Galaktokináza - Galactokinase
Galaktokináza 1 | |||||||
---|---|---|---|---|---|---|---|
![]() | |||||||
Identifikátory | |||||||
Symbol | GALK1 | ||||||
Alt. symboly | GALK | ||||||
Gen NCBI | 2584 | ||||||
HGNC | 4118 | ||||||
OMIM | 604313 | ||||||
RefSeq | NM_000154 | ||||||
UniProt | P51570 | ||||||
Další údaje | |||||||
EC číslo | 2.7.1.6 | ||||||
Místo | Chr. 17 q23-q25 | ||||||
|
Galaktokináza 2 | |||||||
---|---|---|---|---|---|---|---|
Identifikátory | |||||||
Symbol | GALK2 | ||||||
Gen NCBI | 2585 | ||||||
HGNC | 4119 | ||||||
OMIM | 137028 | ||||||
RefSeq | NM_002044 | ||||||
UniProt | Q01415 | ||||||
Další údaje | |||||||
EC číslo | 2.7.1.6 | ||||||
Místo | Chr. 15 [1] | ||||||
|
Galaktokináza je enzym (fosfotransferáza), která usnadňuje fosforylace z α-D-galaktóza na galaktóza-1-fosfát na úkor jednoho molekula z ATP.[1] Galaktokináza katalyzuje druhý krok Leloir cesta, a metabolická cesta nalezené ve většině organismy pro katabolismus β-D-galaktózy až glukóza-1-fosfát.[2] Nejprve izolován od savčí játra, galaktokináza byla rozsáhle studována v droždí,[3][4] archaea,[5] rostliny,[6][7] a lidé.[8][9]
Struktura
Galaktokináza se skládá ze dvou domén oddělených velkou rozštěpem. Tyto dvě oblasti jsou známé jako N- a C-terminální domény a adenin kroužek ATP se váže v hydrofobní kapse umístěné na jejich rozhraní. N-terminální doména je označena pěti vlákny smíšené beta-list a pět alfa-šroubovice, a C-koncová doména je charakterizována dvěma vrstvami antiparalelních beta-listů a šesti alfa-šroubovicemi.[8] Galaktokináza nepatří do skupiny cukr kináza rodiny, ale spíše do třídy enzymů závislých na ATP známých jako Nadčeleď GHMP.[10] GHMP je zkratka odkazující na její původní členy: galactokinase, homoserinkináza, mevalonát kináza, a fosfomevalonát kináza. Členové nadrodiny GHMP mají velkou trojrozměrnou podobnost navzdory pouze deset až 20% identitě sekvence. Tyto enzymy obsahují tři dobře konzervované motivy (I, II a III), z nichž druhý se účastní vazby nukleotidů a má sekvenci Pro -X-X-X-Gly -Leu -X-Ser -Ser-Ala.[11]
Specifičnost cukru
Galaktokinázy u různých druhů vykazují velkou rozmanitost specificity substrátu. E-coli galaktokináza může také fosforylovat 2-deoxy-D-galaktózu, 2-amino-deoxy-D-galaktózu, 3-deoxy-D-galaktózu a D-fukóza. Enzym nemůže tolerovat žádné modifikace C-4, ale změny v poloze C-2 D-galaktózy neinterferují s funkcí enzymu.[12] Lidské i krysa galaktokinázy jsou také schopné úspěšně fosforylovat 2-deoxy-D-galaktózu.[13][14] Galaktokináza z S. cerevisiae na druhé straně je vysoce specifický pro D-galaktózu a nemůže fosforylovat glukóza, manóza, arabinóza, fukóza, laktóza, galaktitol nebo 2-deoxy-D-galaktóza.[3][4] Kromě toho se kinetické vlastnosti galaktokinázy u různých druhů také liší.[8] Tím se dramaticky rozšířila cukerná specificita galaktokináz z různých zdrojů řízená evoluce[15] a na základě struktury proteinové inženýrství.[16][17] Odpovídající široce tolerantní cukerné anomerní kinázy slouží jako základní kámen pro in vitro a in vivo glykorandomizace.[18][19][20]
Mechanismus
