Poškození DNA (přirozeně se vyskytující) - DNA damage (naturally occurring)
Poškození DNA se výrazně liší od mutace, ačkoli oba jsou typy chyb v DNA. Poškození DNA je abnormální chemická struktura v DNA, zatímco mutace je změna v sekvenci standardních párů bází. Poškození DNA způsobují změny ve struktuře genetického materiálu a brání tomu, aby replikační mechanismus fungoval a fungoval správně.[1]
Poškození DNA a mutace mají různé biologické důsledky. Zatímco většina poškození DNA může podstoupit Oprava DNA, taková oprava není stoprocentně efektivní. Neopravená poškození DNA se hromadí v nereplikujících se buňkách, jako jsou buňky v mozku nebo ve svalech dospělých savců, a mohou způsobit stárnutí.[2][3][4] (Viz také Teorie poškození DNA stárnutí.) V replikujících se buňkách, jako jsou buňky lemující tlusté střevo, dochází při replikaci k chybám po poškození v šablona řetězec DNA nebo během opravy poškození DNA. Tyto chyby mohou vést k mutace nebo epigenetický změny.[5] Oba tyto typy změn lze replikovat a předat dalším generacím buněk. Tyto změny mohou změnit genovou funkci nebo regulaci genové exprese a případně přispět k progresi rakoviny.
V průběhu buněčného cyklu existují různé kontrolní body, které zajišťují, že buňka je v dobrém stavu pro postup do mitózy. Tři hlavní kontrolní body jsou na G1 / s, G2 / m a na kontrolním bodě sestavy vřetena regulujícím postup anafází. G1 a G2 kontrolní body zahrnují skenování poškozené DNA.[6] Během fáze S je buňka citlivější na poškození DNA než kterákoli jiná část buněčného cyklu. Kontrolní bod G2 kontroluje poškození DNA a úplnost replikace DNA. Poškození DNA je změna v chemické struktuře DNA, jako je zlom ve řetězci DNA, báze chybějící z páteře DNA nebo chemicky změněná báze, jako je 8-OHdG. K poškození DNA může dojít přirozeně nebo prostřednictvím faktorů prostředí. Odpověď na poškození DNA (DDR) je složitá cesta přenosu signálu, která rozpoznává poškození DNA a iniciuje buněčnou reakci na poškození.[7]
Typy
Může dojít k poškození DNA, ke kterému dochází přirozeně metabolické nebo hydrolytický procesy. Metabolismus uvolňuje sloučeniny, které poškozují DNA včetně reaktivní formy kyslíku, reaktivní druhy dusíku, reaktivní karbonyl druh, peroxidace lipidů výrobky a alkylační činidla zatímco hydrolýza štěpí chemické vazby v DNA.[8] Přirozeně se vyskytující poškození oxidační DNA vznikají nejméně 10 000krát na buňku denně u lidí a až 100 000 na buňku denně u potkanů[9] jak je dokumentováno níže.
Oxidační poškození DNA může způsobit více než 20 typů změněných bází[10][11] stejně jako zlomení jednoho vlákna.[12]
Mezi další typy poškození endogenní DNA, které jsou uvedeny níže s frekvencí jejich výskytu, patří depurinace, depyrimidace, dvouvláknové zlomy, O6-methylguaniny a cytosinová deaminace.
DNA může být poškozena také faktory prostředí. Prostředky působící na životní prostředí, jako je UV světlo, ionizující záření a genotoxické chemikálie. Replikační vidličky mohou být zastaveny kvůli poškozené DNA a dvouvláknové zlomy jsou také formou poškození DNA.[13]
Frekvence
Níže uvedený seznam ukazuje některé frekvence, s nimiž denně vznikají nové přirozeně se vyskytující poškození DNA v důsledku endogenních buněčných procesů.
- Oxidační poškození
- Lidé na buňku za den
- Krysy, na buňku a den
- Myši na buňku za den
- Depurinace
- Depyrimidace
- Jednovláknové zlomy
- Savčí buňky na buňku za den
- 55,200[23]
- Savčí buňky na buňku za den
- Dvouvláknové zlomy
- O6-methylguaniny
- Savčí buňky na buňku za den
- 3,120[23]
- Savčí buňky na buňku za den
- Deaminace cytosinu
- Savčí buňky na buňku za den
- 192[23]
- Savčí buňky na buňku za den
Dalším důležitým poškozením endogenní DNA je M1dG, zkratka pro (3- (2'-deoxy-beta-D-erythro-pentofuranosyl) -pyrimido [1,2-a] -purin-10 (3H) -on). Vylučování M1dG močí (pravděpodobně odrážející rychlost výskytu) může být až 1000krát nižší než vylučování 8-oxodG.[26] Důležitějším měřítkem však může být úroveň ustáleného stavu v DNA, odrážející jak rychlost výskytu, tak rychlost opravy DNA. Úroveň M1dG v ustáleném stavu je vyšší než hladina 8-oxodG.[27] To poukazuje na to, že některá poškození DNA produkovaná nízkou rychlostí může být obtížné opravit a zůstat v DNA na vysoké úrovni ustáleného stavu. Oba M1dG[28] a 8-oxodG[29] jsou mutagenní.
Úrovně ustáleného stavu
Úrovně poškození DNA v rovnovážném stavu představují rovnováhu mezi tvorbou a opravou. Bylo charakterizováno více než 100 typů poškození oxidační DNA a 8-oxodG představuje přibližně 5% oxidačního poškození v ustáleném stavu v DNA.[18] Helbock a kol.[14] Odhaduje se, že u mladých potkanů bylo 24 000 ustálených oxidačních DNA aduktů na buňku a u starých potkanů 66 000 aduktů na buňku. To odráží akumulaci poškození DNA s věkem. Akumulace poškození DNA s věkem je dále popsána v Teorie poškození DNA stárnutí.
Swenberg a kol.[30] měřené průměrné množství vybraných endogenních poškození DNA v ustáleném stavu v buňkách savců. Sedm nejčastějších škod, které vyhodnotili, je uvedeno v tabulce 1.
Endogenní léze | Počet na buňku |
---|---|
Abasic stránky | 30,000 |
N7- (2-hydroxethyl) guanin (7HEG) | 3,000 |
8-hydroxyguanin | 2,400 |
7- (2-oxoethyl) guanin | 1,500 |
Formaldehydové adukty | 960 |
Akrolein-deoxyguanin | 120 |
Malondialdehyd-deoxyguanin | 60 |
Vyhodnocování poškození v ustáleném stavu ve specifických tkáních potkana, Nakamury a Swenberga[31] ukázaly, že počet abazických míst se pohyboval od přibližně 50 000 na buňku v játrech, ledvinách a plicích do přibližně 200 000 na buňku v mozku.
Biomolekulární dráhy
V článku z roku 2019 byly identifikovány proteiny podporující poškození endogenní DNA jako proteiny „poškození“ DNA (DDP).[32] Mechanismy DDP spadají do 3 klastrů:
- zvýšení reaktivního kyslíku transmembránovými transportéry,
- ztráta chromozomů vazbou replisomu,
- zastavení replikace transkripčními faktory.[32]
DDP lidské homology jsou nadměrně zastoupeny u známých řidičů rakoviny a jejich RNA v nádorech předpovídají těžkou mutagenezi a špatnou prognózu.[32]
Oprava poškozené DNA
V případě poškození DNA může buňka buď opravit poškození, nebo vyvolat smrt buňky, pokud je poškození neopravitelné.
Typy
V této tabulce je uvedeno sedm hlavních typů opravy DNA a jedna cesta tolerance poškození, léze, které řeší, a přesnost opravy (nebo tolerance). Stručný popis kroků při opravě viz Mechanismy opravy DNA nebo se podívejte na jednotlivé cesty.
