinázovým aktivátorem plazminogenu. Konverze plazminogenu na plazmin zahrnuje štěpení peptidové vazby mezi Arg-561 a Val-562.[5][7][8][9]
Vzniká štěpení plazminem angiostatin.
Mechanismus aktivace plazminogenu
Plazminogen o celé délce zahrnuje sedm domén. Kromě C-koncové domény serinové proteázy podobné chymotrypsinu obsahuje plazminogen N-koncová doména Pan Apple (PAp) spolu s pěti Kringle domény (KR1-5). Pan-Apple doména obsahuje důležité determinanty pro udržení plazminogenu v uzavřené formě a domény kringle jsou odpovědné za vazbu na lysinové zbytky přítomné v receptorech a substrátech.
Rentgenová krystalová struktura uzavřeného plazminogenu odhaluje, že domény PAp a SP udržují uzavřenou konformaci prostřednictvím interakcí prováděných v celém kringleově poli.[9] Chloridové ionty dále přemosťují rozhraní PAp / KR4 a SP / KR2, což vysvětluje fyziologickou roli chloridu v séru při stabilizaci uzavřeného konformeru. Strukturální studie také ukazují, že rozdíly v glykosylaci mění polohu KR3. Tato data pomáhají vysvětlit funkční rozdíly mezi glykoformami plazminogenu typu I a typu II.[Citace je zapotřebí ]
V uzavřeném plazminogenu je přístup k aktivační vazbě (R561 / V562) zaměřené na štěpení pomocí tPA a uPA blokován pozicí linkerové sekvence KR3 / KR4 a O-vázaného cukru na T346. Poloha KR3 může také bránit v přístupu k aktivační smyčka. Interdoménové interakce také blokují všechna vazebná místa pro ligand kringle kromě KR-1, což naznačuje, že druhá doména řídí nábor proenzymu k cílům. Analýza intermediární struktury plazminogenu naznačuje, že konformační změna plazminogenu na otevřenou formu je iniciována přechodným odlupováním KR-5 od PAp domény. Tyto pohyby vystavují vazebné místo pro lysin KR5 potenciálním vazebným partnerům a naznačují požadavek na prostorově odlišné lysinové zbytky při vyvolání náboru plazminogenu a konformační změny.[9]
Mechanismus inaktivace plazminu
Plazmin je inaktivován bílkovinami, jako jsou α2-makroglobulin a α2-antiplazmin.[10] Mechanismus inaktivace plazminu zahrnuje štěpení a2-makroglobulinu v oblasti návnady (segment aM, který je zvláště citlivý na proteolytické štěpení) plazminem. Toto iniciuje konformační změnu tak, že a2-makroglobulin se zhroutí kolem plazminu. Ve výsledném komplexu a2-makroglobulin-plazmin je aktivní místo plazminu stericky stíněné, což podstatně snižuje přístup plazminu k proteinovým substrátům. V důsledku štěpení oblasti návnady se vyskytnou dvě další události, jmenovitě (i) h-cysteinyl-g-glutamyl thiolový ester a2-makroglobulinu se stává vysoce reaktivním a (ii) hlavní konformační změna odhaluje konzervativní vazbu COOH-terminálního receptoru doména. Expozice této vazebné domény receptoru umožňuje, aby se komplex a2-makroglobulin proteázy navázal na receptory clearance a byl odstraněn z oběhu.
Patologie
Nedostatek plazminu může vést k trombóza, protože sraženiny nejsou dostatečně degradovány. Nedostatek plazminogenu u myší vede k defektní opravě jater,[11] vadné hojení ran, reprodukční abnormality.[Citace je zapotřebí ]
U lidí se nazývá vzácná porucha nedostatek plazminogenu typu I. (Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM): 217090 ) je způsoben mutacemi genu PLG a často se projevuje zánět spojivek.
Interakce
Plazmin byl prokázán komunikovat s Trombospondin 1,[12][13] Alfa 2-antiplazmin[14][15] a IGFBP3.[16] Plazmin navíc indukuje tvorbu bradykinin u myší a lidí vysokomolekulární kininogen výstřih.[17]
Reference
- ^ A b C GRCh38: Vydání souboru 89: ENSG00000122194 - Ensembl, Květen 2017
- ^ A b C GRCm38: Vydání souboru 89: ENSMUSG00000059481 - Ensembl, Květen 2017
- ^ „Human PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
- ^ „Myš PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
- ^ A b „Entrez Gene: plasminogen“.
- ^ Atsev S, Tomov N (prosinec 2020). „Používání antifibrinolytik k řešení neurozánětů“. Výzkum regenerace nervů. 15 (12): 2203–2206. doi:10.4103/1673-5374.284979. PMID 32594031.
- ^ Miyata T, Iwanaga S, Sakata Y, Aoki N (říjen 1982). "Plasminogen Tochigi: neaktivní plazmin vzniklý nahrazením alaninu-600 threoninem v aktivním místě". Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 79 (20): 6132–6. Bibcode:1982PNAS ... 79,6132M. doi:10.1073 / pnas.79.20.6132. PMC 347073. PMID 6216475.