V poslední době se role Aktivní stránky zbytky v lidské galaktokináze pochopili. Asp -186 abstraktů a proton z C1-OH α-D-galaktózy a výsledná alkoxid nukleofil útočí na γ-fosfor ATP. A fosfátová skupina se přenese na cukr a může to být Asp-186 deprotonovaný podle voda. Blízko Arg -37 stabilizuje Asp-186 ve své aniontový formě a také se prokázalo, že je nezbytné pro fungování galaktokinázy v bodová mutace experimenty.[9] Zbytky aktivního místa kyseliny asparagové i argininu jsou vysoce konzervovaný mezi galaktokinázami.[8]


Biologická funkce
Leloirová dráha katalyzuje přeměnu galaktózy na glukózu. Galaktóza se nachází v mléčné výrobky, stejně jako v ovoce a zelenina, a mohou být produkovány endogenně při rozpadu glykoproteiny a glykolipidy. V dráze Leloir jsou vyžadovány tři enzymy: galaktokináza, galaktóza-1-fosfát uridylyltransferáza a 4-epimeráza UDP-galaktózy. Galaktokináza katalyzuje první spáchaný krok katabolismu galaktózy a vytváří galaktózo-1-fosfát.[2][21]
Relevance nemoci
Galaktosemie, vzácný metabolická porucha charakterizovaná sníženou schopností metabolizovat galaktózu, může být způsobena mutací kteréhokoli ze tří enzymů v dráze Leloir.[2] Nedostatek galaktokinázy, také známý jako galaktosemie typu II, je a recesivní metabolická porucha způsobená a mutace v lidské galaktokináze. Bylo identifikováno asi 20 mutací, které způsobují hlavní galaktosemii typu II příznak z nichž je brzký nástup šedý zákal. v objektiv buňky člověka oko, aldose reduktáza převádí galaktózu na galaktitol. Jelikož galaktóza není katabolizována na glukózu kvůli mutaci galaktokinázy, hromadí se galaktitol. Tento gradient galaktitolu přes buněčnou membránu čočky spouští osmotický absorpce vody, a bobtnání a případné apoptóza následuje počet buněk čočky.[22]
Reference
- ^ "galaktokináza". Lékařský slovník. Citováno 2013-01-26.
- ^ A b C Frey PA (březen 1996). „Leloirova dráha: mechanický imperativ pro tři enzymy ke změně stereochemické konfigurace jednoho uhlíku v galaktóze“. FASEB Journal. 10 (4): 461–70. doi:10.1096 / fasebj.10.4.8647345. PMID 8647345. S2CID 13857006.
- ^ A b Schell MA, Wilson DB (květen 1979). „Čištění mRNA galaktokinázy z Saccharomyces cerevisiae nepřímou imunoprecipitací“. The Journal of Biological Chemistry. 254 (9): 3531–6. PMID 107173.
- ^ A b Sellick CA, Reece RJ (červen 2006). „Příspěvek postranních řetězců aminokyselin ke specificitě vázání na cukr v galaktokináze, Gal1p a transkripčním induktoru, Gal3p“. The Journal of Biological Chemistry. 281 (25): 17150–5. doi:10,1074 / jbc.M602086200. PMID 16603548.
- ^ Hartley A, Glynn SE, Barynin V, Baker PJ, Sedelnikova SE, Verhees C, de Geus D, van der Oost J, Timson DJ, Reece RJ, Rice DW (březen 2004). "Specifičnost substrátu a mechanismus ze struktury galaktokinázy Pyrococcus furiosus". Journal of Molecular Biology. 337 (2): 387–98. doi:10.1016 / j.jmb.2004.01.043. PMID 15003454.
- ^ Foglietti MJ, Percheron F (1976). „[Čištění a mechanismus účinku rostlinné galaktokinázy]“. Biochimie. 58 (5): 499–504. doi:10.1016 / s0300-9084 (76) 80218-0. PMID 182286.
- ^ Dey PM (říjen 1983). „Galaktokináza ze semen Vicia faba“. European Journal of Biochemistry. 136 (1): 155–9. doi:10.1111 / j.1432-1033.1983.tb07720.x. PMID 6617655.
- ^ A b C d Holden HM, Thoden JB, Timson DJ, Reece RJ (říjen 2004). "Galactokinase: struktura, funkce a role v galaktosémii typu II". Buněčné a molekulární biologické vědy. 61 (19–20): 2471–84. doi:10.1007 / s00018-004-4160-6. PMID 15526155. S2CID 7293337.