Oprava cesty | Léze | Přesnost | Čj. |
---|---|---|---|
Oprava základní excize | koriguje poškození DNA oxidací, deaminací a alkylací, také jednovláknové zlomy | přesný | [33][34] |
Oprava nukleotidové excize | oxidační endogenní léze, jako je cyklopurin, dimery thyminu vyvolané slunečním zářením (cyklobutanové dimery a pyrimidinové (6-4) pyrimidonové fotoprodukty) | přesný | [35][36][37] |
Homologicky řízená oprava | dvouvláknové zlomy uprostředS fáze nebo uprostředFáze G2 buněčného cyklu | přesný | [38] |
Nehomologní spojování konců | pokud jsou buňky v Fáze G0. the Fáze G1 nebo Fáze G2 buněčného cyklu | poněkud nepřesné | [38] |
Mikrohomologie zprostředkované spojování konců nebo alt-End spojení | dvouvláknové zlomy v S fáze buněčného cyklu | vždy nepřesné | [38] |
Oprava nesouladu DNA | neshody základní substituce a neshody inzerce-delece generované během replikace DNA | přesný | [39] |
Přímý obrat (MGMT a AlkB ) | 6-0-methylguanin je obrácen na guanin pomocí MGMT, některé další methylované báze jsou demethylovány AlkB | přesný | [40] |
Translesová syntéza | Proces tolerance poškození DNA, který umožňuje replikace DNA mechanismus replikace minulých lézí DNA | mohou být nepřesné | [41] |
Stárnutí a rakovina

Schematický diagram naznačuje role nedostatečné opravy DNA ve stárnutí a rakovině a roli apoptózy v prevenci rakoviny. Přebytek přirozeně se vyskytujícího poškození DNA v důsledku zděděných nedostatků konkrétních enzymů pro opravu DNA může způsobit předčasné stárnutí nebo zvýšené riziko rakoviny (viz Porucha opravy DNA s nedostatkem ). Na druhou stranu schopnost spouštět apoptóza v přítomnosti nadměrného neopraveného poškození DNA je rozhodující pro prevenci rakoviny.[42]
Apoptóza a prevence rakoviny
Oprava DNA proteiny jsou často aktivovány nebo indukovány, když je DNA trvale poškozena. Může však dojít k nadměrnému poškození DNA apoptóza (tj. programovaná buněčná smrt), pokud úroveň poškození DNA přesáhne opravnou kapacitu. Apoptóza může zabránit tomu, aby buňky s nadměrným poškozením DNA podstoupily mutagenezi a progresi k rakovině.[43]
Zánět je často způsobena infekcí, například s virus hepatitidy B. (HBV), virus hepatitidy C. (HCV) nebo Helicobacter pylori. Chronický zánět je také ústřední charakteristikou obezity.[44][45][46][47] Takový zánět způsobuje oxidační poškození DNA. To je způsobeno indukcí reaktivní formy kyslíku (ROS) různými intracelulárními zánětlivými mediátory.[48][49][50] Zejména infekce HBV a HCV způsobují 10 000krát a 100 000krát zvýšení intracelulární produkce ROS.[51] Zánětem indukované ROS, které způsobují poškození DNA, mohou vyvolat apoptózu,[52][53] ale může také způsobit rakovinu, pokud opravy a apoptotické procesy nejsou dostatečně ochranné.[45]
Žlučové kyseliny, uložené ve žlučníku, se uvolňují do tenkého střeva v reakci na tuk ve stravě. Vyšší hladiny tuku způsobují větší uvolňování.[54] Žlučové kyseliny způsobují poškození DNA, včetně poškození oxidační DNA, dvouvláknových zlomů DNA, aneuploidie a rozbití chromozomů.[55] Vysoký normální obsah kyseliny deoxycholové žlučové způsobuje apoptózu v lidských buňkách tlustého střeva,[56] ale může také vést k rakovině tlustého střeva, pokud jsou nedostatečné opravy a apoptická obrana.[57]
Apoptóza slouží jako ochranný mechanismus proti tumorigenezi.[58] Zabraňuje zvýšené mutagenezi, kterou by nadměrné poškození DNA mohlo způsobit při replikaci.[59]
Nejméně 17 proteinů pro opravu DNA, distribuovaných mezi pět opravných drah DNA, má „dvojí roli“ v reakci na poškození DNA. Při mírné úrovni poškození DNA tyto proteiny iniciují nebo přispívají k opravě DNA. Jsou-li však přítomny nadměrné úrovně poškození DNA, vyvolávají apoptózu.[43]
Odpověď na poškození DNA
Balení eukaryotické DNA do chromatin je překážkou pro všechny procesy založené na DNA, které vyžadují působení enzymů. U většiny procesů opravy DNA musí být chromatin přestavěn. U eukaryot ATP -závislý remodelace chromatinu komplexy a enzymy modifikující histon jsou dva faktory, které působí k dosažení tohoto procesu remodelace po poškození DNA.[60] Další kroky opravy DNA, zahrnující více enzymů, obvykle následují. Některé z prvních reakcí na poškození DNA s jejich načasováním jsou popsány níže. Podrobnější popis opravných drah DNA jsou uvedeny v článcích popisujících každou cestu. Na opravných drahách DNA je zapojeno nejméně 169 enzymů.[61]
Oprava základní excize
Oxidované báze v DNA jsou produkovány v buňkách ošetřených barvivem Hoechst následovaným mikroozářením světlem 405 nm.[62] Takto oxidované báze lze opravit pomocí oprava základní excize.
Když je světlo 405 nm zaostřeno podél úzké linie v jádru buňky, asi 2,5 sekundy po ozáření, enzym remodelace chromatinu Alc1 dosáhne polovičního maxima náboru na ozářenou mikrovlnu.[63] Linie chromatinu, která byla ozářena, se poté uvolní a během následujících 60 sekund se rozšíří ze strany na stranu.[63]
Do 6 sekund po ozáření 405 nm světlem je poloviční maximum náboru OGG1 na ozářenou linii.[62] OGG1 je enzym, který odstraňuje poškození oxidační DNA 8-oxo-dG z DNA. K odstranění 8-oxo-dG během opravy základní excize dochází s poločasem 11 minut.[18]
Oprava nukleotidové excize
Ultrafialový (UV) světlo indukuje tvorbu poškození DNA včetně pyrimidinové dimery (jako jsou tyminové dimery) a 6,4 fotoproduktů. Tyto typy „objemných“ poškození opravuje společnost oprava nukleotidové excize.
Po ozáření UV zářením DDB2, v komplexu s DDB1, ubikvitin ligáza protein CUL4A a prstový protein RING ROC1, se asociuje s místy poškození v chromatinu. Poloviční maximum asociace nastane za 40 sekund.[64] PARP1 v tomto období také spolupracovníci.[65] Protein PARP1 se váže na DDB1 i DDB2 a poté PARyláty (vytváří poly-ADP ribózový řetězec) na DDB2, který přitahuje protein remodelaci DNA ALC1.[65] ALC1 uvolňuje chromatin v místech UV poškození DNA. Kromě toho ubikvitin E3 ligázový komplex DDB1-CUL4A provádí ubikvitinaci jádra histony H2A, H3 a H4, stejně jako opravný protein XPC, který byl přitahován k místu poškození DNA.[66] XPC se po ubikvitinaci aktivuje a iniciuje oprava nukleotidové excize cesta. O něco později, 30 minut po poškození UV zářením, INO80 komplex remodelace chromatinu je získáván do místa poškození DNA, a to se shoduje s vazbou dalších nukleotidových exkrečních opravných proteinů, včetně ERCC1.[67]
Homologní rekombinační oprava
Dvouřetězcové zlomy (DSB) na konkrétních místech lze vyvolat transfekcí buněk kódováním plazmidu I-SceI endonukleáza (A naváděcí endonukleáza ). Více DSB lze vyvolat ozářením senzibilizovaných buněk (označených 5'-brom-2'-deoxyuridin a s barvivem Hoechst) se světlem 780 nm. Tyto DSB lze opravit pomocí přesných homologní rekombinační oprava nebo o méně přesné nehomologní spojování konců cesta opravy. Zde popisujeme rané kroky v homologní rekombinační opravě (HRR).
Po ošetření buněk zavedením DSB se stresem aktivovaná protein kináza, c-Jun N-terminální kináza (JNK) fosforyláty SIRT6 na serinu 10.[68] Tento posttranslační modifikace usnadňuje mobilizaci SIRT6 do míst poškození DNA s polovičním maximálním náborem za necelou sekundu.[68] SIRT6 v místě je vyžadován pro efektivní nábor poly (ADP-ribóza) polymerázy 1 (PARP1) na místo rozbití DNA a pro účinnou opravu DSB.[68] PARP1 bílkovina se začíná objevovat na DSB za méně než sekundu, s poloviční maximální akumulací do 1,6 sekundy po poškození.[69] To pak umožňuje poloviční maximální nábor enzymů pro opravu DNA MRE11 do 13 sekund a NBS1 do 28 sekund.[69] MRE11 a NBS1 provádějí počáteční kroky dráhy HRR.
γH2AX, fosforylovaná forma H2AX podílí se také na prvních krocích opravy DSB. The histon varianta H2AX tvoří asi 10% histonů H2A v lidském chromatinu.[70] γH2AX (H2AX fosforylovaný na serinu 139) lze detekovat již 20 sekund po ozáření buněk (s tvorbou dvouřetězcového zlomu DNA) a poloviční maximální akumulace γH2AX nastane během jedné minuty.[70] Rozsah chromatinu s fosforylovaným yH2AX je asi dva miliony párů bází v místě dvouřetězcového zlomu DNA.[70] γH2AX sám o sobě nezpůsobuje kondenzaci chromatinu, ale do 30 sekund po ozáření, RNF8 protein lze detekovat ve spojení s γH2AX.[71] RNF8 zprostředkovává rozsáhlou dekondenzaci chromatinu prostřednictvím své následné interakce s CHD4,[72] součást komplexu remodelace nukleosomů a deacetylázy NuRD.