- ^ Forsgren M, Råden B, Israelsson M, Larsson K, Hedén LO (březen 1987). "Molekulární klonování a charakterizace klonu cDNA plné délky pro lidský plazminogen". FEBS Lett. 213 (2): 254–60. doi:10.1016/0014-5793(87)81501-6. PMID 3030813. S2CID 9075872.
- ^ A b C Law RH, Caradoc-Davies T, Cowieson N, Horvath AJ, Quek AJ, Encarnacao JA, Steer D, Cowan A, Zhang Q, Lu BG, Pike RN, Smith AI, Coughlin PB, Whisstock JC (2012). „Rentgenová krystalová struktura lidského plazminogenu plné délky“. Cell Rep. 1 (3): 185–90. doi:10.1016 / j.celrep.2012.02.012. PMID 22832192.
- ^ Wu, Guojie; Quek, Adam J .; Caradoc-Davies, Tom T .; Ekkel, Sue M .; Mazzitelli, Blake; Whisstock, James C .; Law, Ruby H.P. (2019-03-05). "Strukturální studie inhibice plazminu". Transakce s biochemickou společností. 47 (2): 541–557. doi:10.1042 / bst20180211. ISSN 0300-5127. PMID 30837322.
- ^ Bezerra JA, Bugge TH, Melin-Aldana H, Sabla G, Kombrinck KW, Witte DP, Degen JL (21. prosince 1999). „Nedostatek plazminogenu vede k poškození remodelace po toxickém poškození jater“. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 96 (26): 15143–8. Bibcode:1999PNAS ... 9615143B. doi:10.1073 / pnas.96.26.15143. PMC 24787. PMID 10611352.
- ^ Silverstein RL, Leung LL, Harpel PC, Nachman RL (listopad 1984). "Komplexní tvorba trombospondinu trombocytů s plazminogenem. Modulace aktivace tkáňovým aktivátorem". J. Clin. Investovat. 74 (5): 1625–33. doi:10.1172 / JCI111578. PMC 425339. PMID 6438154.
- ^ DePoli P, Bacon-Baguley T, Kendra-Franczak S, Cederholm MT, Walz DA (březen 1989). "Interakce trombospondinu s plazminogenem. Důkazy o vazbě na specifickou oblast kringle struktury plazminogenu". Krev. 73 (4): 976–82. doi:10,1182 / krev. V73.4.976.976. PMID 2522013.
- ^ Wiman B, Collen D (září 1979). "O mechanismu reakce mezi lidským alfa 2-antiplazminem a plazminem". J. Biol. Chem. 254 (18): 9291–7. PMID 158022.
- ^ Shieh BH, Travis J (květen 1987). "Reaktivní místo lidského alfa 2-antiplazminu". J. Biol. Chem. 262 (13): 6055–9. PMID 2437112.
- ^ Campbell PG, Durham SK, Suwanichkul A, Hayes JD, Powell DR (srpen 1998). „Plasminogen váže heparin-vazebnou doménu proteinu-3 vázajícího růstový faktor podobný inzulínu.“ Dopoledne. J. Physiol. 275 (2 Pt 1): E321-31. doi:10.1152 / ajpendo.1998.275.2.E321. PMID 9688635.
- ^ Marcos-Contreras OA, Martinez de Lizarrondo S, Bardou I, Orset C, Pruvost M, Anfray A, Frigout Y, Hommet Y, Lebouvier L, Montaner J, Vivien D, Gauberti M (srpen 2016). „Hyperfibrinolýza zvyšuje propustnost hematoencefalické bariéry mechanismem závislým na plazminu a bradykininu“. Krev. 128 (20): 2423–2434. doi:10.1182 / krev-2016-03-705384. PMID 27531677.
Další čtení
- Shanmukhappa K, Mourya R, Sabla GE, Degen JL, Bezerra JA (červenec 2005). "Hepatální na pankreatický přepínač definuje roli hemostatických faktorů v buněčné plasticitě u myší". Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 102 (29): 10182–7. Bibcode:2005PNAS..10210182S. doi:10.1073 / pnas.0501691102. PMC 1177369. PMID 16006527.
- Anglés-Cano E, Rojas G (2002). „Apolipoprotein (a): vztah struktury a funkce v místě vázání lysinu a místě štěpení aktivátorem plazminogenu“. Biol. Chem. 383 (1): 93–9. doi:10.1515 / BC.2002.009. PMID 11928826. S2CID 29248198.
- Ranson M, Andronicos NM (2003). „Vazba na plazminogen a rakovina: sliby a úskalí“. Přední. Biosci. 8 (6): s294-304. doi:10.2741/1044. PMID 12700073.
externí odkazy
- The MEROPS online databáze peptidáz a jejich inhibitorů: S01.233
- Plasmin v americké národní lékařské knihovně Lékařské předměty (Pletivo)
Tento článek včlení text z United States National Library of Medicine, který je v veřejná doména.
Galerie PDB | |
|---|---|
|