- ^ A b C Megarity CF, Huang M, Warnock C, Timson DJ (červen 2011). „Role zbytků aktivního místa v lidské galaktokináze: důsledky pro mechanismy GHMP kináz“. Bioorganická chemie. 39 (3): 120–6. doi:10.1016 / j.bioorg.2011.03.001. PMID 21474160.
- ^ Tang M, Wierenga K, Elsas LJ, Lai K (prosinec 2010). „Molekulární a biochemická charakterizace lidské galaktokinázy a jejích inhibitorů s malými molekulami“. Chemicko-biologické interakce. 188 (3): 376–85. doi:10.1016 / j.cbi.2010.07.025. PMC 2980576. PMID 20696150.
- ^ A b Thoden JB, Holden HM (srpen 2003). "Molekulární struktura galaktokinázy". The Journal of Biological Chemistry. 278 (35): 33305–11. doi:10,1074 / jbc.M304789200. PMID 12796487.
- ^ Yang J, Fu X, Jia Q, Shen J, Biggins JB, Jiang J, Zhao J, Schmidt JJ, Wang PG, Thorson JS (červen 2003). "Studie o substrátové specificitě galaktokinázy Escherichia coli". Organické dopisy. 5 (13): 2223–6. doi:10.1021 / ol034642d. PMID 12816414.
- ^ Timson DJ, Reece RJ (listopad 2003). „Rozpoznávání cukru lidskou galaktokinázou“. BMC biochemie. 4: 16. doi:10.1186/1471-2091-4-16. PMC 280648. PMID 14596685.
- ^ Walker DG, Khan HH (červen 1968). "Některé vlastnosti galaktokinázy při vývoji potkaních jater". The Biochemical Journal. 108 (2): 169–75. doi:10.1042 / bj1080169. PMC 1198790. PMID 5665881.
- ^ Hoffmeister D, Yang J, Liu L, Thorson JS (listopad 2003). „Vytvoření první anomerní kinázy D / L-cukru pomocí řízené evoluce“. Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 100 (23): 13184–9. doi:10.1073 / pnas.2235011100. PMC 263743. PMID 14612558.
- ^ Yang J, Fu X, Liao J, Liu L, Thorson JS (červen 2005). „Strukturní inženýrství E. coli galaktokinázy jako první krok směrem k glykorandomizaci in vivo“. Chemie a biologie. 12 (6): 657–64. doi:10.1016 / j.chembiol.2005.04.009. PMID 15975511.
- ^ Williams GJ, Gantt RW, Thorson JS (říjen 2008). „Dopad enzymového inženýrství na glykodiverzifikaci přírodních produktů“. Aktuální názor na chemickou biologii. 12 (5): 556–64. doi:10.1016 / j.cbpa.2008.07.013. PMC 4552347. PMID 18678278.
- ^ Langenhan JM, Griffith BR, Thorson JS (listopad 2005). „Neoglycorandomizace a chemoenzymatická glykorandomizace: dva doplňkové nástroje pro diverzifikaci přírodních produktů“. Journal of Natural Products. 68 (11): 1696–711. doi:10.1021 / np0502084. PMID 16309329.
- ^ Williams GJ, Yang J, Zhang C, Thorson JS (leden 2011). „Rekombinantní prototypové kmeny E. coli pro glykorandomizaci in vivo“. ACS Chemická biologie. 6 (1): 95–100. doi:10.1021 / cb100267k. PMC 3025069. PMID 20886903.
- ^ Gantt RW, Peltier-Pain P, Thorson JS (říjen 2011). "Enzymatické metody pro glyko (diverzifikace / randomizace) léčiv a malých molekul". Zprávy o přírodních produktech. 28 (11): 1811–53. doi:10.1039 / c1np00045d. PMID 21901218.
- ^ Holden HM, Rayment I, Thoden JB (listopad 2003). "Struktura a funkce enzymů dráhy Leloir pro metabolismus galaktózy". The Journal of Biological Chemistry. 278 (45): 43885–8. doi:10,1074 / jbc.R300025200. PMID 12923184.
- ^ Timson DJ, Reece RJ (duben 2003). „Funkční analýza mutací způsobujících onemocnění v lidské galaktokináze“. European Journal of Biochemistry. 270 (8): 1767–74. doi:10.1046 / j.1432-1033.2003.03538.x. PMID 12694189.
externí odkazy
- Galaktokináza v americké národní lékařské knihovně Lékařské předměty (Pletivo)