Pozastavte opravu DNA
Po rychlém remodelace chromatinu, buněčný cyklus kontrolní body mohou být aktivovány, aby bylo možné dokončit opravu DNA dříve, než bude buněčný cyklus pokračovat. Nejprve dva kinázy, bankomat a ATR, se aktivují do 5 nebo 6 minut po poškození DNA. Poté následuje fosforylace proteinu kontrolního bodu buněčného cyklu Chk1, zahájí svou funkci asi 10 minut po poškození DNA.[73]
Úloha oxidačního poškození guaninu v regulaci genů
Poškození DNA 8-oxo-dG se v genomu nevyskytuje náhodně. v myší embryonální fibroblasty bylo nalezeno 2 až 5násobné obohacení 8-oxo-dG v oblastech genetické kontroly, včetně promotéři, 5'-nepřekládané oblasti a 3'-nepřekládané oblasti ve srovnání s hladinami 8-oxo-dG nalezenými v gen těla a v intergenové oblasti.[74] V endoteliálních buňkách plicní arterie potkanů, když bylo zkoumáno 22 414 genů kódujících proteiny na umístění 8-oxo-dG, byla většina 8-oxo-dG (pokud je přítomna) nalezena spíše v promotorových oblastech než v genových tělech.[75] Mezi stovkami genů, jejichž hladiny exprese byly ovlivněny hypoxií, byly ty s nově získaným promotorem 8-oxo-dG upregulovaný a ty geny, jejichž promotory ztratily 8-oxo-dG, byly téměř všechny downregulovaný.[75]
Jak přezkoumali Wang et al.,[76] oxidovaný guanin má v regulaci genů několik regulačních rolí. Zejména, když oxidační stres produkuje 8-oxo-dG v promotoru genu, může také deaktivovat oxidační stres OGG1, enzym, který cílí na 8-oxo-dG a normálně iniciuje opravu poškození 8-oxo-dG. Neaktivní OGG1, který již nevylučuje 8-oxo-dG, přesto cílí a komplexuje s 8-oxo-dG a způsobuje ostrý (~ 70Ó) ohyb v DNA. To umožňuje sestavení transkripčního iniciačního komplexu a regulaci transkripce přidruženého genu.[76][77]
Když se 8-oxo-dG vytvoří v guaninu bohatém, potenciální sekvence tvořící G-kvadruplex (PQS) v kódujícím řetězci promotoru aktivní OGG1 exciduje 8-oxo-dG a generuje apurinové / apyrimidinové místo (Stránka AP). Stránka AP umožňuje tavení duplexu k demaskování PQS, přijetí a G-quadruplex záhyb (struktura / motiv G4), který má regulační roli v aktivaci transkripce.[76][78]
Když je 8-oxo-dG v komplexu s aktivním OGG1, může se poté rekrutovat remodelovače chromatinu modulovat genovou expresi. Chromodoména helikáza DNA vázající protein 4 (CHD4), součást (NuRD) komplex je přijímán OGG1 do míst poškození oxidační DNA. CHD4 poté přitahuje DNA a histon methylační enzymy, které potlačují transkripci asociovaných genů.[76]
Úloha poškození DNA při formování paměti
Oxidace guaninu
Oxidace guaninu, zejména uvnitř CpG stránky, může být zvláště důležité při učení a paměti. K methylaci cytosinů dochází v závislosti na typu tkáně na 60–90% CpG míst.[79] V mozku savců je metylováno ~ 62% CpG.[79] Metylace CpG stránek má tendenci stabilně umlčovat geny.[80] Více než 500 z těchto CpG míst je v DNA neuronu demylováno během formování paměti a konsolidace paměti v hipokampus[81][82] a cingulate cortex[82] oblasti mozku. Jak je uvedeno níže, prvním krokem demetylace methylovaného cytosinu v místě CpG je oxidace guaninu za vzniku 8-oxo-dG.
Úloha oxidovaného guaninu při demetylaci DNA

Obrázek v této části ukazuje CpG místo, kde je cytosin methylován za vzniku 5-methylcytosin (5 mC) a guanin se oxiduje za vzniku 8-oxo-2'-deoxyguanosin (na obrázku je to ukázáno v tautomerní formě 8-OHdG). Když se vytvoří tato struktura, oprava základní excize enzym OGG1 zacílí na 8-OHdG a váže se na lézi bez okamžité excize. OGG1, přítomný v místě náboru 5mCp-8-OHdG TET1 a TET1 oxiduje 5 mC sousedící s 8-OHdG. Tím se zahájí demetylace 5 mC.[83] TET1 je klíčový enzym podílející se na demetylaci 5mCpG. TET1 je však schopen působit na 5 mCpG pouze tehdy, když byl guanin nejprve oxidován za vzniku 8-hydroxy-2'-deoxyguanosin (8-OHdG nebo jeho tautomer 8-oxo-dG), což vede k 5mCp-8-OHdG dinukleotidu (viz obrázek v této části).[83] Toto iniciuje de-methylační dráhu na methylovaném cytosinu, což nakonec vede k nemetylovanému cytosinu (viz Oxidace DNA pro další kroky při tvorbě nemethylovaného cytosinu).
Změněná exprese proteinu v neuronech v důsledku změn v methylaci DNA (pravděpodobně řízena 8-oxo-dG-závislou demetylací CpG míst v genových promotorech v neuronové DNA) byla stanovena jako centrální pro tvorbu paměti.[84]
Role dvouvláknových zlomů při formování paměti
Vystavení myší fyziologickému chování při učení in vivo, jako je vystavení novému prostředí nebo aktivace primární zrakové kůry (V1) vystavením myší vizuálním podnětům, vede k tvorbě DNA dvouřetězcové zlomy (DSB) v zubatý gyrus (část hipokampus oblast mozku).[85] Podobně vystavení myší kontextuálnímu podmiňování strachu, vyrábějící a dlouhodobá paměť, také způsobí DSB v hipokampu do 15 minut.[86] Tyto DSB indukované neuronální aktivitou jsou omezeny pouze na 21 lokusů v neuronovém genomu a tyto lokusy jsou také obohaceny o geny časné odezvy (počítaje v to Fos, FosB, Npas4, Egr1, Nr4a1 a Nr4a3 ) při aktivaci neuronů.[86][87] Tyto přestávky DNA vyvolané neurální aktivitou jsou generovány topoizomerázou typu II.[86] Inhibitor NHEJ Oprava DSB, ara-CTP, (pravděpodobně brání opravě takových dvouvláknových zlomů), brání dlouhodobá paměť formace.[88]
Úloha ATR a ATM
Většinu škod lze opravit bez spuštění systému reakce na poškození, avšak složitější poškození aktivuje ATR a ATM, klíčové proteinové kinázy v systému reakce na poškození.[89] Poškození DNA inhibuje M-CDK, které jsou klíčovou složkou progrese do Mitóza.
Ve všech eukaryotických buňkách jsou ATR a ATM proteinové kinázy, které detekují poškození DNA. Váží se na poškozená místa DNA a aktivují se Chk1, Chk2 a ve zvířecích buňkách p53. Společně tyto proteiny tvoří systém reakce na poškození DNA. Některá poškození DNA nevyžadují nábor ATR a ATM, je to jen obtížné a rozsáhlé poškození, které vyžaduje ATR a ATM. ATM a ATR jsou vyžadovány pro NHEJ, HR, ICL opravy a NER, stejně jako stabilita replikační vidlice během nerušené replikace DNA a v reakci na replikační bloky.[7]
ATR je přijímán pro různé formy poškození, jako je poškození nukleotidů, zastavené replikační vidlice a dvouvláknové zlomy. ATM je speciálně pro reakci na poškození při dvouvláknových zlomech. Komplex MRN (složený z Mre11, Rad50 a Nbs1) se tvoří okamžitě v místě dvouvláknového zlomu. Tento komplex MRN rekrutuje bankomaty na místo poškození. ATR a ATM fosforylují různé proteiny, které přispívají k systému opravy poškození. Vazba ATR a ATM na poškozená místa na DNA vede k náboru Chk1 a Chk2. Tyto proteinové kinázy vysílají signály poškození do řídicího systému buněčného cyklu, aby zpozdily postup buněčného cyklu.[13]
Funkce Chk1 a Chk2
Chk1 vede k produkci enzymů pro opravu DNA. Chk2 vede k reverzibilní zástavě buněčného cyklu. Chk2, stejně jako ATR / ATM, mohou aktivovat p53, což vede k trvalému zastavení buněčného cyklu nebo k apoptóze.
role p53 v systému opravy poškození DNA
Pokud dojde k příliš velkému poškození, spustí se apoptóza za účelem ochrany organismu před potenciálně škodlivými buňkami.7 p53, také známý jako tumor supresorový gen, je hlavním regulačním proteinem v systému reakce na poškození DNA, který se váže přímo na promotory jeho cílové geny. p53 působí primárně v kontrolním bodě G1 (řídí přechod G1 na S), kde blokuje progresi buněčného cyklu.[6] Aktivace p53 může vyvolat buněčnou smrt nebo trvalé zastavení buněčného cyklu. p53 může také aktivovat určité cesty oprav, jako byl NER.[89]
Regulace p53
Při absenci poškození DNA je p53 regulován Mdm2 a neustále degradován. Pokud dojde k poškození DNA, je Mdm2 fosforylován, nejpravděpodobněji způsobený ATM. Fosforylace Mdm2 vede ke snížení aktivity Mdm2, čímž zabrání degradaci p53. Normální nepoškozená buňka má obvykle nízké hladiny p53, zatímco buňky pod stresem a poškozením DNA budou mít vysoké hladiny p53.[13]
p53 slouží jako transkripční faktor pro bax a p21
p53 slouží jako transkripční faktory pro oba bax, proapoptotický protein stejně jako p21, inhibitor CDK. Inhibitory CDK vedou k zastavení buněčného cyklu. Zadržení buňky poskytuje buňce čas na opravu poškození, a pokud je poškození neopravitelné, p53 rekrutuje bax ke spuštění apoptózy.[89]
Úloha DDR a p53 při rakovině
p53 je hlavním klíčovým hráčem v růstu rakovinných buněk. Poškozené buňky DNA s mutovaným p53 mají vyšší riziko rakoviny. Běžné chemoterapie jsou genotoxické. Tato léčba je neúčinná u nádorových nádorů, které mutovaly p53, protože nemají funkční p53, který by buď zastavil nebo zabil poškozenou buňku.
Hlavní problém pro život
Jedním z náznaků toho, že poškození DNA je pro život velkým problémem, je to, že u všech buněčných organismů, ve kterých byla oprava DNA zkoumána, byly nalezeny procesy opravy DNA, které se vyrovnají s poškozením DNA. Například v bakteriích regulační síť zaměřená na opravu poškození DNA (tzv. Reakce SOS v Escherichia coli) byl nalezen u mnoha bakteriálních druhů. E-coli RecA, klíčový enzym v cestě odezvy SOS, je určujícím členem všudypřítomné třídy proteinů pro výměnu řetězců DNA, které jsou nezbytné pro homologní rekombinaci, což je cesta, která udržuje genomovou integritu opravou rozbité DNA.[90] Geny homologní s RecA a další centrální geny v cestě odpovědi SOS se vyskytují téměř ve všech bakteriálních genomech sekvenovaných doposud, které pokrývají velké množství kmenů, což naznačuje jak prastarý původ, tak rozsáhlý výskyt rekombinační opravy poškození DNA.[91] Eukaryotický rekombinázy, které jsou homology RecA, jsou také rozšířené v eukaryotických organismech. Například u štěpných kvasinek a lidí podporují homology RecA duplexní duplexní výměnu řetězce DNA potřebnou pro opravu mnoha typů lézí DNA.[92][93]
Další známkou toho, že poškození DNA je pro život velkým problémem, je to, že buňky investují velké prostředky do procesů opravy DNA. Jak zdůraznili Hoeijmakers,[3] oprava pouze jednoho dvouvláknového zlomu může vyžadovat více než 10 000 ATP molekuly, které se používají při signalizaci přítomnosti poškození, vytváření opravných ložisek a tvorby (u lidí) nukleofilamentu RAD51 (meziprodukt v homologní rekombinační opravě). (RAD51 je homolog bakteriálního RecA.) Pokud ke strukturální modifikaci dojde během G1 fáze replikace DNA, kontrolní bod G1-S zastaví nebo odloží podporu buněčného cyklu, než produkt vstoupí do S fáze.[1]
Důsledky
Diferencované somatické buňky dospělých savců se obvykle replikují zřídka nebo vůbec. Takové buňky, včetně například mozkových neuronů a svalových myocytů, mají malý nebo žádný obrat buněk. Nereplikující se buňky obecně negenerují mutace kvůli chybám replikace vyvolaným poškozením DNA. Tyto nereplikující se buňky obvykle nevedou k rakovině, ale akumulují poškození DNA s časem, který pravděpodobně přispívá ke stárnutí (přepsal řetězec DNA může blokovat transkripci katalyzovanou RNA polymerázou II.[94] To by narušilo syntézu proteinu kódovaného genem, ve kterém došlo k zablokování.
). V nereplikující se buňce došlo ke zlomení jednoho vlákna nebo k jinému poškozeníBrasnjevic a kol.[95] shrnul důkazy, které ukazují, že jednořetězcové zlomy se hromadí s věkem v mozku (i když se akumulace lišila v různých oblastech mozku) a že jednořetězcové zlomy jsou nejčastějšími poškozeními DNA v mozku v ustáleném stavu. Jak bylo diskutováno výše, očekává se, že tyto akumulované jednořetězcové zlomy blokují transkripci genů. V souladu s tím, jak přezkoumali Hetman et al.,[96] Bylo identifikováno 182 genů a bylo prokázáno, že mají sníženou transkripci v mozku jedinců starších 72 let ve srovnání s transkripcí v mozku těch mladších 43 let. Když bylo hodnoceno 40 konkrétních proteinů ve svalu krys, většina proteinů vykázala významné snížení během stárnutí od 18 měsíců (dospělá krysa) do 30 měsíců (stará krysa) věku.[97]
Ukázalo se, že jiný typ poškození DNA, dvouřetězcový zlom, způsoboval buněčnou smrt (úbytek buněk) apoptóza.[98] Tento typ poškození DNA by se s věkem nehromadil, protože jakmile by došlo ke ztrátě buňky apoptózou, došlo by ke ztrátě jejího poškození dvou vláken. Poškozené segmenty DNA tedy podkopávají mechanismus replikace DNA, protože tyto pozměněné sekvence DNA nelze použít jako skutečné šablony k produkci kopií něčího genetického materiálu.[1]
Geny RAD a reakce buněčného cyklu na poškození DNA v Saccharomyces cerevisiae
Když je DNA poškozena, buňka reaguje různými způsoby, aby napravila poškození a minimalizovala účinky na buňku. Jednou z takových reakcí, konkrétně v eukaryotických buňkách, je zpoždění buněčného dělení - buňka se na nějakou dobu zastaví ve fázi G2, než prochází zbytkem buněčného cyklu. Byly provedeny různé studie k objasnění účelu této zástavy G2, která je indukována poškozením DNA. Vědci zjistili, že buňky, které jsou předčasně vytlačeny ze zpoždění, mají nižší životaschopnost buněk a vyšší míru poškození chromozomů ve srovnání s buňkami, které jsou schopné podstoupit úplné zastavení G2, což naznačuje, že účelem zpoždění je poskytnout buňce čas před pokračováním v buněčném cyklu opravte poškozené chromozomy.[99] Tím je zajištěno správné fungování mitózy.
Různé druhy zvířat vykazují podobné mechanismy buněčného zpoždění v reakci na poškození DNA, které může být způsobeno expozicí rentgenovému záření. Začínající kvasinky Saccharomyces cerevisiae byly konkrétně studovány, protože postup v buněčném cyklu lze snadno sledovat pomocí jaderné morfologie. Studiem Saccharomyces cerevisiae se vědcům podařilo dozvědět se více o genech citlivých na záření (RAD) a o účinku, který mohou mít mutace RAD na typickou odpověď zpoždění vyvolanou poškozením DNA. Konkrétně gen RAD9 hraje klíčovou roli při detekci poškození DNA a zastavení buňky v G2, dokud není poškození opraveno.
Prostřednictvím rozsáhlých experimentů byli vědci schopni osvětlit roli, kterou hrají geny RAD při zpoždění buněčného dělení v reakci na poškození DNA. Když jsou divokého typu, jsou rostoucí buňky vystaveny různým úrovním ozáření x v daném časovém rámci a poté jsou analyzovány pomocí mikrokolonie testu lze pozorovat rozdíly v reakci buněčného cyklu na základě toho, které geny jsou v buňkách mutovány. Například zatímco neozářené buňky budou normálně postupovat buněčným cyklem, buňky, které jsou vystaveny ozáření x, buď trvale zastaví (stanou se neviditelnými), nebo se zpozdí ve fázi G2, než se budou dále dělit v mitóze, což dále podporuje myšlenku, že zpoždění G2 je zásadní pro opravu DNA. Rad kmeny, které jsou nedostatečné při opravě DNA, však vykazují výrazně odlišnou odpověď. Například buňky rad52, které nemohou opravit dvouřetězcové zlomy DNA, mají tendenci trvale se zastavovat v G2, když jsou vystaveny i velmi nízkým úrovním ozáření x, a zřídka skončí postupováním v pozdějších fázích buněčného cyklu. Je to proto, že buňky nemohou opravit poškození DNA, a tak nevstupují do mitózy. Různé další rad mutanty vykazují podobné reakce, když jsou vystaveny rentgenovému záření.
Avšak kmen rad9 vykazuje zcela odlišný účinek. Tyto buňky se ve fázi G2 nedokážou zpozdit, jsou-li vystaveny ozáření x, a nakonec zemřou nerušeně postupující buněčným cyklem. To naznačuje, že gen RAD9, na rozdíl od ostatních genů RAD, hraje klíčovou roli při iniciaci zatčení G2. K dalšímu prozkoumání těchto nálezů byly analyzovány buněčné cykly kmenů s dvojitou mutací. Mutantní kmen rad52 rad9 - který je jak vadný při opravě DNA, tak při zástavě G2 - nepodléhá zástavě buněčného cyklu, když je vystaven rentgenovému záření. To naznačuje, že i když poškození DNA nelze opravit, pokud není přítomen RAD9, buněčný cyklus se nezdrží. Takže neopravené poškození DNA je signál, který říká RAD9, aby zastavil dělení a zastavil buněčný cyklus v G2. Kromě toho existuje odpověď závislá na dávce; s rostoucí úrovní ozáření x a následným poškozením DNA se v G2 zastavilo více buněk bez ohledu na mutace, které mají.
Dalším a možná užitečnějším způsobem vizualizace tohoto efektu je pohled na snímky z mikroskopické mikroskopie. Zpočátku sklíčka haploidních buněk RAD + a rad9 v exponenciální fázi růstu ukazují jednoduché jednotlivé buňky, které jsou od sebe nerozeznatelné. Po vystavení rentgenovému záření po dobu 10 hodin však snímky vypadají mnohem jinak. Prezentace RAD + nyní zobrazují buňky RAD + existující primárně jako dvouřadé mikrokolonie, což naznačuje, že buněčné dělení bylo zastaveno. Naproti tomu snímky rad9 ukazují buňky rad9 existující primárně jako 3 až 8 pučících kolonií a vypadají menší než buňky RAD +. To je další důkaz, že mutantní RAD buňky se nadále dělily a mají nedostatek zástavy G2.
Existují však důkazy, že ačkoliv je gen RAD9 nezbytný k indukci zástavy G2 v reakci na poškození DNA, což dává buňce čas na opravu poškození, ve skutečnosti nehraje přímou roli při opravě DNA. Když jsou buňky rad9 uměle zadrženy v G2 pomocí MBC, mikrotubulárního jedu, který brání buněčnému dělení, a poté jsou ošetřeny rentgenovým zářením, jsou buňky schopné opravit svou DNA a nakonec postupovat buněčným cyklem a rozdělit se na životaschopné buňky. Gen RAD9 tedy nehraje žádnou roli při opravě poškozené DNA - jednoduše snímá poškozenou DNA a reaguje zpožděním buněčného dělení. Zpoždění je tedy zprostředkováno spíše kontrolním mechanismem než fyzicky poškozenou DNA.[100]
On the other hand, it is possible that there are backup mechanisms that fill the role of RAD9 when it is not present. In fact, some studies have found that RAD9 does indeed play a critical role in DNA repair. In one study, rad9 mutant and normal cells in the exponential phase of growth were exposed to UV-irradiation and synchronized in specific phases of the cell cycle. After being incubated to permit DNA repair, the extent of pyrimidine dimerization (which is indicative of DNA damage) was assessed using sensitive primer extension techniques. It was found that the removal of DNA photolesions was much less efficient in rad9 mutant cells than normal cells, providing evidence that RAD9 is involved in DNA repair. Thus, the role of RAD9 in repairing DNA damage remains unclear.[101]
Regardless, it is clear that RAD9 is necessary to sense DNA damage and halt cell division. RAD9 has been suggested to possess 3’ to 5’ exonuclease activity, which is perhaps why it plays a role in detecting DNA damage. When DNA is damaged, it is hypothesized that RAD9 forms a complex with RAD1 and HUS1, and this complex is recruited to sites of DNA damage. It is in this way that RAD9 is able to exert its effects.
Although the function of RAD9 has primarily been studied in the budding yeast Saccharomyces cerevisiae, many of the cell cycle control mechanisms are similar between species. Thus, we can conclude that RAD9 likely plays a critical role in the DNA damage response in humans as well.
Viz také
Reference
- ^ A b C Köhler K, Ferreira P, Pfander B, Boos D (2016). The Initiation of DNA Replication in Eukaryotes. Springer, Cham. pp. 443–460. doi:10.1007/978-3-319-24696-3_22. ISBN 9783319246949.
- ^ Bernstein H, Payne CM, Bernstein C, Garewal H, Dvořák K (2008). Rakovina a stárnutí jako důsledky neopraveného poškození DNA. In: New Research on DNA Damages (Redakce: Honoka Kimura a Aoi Suzuki) Nova Science Publishers, Inc., New York, kapitola 1, s. 1–47. otevřený přístup, ale pouze pro čtení https://www.novapublishers.com/catalog/product_info.php?products_id=43247 Archivováno 2014-10-25 na Wayback Machine ISBN 978-1604565812
- ^ A b Hoeijmakers JH (říjen 2009). „Poškození DNA, stárnutí a rakovina“. The New England Journal of Medicine. 361 (15): 1475–85. doi:10.1056 / NEJMra0804615. PMID 19812404.
- ^ Freitas AA, de Magalhães JP (2011). "Přehled a hodnocení teorie poškození DNA stárnutí". Mutační výzkum. 728 (1–2): 12–22. doi:10.1016 / j.mrrev.2011.05.001. PMID 21600302.
- ^ O'Hagan HM, Mohammad HP, Baylin SB (srpen 2008). „Dvouřetězcové zlomy mohou iniciovat umlčení genů a na SIRT1 závislý nástup methylace DNA v exogenním promotorovém CpG ostrově“. Genetika PLOS. 4 (8): e1000155. doi:10.1371 / journal.pgen.1000155. PMC 2491723. PMID 18704159.
- ^ A b "Khan Academy". Khan Academy. Citováno 2017-12-15.
- ^ A b Ciccia A, Elledge SJ (October 2010). "The DNA damage response: making it safe to play with knives". Molekulární buňka. 40 (2): 179–204. doi:10.1016/j.molcel.2010.09.019. PMC 2988877. PMID 20965415.
- ^ De Bont R, van Larebeke N (May 2004). „Endogenní poškození DNA u lidí: přehled kvantitativních údajů“. Mutageneze. 19 (3): 169–85. doi:10.1093 / mutage / geh025. PMID 15123782.
- ^ A b C Ames BN, Shigenaga MK, Hagen TM. Oxidants, antioxidants, and the degenerative diseases of aging. Proc Natl Acad Sci U S A. 1993 Sep 1;90(17):7915-22. doi: 10.1073/pnas.90.17.7915. PMID: 8367443; PMCID: PMC47258.
- ^ Yu Y, Cui Y, Niedernhofer LJ, Wang Y (December 2016). "Occurrence, Biological Consequences, and Human Health Relevance of Oxidative Stress-Induced DNA Damage". Chemický výzkum v toxikologii. 29 (12): 2008–2039. doi:10.1021/acs.chemrestox.6b00265. PMC 5614522. PMID 27989142.
- ^ Dizdaroglu M, Coskun E, Jaruga P (May 2015). "Measurement of oxidatively induced DNA damage and its repair, by mass spectrometric techniques". Volný radikální výzkum. 49 (5): 525–48. doi:10.3109/10715762.2015.1014814. PMID 25812590. S2CID 31852987.
- ^ Lan L, Nakajima S, Oohata Y, Takao M, Okano S, Masutani M, et al. (Září 2004). „In situ analýza opravných procesů oxidačního poškození DNA v buňkách savců“. Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 101 (38): 13738–43. Bibcode:2004PNAS..10113738L. doi:10.1073 / pnas.0406048101. PMC 518826. PMID 15365186.
- ^ A b C Morgan, David (2006). Cell Cycle: Principles of Control. London: New Science Press.
- ^ A b C Helbock HJ, Beckman KB, Shigenaga MK, Walter PB, Woodall AA, Yeo HC, Ames BN (January 1998). "DNA oxidation matters: the HPLC-electrochemical detection assay of 8-oxo-deoxyguanosine and 8-oxo-guanine". Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 95 (1): 288–93. Bibcode:1998PNAS...95..288H. doi:10.1073/pnas.95.1.288. PMC 18204. PMID 9419368.
- ^ A b Foksinski M, Rozalski R, Guz J, Ruszkowska B, Sztukowska P, Piwowarski M, et al. (Listopad 2004). "Urinary excretion of DNA repair products correlates with metabolic rates as well as with maximum life spans of different mammalian species". Radikální biologie a medicína zdarma. 37 (9): 1449–54. doi:10.1016/j.freeradbiomed.2004.07.014. PMID 15454284.
- ^ A b Tudek B, Winczura A, Janik J, Siomek A, Foksinski M, Oliński R (May 2010). "Involvement of oxidatively damaged DNA and repair in cancer development and aging". American Journal of Translational Research. 2 (3): 254–84. PMC 2892402. PMID 20589166.
- ^ Fraga CG, Shigenaga MK, Park JW, Degan P, Ames BN (June 1990). "Oxidative damage to DNA during aging: 8-hydroxy-2'-deoxyguanosine in rat organ DNA and urine". Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 87 (12): 4533–7. Bibcode:1990PNAS...87.4533F. doi:10.1073/pnas.87.12.4533. PMC 54150. PMID 2352934.
- ^ A b C Hamilton ML, Guo Z, Fuller CD, Van Remmen H, Ward WF, Austad SN a kol. (Květen 2001). „Spolehlivé hodnocení hladin 8-oxo-2-deoxyguanosinu v jaderné a mitochondriální DNA pomocí metody jodidu sodného k izolaci DNA“. Výzkum nukleových kyselin. 29 (10): 2117–26. doi:10.1093 / nar / 29.10.2117. PMC 55450. PMID 11353081.
- ^ Lindahl T, Nyberg B (September 1972). "Rate of depurination of native deoxyribonucleic acid". Biochemie. 11 (19): 3610–8. doi:10.1021/bi00769a018. PMID 4626532.
- ^ Lindahl T (April 1993). "Instability and decay of the primary structure of DNA". Příroda. 362 (6422): 709–15. Bibcode:1993Natur.362..709L. doi:10.1038/362709a0. PMID 8469282. S2CID 4283694.
- ^ Nakamura J, Walker VE, Upton PB, Chiang SY, Kow YW, Swenberg JA (January 1998). "Highly sensitive apurinic/apyrimidinic site assay can detect spontaneous and chemically induced depurination under physiological conditions". Výzkum rakoviny. 58 (2): 222–5. PMID 9443396.
- ^ A b Lindahl T. (1977) DNA repair enzymes acting on spontaneous lesions in DNA. In: Nichols WW and Murphy DG (eds.) DNA Repair Processes. Symposia Specialists, Miami p225-240. ISBN 088372099X ISBN 978-0883720998
- ^ A b C d E Tice, R.R., and Setlow, R.B. (1985) DNA repair and replication in aging organisms and cells. In: Finch EE and Schneider EL (eds.) Handbook of the Biology of Aging. Van Nostrand Reinhold, New York. Pages 173–224. ISBN 0442225296 ISBN 978-0442225292
- ^ Haber JE (July 1999). "DNA recombination: the replication connection". Trendy v biochemických vědách. 24 (7): 271–5. doi:10.1016/s0968-0004(99)01413-9. PMID 10390616.
- ^ Vilenchik MM, Knudson AG (říjen 2003). „Endogenní DNA dvouřetězcové zlomy: produkce, věrnost oprav a indukce rakoviny“. Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 100 (22): 12871–6. Bibcode:2003PNAS..10012871V. doi:10.1073 / pnas.2135498100. PMC 240711. PMID 14566050.
- ^ Chan SW, Dedon PC (December 2010). "The biological and metabolic fates of endogenous DNA damage products". Journal of Nucleic Acids. 2010: 929047. doi:10.4061/2010/929047. PMC 3010698. PMID 21209721.
- ^ Kadlubar FF, Anderson KE, Häussermann S, Lang NP, Barone GW, Thompson PA, et al. (Září 1998). "Comparison of DNA adduct levels associated with oxidative stress in human pancreas". Mutační výzkum. 405 (2): 125–33. doi:10.1016/s0027-5107(98)00129-8. PMID 9748537.
- ^ VanderVeen LA, Hashim MF, Shyr Y, Marnett LJ (November 2003). "Induction of frameshift and base pair substitution mutations by the major DNA adduct of the endogenous carcinogen malondialdehyde". Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 100 (24): 14247–52. Bibcode:2003PNAS..10014247V. doi:10.1073/pnas.2332176100. PMC 283577. PMID 14603032.
- ^ Tan X, Grollman AP, Shibutani S (December 1999). "Comparison of the mutagenic properties of 8-oxo-7,8-dihydro-2'-deoxyadenosine and 8-oxo-7,8-dihydro-2'-deoxyguanosine DNA lesions in mammalian cells". Karcinogeneze. 20 (12): 2287–92. doi:10.1093/carcin/20.12.2287. PMID 10590221.
- ^ Swenberg JA, Lu K, Moeller BC, Gao L, Upton PB, Nakamura J, Starr TB (březen 2011). „Endogenní versus exogenní DNA adukty: jejich role v karcinogenezi, epidemiologii a hodnocení rizik“. Toxikologické vědy. 120 Suppl 1 (Suppl 1): S130-45. doi:10.1093 / toxsci / kfq371. PMC 3043087. PMID 21163908.
- ^ Nakamura J, Swenberg JA (June 1999). "Endogenous apurinic/apyrimidinic sites in genomic DNA of mammalian tissues". Výzkum rakoviny. 59 (11): 2522–6. PMID 10363965.
- ^ A b C Xia J, Chiu LY, Nehring RB, Bravo Núñez MA, Mei Q, Perez M, et al. (Leden 2019). "Bacteria-to-Human Protein Networks Reveal Origins of Endogenous DNA Damage". Buňka. 176 (1–2): 127–143.e24. doi:10.1016/j.cell.2018.12.008. PMC 6344048. PMID 30633903.
- ^ Krokan HE, Bjørås M (April 2013). "Base excision repair". Perspektivy Cold Spring Harbor v biologii. 5 (4): a012583. doi:10.1101/cshperspect.a012583. PMC 3683898. PMID 23545420.
- ^ del Rivero J, Kohn EC (April 2017). "PARP Inhibitors: The Cornerstone of DNA Repair-Targeted Therapies". Onkologie. 31 (4): 265–73. PMID 28412778.
- ^ Schärer OD (October 2013). "Nucleotide excision repair in eukaryotes". Perspektivy Cold Spring Harbor v biologii. 5 (10): a012609. doi:10.1101/cshperspect.a012609. PMC 3783044. PMID 24086042.
- ^ de Boer J, Hoeijmakers JH (březen 2000). "Nucleotide excision repair and human syndromes". Karcinogeneze. 21 (3): 453–60. doi:10.1093/carcin/21.3.453. PMID 10688865.
- ^ Satoh MS, Jones CJ, Wood RD, Lindahl T (July 1993). "DNA excision-repair defect of xeroderma pigmentosum prevents removal of a class of oxygen free radical-induced base lesions". Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 90 (13): 6335–9. Bibcode:1993PNAS...90.6335S. doi:10.1073/pnas.90.13.6335. PMC 46923. PMID 8327515.
- ^ A b C Ceccaldi R, Rondinelli B, D'Andrea AD (January 2016). "Repair Pathway Choices and Consequences at the Double-Strand Break". Trendy v buněčné biologii. 26 (1): 52–64. doi:10.1016/j.tcb.2015.07.009. PMC 4862604. PMID 26437586.
- ^ Kunkel TA, Erie DA (2005). "DNA mismatch repair". Roční přehled biochemie. 74: 681–710. doi:10,1146 / annurev.biochem.74.082803.133243. PMID 15952900.
- ^ Yi C, He C (January 2013). "DNA repair by reversal of DNA damage". Perspektivy Cold Spring Harbor v biologii. 5 (1): a012575. doi:10.1101/cshperspect.a012575. PMC 3579392. PMID 23284047.
- ^ Lehmann AR (February 2005). "Replication of damaged DNA by translesion synthesis in human cells". FEBS Dopisy. 579 (4): 873–6. doi:10.1016/j.febslet.2004.11.029. PMID 15680966. S2CID 38747288.
- ^ Nowsheen S, Yang ES (October 2012). "The intersection between DNA damage response and cell death pathways". Experimentální onkologie. 34 (3): 243–54. PMC 3754840. PMID 23070009.
- ^ A b Bernstein C, Bernstein H, Payne CM, Garewal H (June 2002). "DNA repair/pro-apoptotic dual-role proteins in five major DNA repair pathways: fail-safe protection against carcinogenesis". Mutační výzkum. 511 (2): 145–78. doi:10.1016/s1383-5742(02)00009-1. PMID 12052432.
- ^ Deng T, Lyon CJ, Bergin S, Caligiuri MA, Hsueh WA (May 2016). "Obesity, Inflammation, and Cancer". Výroční přehled patologie. 11: 421–49. doi:10.1146/annurev-pathol-012615-044359. PMID 27193454.
- ^ A b Iyengar NM, Gucalp A, Dannenberg AJ, Hudis CA (December 2016). "Obesity and Cancer Mechanisms: Tumor Microenvironment and Inflammation". Journal of Clinical Oncology. 34 (35): 4270–4276. doi:10.1200/JCO.2016.67.4283. PMC 5562428. PMID 27903155.
- ^ Ramos-Nino ME (2013). "The role of chronic inflammation in obesity-associated cancers". ISRN Onkologie. 2013: 697521. doi:10.1155/2013/697521. PMC 3683483. PMID 23819063.
- ^ "Obesity and Cancer". 2017.
- ^ Coussens LM, Werb Z (2002). "Inflammation and cancer". Příroda. 420 (6917): 860–7. Bibcode:2002Natur.420..860C. doi:10.1038/nature01322. PMC 2803035. PMID 12490959.
- ^ Chiba T, Marusawa H, Ushijima T (September 2012). "Inflammation-associated cancer development in digestive organs: mechanisms and roles for genetic and epigenetic modulation". Gastroenterologie. 143 (3): 550–563. doi:10.1053/j.gastro.2012.07.009. hdl:2433/160134. PMID 22796521.
- ^ Shacter E, Weitzman SA (February 2002). "Chronic inflammation and cancer". Onkologie. 16 (2): 217–26, 229, discussion 230–2. PMID 11866137.
- ^ Valgimigli M, Valgimigli L, Trerè D, Gaiani S, Pedulli GF, Gramantieri L, Bolondi L (September 2002). "Oxidative stress EPR measurement in human liver by radical-probe technique. Correlation with etiology, histology and cell proliferation". Volný radikální výzkum. 36 (9): 939–48. doi:10.1080/107156021000006653. PMID 12448819. S2CID 12061790.
- ^ Hardbower DM, de Sablet T, Chaturvedi R, Wilson KT (2013). "Chronic inflammation and oxidative stress: the smoking gun for Helicobacter pylori-induced gastric cancer?". Střevní mikroby. 4 (6): 475–81. doi:10.4161/gmic.25583. PMC 3928159. PMID 23811829.
- ^ Ernst P (March 1999). "Review article: the role of inflammation in the pathogenesis of gastric cancer". Alimentární farmakologie a terapeutika. 13 Suppl 1: 13–8. doi:10.1046/j.1365-2036.1999.00003.x. PMID 10209682. S2CID 38496014.
- ^ Marciani L, Cox EF, Hoad CL, Totman JJ, Costigan C, Singh G, et al. (Listopad 2013). "Effects of various food ingredients on gall bladder emptying". Evropský žurnál klinické výživy. 67 (11): 1182–7. doi:10.1038/ejcn.2013.168. PMC 3898429. PMID 24045793.
- ^ Payne CM, Bernstein C, Dvorak K, Bernstein H (2008). "Hydrophobic bile acids, genomic instability, Darwinian selection, and colon carcinogenesis". Klinická a experimentální gastroenterologie. 1: 19–47. doi:10.2147/ceg.s4343. PMC 3108627. PMID 21677822.
- ^ Bernstein C, Bernstein H, Garewal H, Dinning P, Jabi R, Sampliner RE, et al. (Květen 1999). "A bile acid-induced apoptosis assay for colon cancer risk and associated quality control studies". Výzkum rakoviny. 59 (10): 2353–7. PMID 10344743.
- ^ Bernstein C, Holubec H, Bhattacharyya AK, Nguyen H, Payne CM, Zaitlin B, Bernstein H (August 2011). "Carcinogenicity of deoxycholate, a secondary bile acid". Archivy toxikologie. 85 (8): 863–71. doi:10.1007/s00204-011-0648-7. PMC 3149672. PMID 21267546.
- ^ Zhang L, Yu J (December 2013). "Role of apoptosis in colon cancer biology, therapy, and prevention". Aktuální zprávy o rakovině tlustého střeva a konečníku. 9 (4): 331–340. doi:10.1007/s11888-013-0188-z. PMC 3836193. PMID 24273467.
- ^ Williams GT, Critchlow MR, Hedge VL, O'Hare KB (December 1998). "Molecular failure of apoptosis: inappropriate cell survival and mutagenesis?". Toxikologické dopisy. 102–103: 485–9. doi:10.1016/s0378-4274(98)00343-9. PMID 10022300.
- ^ Liu B, Yip RK, Zhou Z (November 2012). "Chromatin remodeling, DNA damage repair and aging". Současná genomika. 13 (7): 533–47. doi:10.2174/138920212803251373. PMC 3468886. PMID 23633913.
- ^ "Human DNA repair genes".
- ^ A b Abdou I, Poirier GG, Hendzel MJ, Weinfeld M (leden 2015). „DNA ligáza III působí jako senzor rozbití řetězce DNA v buněčné orchestraci opravy poškození řetězce DNA“. Výzkum nukleových kyselin. 43 (2): 875–92. doi:10.1093 / nar / gku1307. PMC 4333375. PMID 25539916.
- ^ A b Sellou H, Lebeaupin T, Chapuis C, Smith R, Hegele A, Singh HR, et al. (Prosinec 2016). „Poly (ADP-ribóza) závislý remodelovač chromatinu Alc1 indukuje lokální relaxaci chromatinu při poškození DNA“. Molekulární biologie buňky. 27 (24): 3791–3799. doi:10,1091 / mbc.E16-05-0269. PMC 5170603. PMID 27733626.
- ^ Luijsterburg MS, Goedhart J, Moser J, Kool H, Geverts B, Houtsmuller AB, et al. (Srpen 2007). "Dynamic in vivo interaction of DDB2 E3 ubiquitin ligase with UV-damaged DNA is independent of damage-recognition protein XPC". Journal of Cell Science. 120 (Pt 15): 2706–16. doi:10.1242/jcs.008367. PMID 17635991.
- ^ A b Pines A, Vrouwe MG, Marteijn JA, Typas D, Luijsterburg MS, Cansoy M, et al. (Říjen 2012). „PARP1 podporuje opravu excize nukleotidů prostřednictvím stabilizace DDB2 a náboru ALC1“. The Journal of Cell Biology. 199 (2): 235–49. doi:10.1083 / jcb.201112132. PMC 3471223. PMID 23045548.
- ^ Yeh JI, Levine AS, Du S, Chinte U, Ghodke H, Wang H, et al. (Říjen 2012). "Damaged DNA induced UV-damaged DNA-binding protein (UV-DDB) dimerization and its roles in chromatinized DNA repair". Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 109 (41): E2737-46. doi:10.1073/pnas.1110067109. PMC 3478663. PMID 22822215.
- ^ Jiang Y, Wang X, Bao S, Guo R, Johnson DG, Shen X, Li L (October 2010). "INO80 chromatin remodeling complex promotes the removal of UV lesions by the nucleotide excision repair pathway". Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 107 (40): 17274–9. Bibcode:2010PNAS..10717274J. doi:10.1073/pnas.1008388107. PMC 2951448. PMID 20855601.
- ^ A b C Van Meter M, Simon M, Tombline G, May A, Morello TD, Hubbard BP, et al. (Září 2016). "JNK Phosphorylates SIRT6 to Stimulate DNA Double-Strand Break Repair in Response to Oxidative Stress by Recruiting PARP1 to DNA Breaks". Zprávy buněk. 16 (10): 2641–2650. doi:10.1016/j.celrep.2016.08.006. PMC 5089070. PMID 27568560.
- ^ A b Haince JF, McDonald D, Rodrigue A, Déry U, Masson JY, Hendzel MJ, Poirier GG (leden 2008). „PARP1-dependentní kinetika náboru proteinů MRE11 a NBS1 do více míst poškození DNA“. The Journal of Biological Chemistry. 283 (2): 1197–208. doi:10,1074 / jbc.M706734200. PMID 18025084.
- ^ A b C Rogakou EP, Pilch DR, Orr AH, Ivanova VS, Bonner WM (March 1998). "DNA double-stranded breaks induce histone H2AX phosphorylation on serine 139". The Journal of Biological Chemistry. 273 (10): 5858–68. doi:10.1074/jbc.273.10.5858. PMID 9488723.
- ^ Mailand N, Bekker-Jensen S, Faustrup H, Melander F, Bartek J, Lukas C, Lukas J (November 2007). "RNF8 ubiquitylates histones at DNA double-strand breaks and promotes assembly of repair proteins". Buňka. 131 (5): 887–900. doi:10.1016/j.cell.2007.09.040. PMID 18001824. S2CID 14232192.
- ^ Luijsterburg MS, Acs K, Ackermann L, Wiegant WW, Bekker-Jensen S, Larsen DH, et al. (Květen 2012). "A new non-catalytic role for ubiquitin ligase RNF8 in unfolding higher-order chromatin structure". Časopis EMBO. 31 (11): 2511–27. doi:10.1038/emboj.2012.104. PMC 3365417. PMID 22531782.
- ^ Jazayeri A, Falck J, Lukas C, Bartek J, Smith GC, Lukas J, Jackson SP (January 2006). "ATM- and cell cycle-dependent regulation of ATR in response to DNA double-strand breaks". Přírodní buněčná biologie. 8 (1): 37–45. doi:10.1038/ncb1337. PMID 16327781. S2CID 9797133.
- ^ Ding Y, Fleming AM, Burrows CJ (February 2017). "Sequencing the Mouse Genome for the Oxidatively Modified Base 8-Oxo-7,8-dihydroguanine by OG-Seq". Journal of the American Chemical Society. 139 (7): 2569–2572. doi:10.1021/jacs.6b12604. PMC 5440228. PMID 28150947.
- ^ A b Pastukh V, Roberts JT, Clark DW, Bardwell GC, Patel M, Al-Mehdi AB, et al. (Prosinec 2015). "An oxidative DNA "damage" and repair mechanism localized in the VEGF promoter is important for hypoxia-induced VEGF mRNA expression". American Journal of Physiology. Lung Cellular and Molecular Physiology. 309 (11): L1367-75. doi:10.1152/ajplung.00236.2015. PMC 4669343. PMID 26432868.
- ^ A b C d Wang R, Hao W, Pan L, Boldogh I, Ba X (October 2018). "The roles of base excision repair enzyme OGG1 in gene expression". Buněčné a molekulární biologické vědy. 75 (20): 3741–3750. doi:10.1007/s00018-018-2887-8. PMC 6154017. PMID 30043138.
- ^ Seifermann M, Epe B (June 2017). "Oxidatively generated base modifications in DNA: Not only carcinogenic risk factor but also regulatory mark?". Radikální biologie a medicína zdarma. 107: 258–265. doi:10.1016/j.freeradbiomed.2016.11.018. PMID 27871818.
- ^ Fleming AM, Burrows CJ (August 2017). "8-Oxo-7,8-dihydroguanine, friend and foe: Epigenetic-like regulator versus initiator of mutagenesis". Oprava DNA. 56: 75–83. doi:10.1016/j.dnarep.2017.06.009. PMC 5548303. PMID 28629775.
- ^ A b Fasolino M, Zhou Z (květen 2017). „Zásadní role metylace DNA a MeCP2 v neuronální funkci“. Geny. 8 (5): 141. doi:10,3390 / geny8050141. PMC 5448015. PMID 28505093.
- ^ Bird A (leden 2002). „Methylační vzorce DNA a epigenetická paměť“. Geny a vývoj. 16 (1): 6–21. doi:10,1101 / gad.947102. PMID 11782440.
- ^ Duke CG, Kennedy AJ, Gavin CF, Day JJ, Sweatt JD (červenec 2017). „Epigenomická reorganizace závislá na zážitku v hipokampu“. Učení a paměť. 24 (7): 278–288. doi:10,1101 / lm.045112.117. PMC 5473107. PMID 28620075.
- ^ A b Halder R, Hennion M, Vidal RO, Shomroni O, Rahman RU, Rajput A, et al. (Leden 2016). „Změny methylace DNA v genech plasticity doprovázejí tvorbu a udržování paměti“. Přírodní neurovědy. 19 (1): 102–10. doi:10.1038 / č. 4194. PMC 4700510. PMID 26656643.
- ^ A b C Zhou X, Zhuang Z, Wang W, He L, Wu H, Cao Y a kol. (Září 2016). „OGG1 je nezbytný při demetylaci DNA vyvolané oxidačním stresem“. Mobilní signalizace. 28 (9): 1163–71. doi:10.1016 / j.cellsig.2016.05.021. PMID 27251462.
- ^ Den JJ, Sweatt JD (listopad 2010). „Metylace DNA a tvorba paměti“. Přírodní neurovědy. 13 (11): 1319–23. doi:10.1038 / č. 2666. PMC 3130618. PMID 20975755.
- ^ Suberbielle E, Sanchez PE, Kravitz AV, Wang X, Ho K, Eilertson K, et al. (Květen 2013). "Physiologic brain activity causes DNA double-strand breaks in neurons, with exacerbation by amyloid-β". Přírodní neurovědy. 16 (5): 613–21. doi:10.1038/nn.3356. PMC 3637871. PMID 23525040.
- ^ A b C Madabhushi R, Gao F, Pfenning AR, Pan L, Yamakawa S, Seo J, et al. (Červen 2015). „Aktivitou indukované přestávky DNA řídí exprese neuronových genů včasné odezvy“. Buňka. 161 (7): 1592–605. doi:10.1016 / j.cell.2015.05.032. PMC 4886855. PMID 26052046.
- ^ Pérez-Cadahía B, Drobic B, Davie JR (February 2011). "Activation and function of immediate-early genes in the nervous system". Biochemie a buněčná biologie. 89 (1): 61–73. doi:10.1139/O10-138. PMID 21326363. S2CID 3257887.
- ^ Colón-Cesario M, Wang J, Ramos X, García HG, Dávila JJ, Laguna J, et al. (Květen 2006). "An inhibitor of DNA recombination blocks memory consolidation, but not reconsolidation, in context fear conditioning". The Journal of Neuroscience. 26 (20): 5524–33. doi:10.1523/JNEUROSCI.3050-05.2006. PMC 6675301. PMID 16707804.
- ^ A b C Giglia-Mari G, Zotter A, Vermeulen W (January 2011). "DNA damage response". Perspektivy Cold Spring Harbor v biologii. 3 (1): a000745. doi:10.1101/cshperspect.a000745. PMC 3003462. PMID 20980439.
- ^ Bell JC, Plank JL, Dombrowski CC, Kowalczykowski SC (November 2012). „Přímé zobrazování nukleace a růstu RecA na jednotlivých molekulách ssDNA potažených SSB“. Příroda. 491 (7423): 274–8. Bibcode:2012Natur.491..274B. doi:10.1038 / příroda 11598. PMC 4112059. PMID 23103864.
- ^ Erill I, Campoy S, Barbé J (2007). "Aeons of distress: an evolutionary perspective on the bacterial SOS response". FEMS Microbiol. Rev. 31 (6): 637–656. doi:10.1111/j.1574-6976.2007.00082.x. PMID 17883408.
- ^ Murayama Y, Kurokawa Y, Mayanagi K, Iwasaki H (February 2008). "Formation and branch migration of Holliday junctions mediated by eukaryotic recombinases". Příroda. 451 (7181): 1018–21. Bibcode:2008Natur.451.1018M. doi:10.1038/nature06609. PMID 18256600. S2CID 205212254.
- ^ Holthausen JT, Wyman C, Kanaar R (2010). "Regulation of DNA strand exchange in homologous recombination". Oprava DNA (Amst). 9 (12): 1264–1272. doi:10.1016/j.dnarep.2010.09.014. PMID 20971042.
- ^ Kathe SD, Shen GP, Wallace SS (April 2004). "Single-stranded breaks in DNA but not oxidative DNA base damages block transcriptional elongation by RNA polymerase II in HeLa cell nuclear extracts". The Journal of Biological Chemistry. 279 (18): 18511–20. doi:10.1074/jbc.M313598200. PMID 14978042.
- ^ Brasnjevic I, Hof PR, Steinbusch HW, Schmitz C (2008). „Akumulace poškození nukleární DNA nebo ztráty neuronů: molekulární základ pro nový přístup k porozumění selektivní neuronální zranitelnosti u neurodegenerativních onemocnění“. Oprava DNA (Amst). 7 (7): 1087–1097. doi:10.1016 / j.dnarep.2008.03.010. PMC 2919205. PMID 18458001.
- ^ Hetman M, Vashishta A, Rempala G (2010). "Neurotoxic mechanisms of DNA damage: focus on transcriptional inhibition". J. Neurochem. 114 (6): 1537–1549. doi:10.1111/j.1471-4159.2010.06859.x. PMC 2945429. PMID 20557419.
- ^ Piec I, Listrat A, Alliot J, Chambon C, Taylor RG, Bechet D (July 2005). "Differential proteome analysis of aging in rat skeletal muscle". FASEB Journal. 19 (9): 1143–5. doi:10.1096/fj.04-3084fje. PMID 15831715.
- ^ Carnevale J, Palander O, Seifried LA, Dick FA (March 2012). "DNA damage signals through differentially modified E2F1 molecules to induce apoptosis". Molekulární a buněčná biologie. 32 (5): 900–12. doi:10.1128/MCB.06286-11. PMC 3295199. PMID 22184068.
- ^ Hittelman WN, Rao PN (1975). "Mutat. Res. 23 1974; 251; A.P. Rao and P.N. Rao, J. Natl. Cancer Inst. 57 1976; 1139; W.N. Hittelman and P.N. Rao, Cancer Res. 34 1974; 3433;". 35: 3027. Citovat deník vyžaduje
| deník =
(Pomoc) - ^ Weinert TA, Hartwell LH (July 1988). "The RAD9 gene controls the cell cycle response to DNA damage in Saccharomyces cerevisiae". Věda. 241 (4863): 317–22. Bibcode:1988Sci...241..317W. doi:10.1126/science.3291120. PMID 3291120. S2CID 36645009.
- ^ Al-Moghrabi NM, Al-Sharif IS, Aboussekhra A (May 2001). "The Saccharomyces cerevisiae RAD9 cell cycle checkpoint gene is required for optimal repair of UV-induced pyrimidine dimers in both G(1) and G(2)/M phases of the cell cycle". Výzkum nukleových kyselin. 29 (10): 2020–5. doi:10.1093/nar/29.10.2020. PMC 55462. PMID 11353070.