Galaktóza-1-fosfát uridylyltransferáza - Galactose-1-phosphate uridylyltransferase
| Galaktóza-1-fosfát uridyltransferáza, N-terminální doména | |||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Identifikátory | |||||||||
| Symbol | GalP_UDP_transf | ||||||||
| Pfam | PF01087 | ||||||||
| Pfam klan | CL0265 | ||||||||
| STRÁNKA | PDOC00108 | ||||||||
| SCOP2 | 1hxp / Rozsah / SUPFAM | ||||||||
| |||||||||
| Galaktóza-1-fosfát uridyltransferáza, C-koncová doména | |||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
 struktura nukleotidyltransferázy v komplexu s udp-galaktózou | |||||||||
| Identifikátory | |||||||||
| Symbol | GalP_UDP_tr_C | ||||||||
| Pfam | PF02744 | ||||||||
| Pfam klan | CL0265 | ||||||||
| InterPro | IPR005850 | ||||||||
| STRÁNKA | PDOC00108 | ||||||||
| SCOP2 | 1hxp / Rozsah / SUPFAM | ||||||||
| |||||||||
Galaktóza-1-fosfát uridylyltransferáza (nebo GALT) je enzym (ES 2.7.7.12 ) odpovědný za přeměnu požitého galaktóza na glukóza.[5]
Galaktóza-1-fosfát uridylyltransferáza (GALT) katalyzuje druhý krok Leloir cesta z galaktóza metabolismus, jmenovitě:
Vyjádření GALT je řízeno akcemi FOXO3 gen. Absence tohoto enzymu má za následek klasickou galaktosémii u lidí a může být fatální v novorozeneckém období, pokud laktóza není odstraněn ze stravy. Patofyziologie galaktosémie nebyla jasně definována.[5]
Mechanismus
GALT katalyzuje druhou reakci Leloirovy dráhy metabolismu galaktózy prostřednictvím ping pongu bi-bi kinetika s dvojité posunutí mechanismus.[6] To znamená, že síťová reakce se skládá ze dvou reaktantů a dvou produktů (viz výše uvedená reakce) a probíhá následujícím mechanismem: enzym reaguje s jedním substrátem za vzniku jednoho produktu a modifikovaný enzym, který dále reaguje s druhým substrát, aby se vytvořil druhý produkt při regeneraci původního enzymu.[7] V případě GALT působí zbytek His166 jako silný nukleofil k usnadnění přenosu nukleotidu mezi UDP-hexosami a hexose-1-fosfáty.[8]
- UDP-glukóza + E-His ⇌ Glukóza-1-fosfát + E-His-UMP
- Galaktóza-1-fosfát + E-His-UMP ⇌ UDP-galaktóza + E-His[8]
Strukturální studie
Trojrozměrná struktura na 180 odpoledne rozlišení (rentgenová krystalografie ) GALT určili Wedekind, Frey a Rayment a jejich strukturální analýza našla klíč aminokyseliny nezbytné pro funkci GALT.[8] Mezi ně patří Leu4, Phe75, Asn77, Asp78, Phe79 a Val108, které jsou konzistentní se zbytky, které byly zahrnuty jak do experimentů s bodovými mutacemi, tak do klinického screeningu, které hrají roli v lidské galaktosémii.[8][10]
Klinický význam
Nedostatek příčin GALT klasická galaktosémie. Galaktosemie je autozomálně recesivní dědičná porucha detekovatelná u novorozenců a dětství.[11] Vyskytuje se přibližně u 1 ze 40 000–60 000 živě narozených dětí. Klasická galaktosemie (G / G) je způsoben nedostatkem aktivity GALT, zatímco častější klinické projevy, Duarte (D / D) a Duarte / klasická varianta (D / G) jsou způsobeny útlumem aktivity GALT.[12] Mezi příznaky patří selhání vaječníků, porucha vývojové koordinace (potíže mluvit správně a důsledně),[13] a neurologické deficity.[12] Jedna mutace v kterémkoli z několika párů bází může vést k deficitu aktivity GALT.[14] Například jediná mutace z A na G v exonu 6 genu GALT mění Glu188 na an arginin a mutace z A na G v exonu 10 převádí Asn314 na an kyselina asparagová.[12] Tyto dvě mutace také přidávají nové restrikční enzym cut místa, která umožňují detekci a rozsáhlý screening populace pomocí PCR (polymerázová řetězová reakce ).[12] Screening většinou eliminoval novorozeneckou smrt G / G galaktosémií, ale onemocnění kvůli roli GALT v biochemické metabolismus požití galaktóza (který je při akumulaci toxický) pro energeticky užitečné glukóza, může být určitě fatální.[11][15] Osoby postižené galaktosémií však mohou žít relativně normální život tím, že se vyhýbají mléčným výrobkům a cokoli jiného, co obsahuje galaktózu (protože ji nelze metabolizovat), ale stále existuje potenciál pro problémy v neurologickém vývoji nebo jiné komplikace, dokonce iu těch, kteří se galaktóze vyhýbají.[16]
Databáze nemocí
Databáze mutací galaktosémie (GALT)
Reference
- ^ A b C GRCh38: Vydání souboru 89: ENSG00000213930 - Ensembl, Květen 2017
- ^ A b C GRCm38: Vydání souboru 89: ENSMUSG00000036073 - Ensembl, Květen 2017
- ^ „Human PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
- ^ „Myš PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
- ^ A b „Entrez Gene: GALT galactose-1-phosphate uridylyltransferase“.
- ^ Wong LJ, Frey PA (září 1974). „Galaktóza-1-fosfát uridylyltransferáza: studie rychlosti potvrzující meziprodukt uridylyl-enzym na katalytické dráze“. Biochemie. 13 (19): 3889–94. doi:10.1021 / bi00716a011. PMID 4606575.
- ^ „Archivovaná kopie“. Archivovány od originál dne 03.03.2016. Citováno 2010-05-19.CS1 maint: archivovaná kopie jako titul (odkaz)
- ^ A b C d Wedekind JE, Frey PA, Rayment I (září 1995). „Trojrozměrná struktura galaktóza-1-fosfát uridylyltransferázy z Escherichia coli v rozlišení 1,8 A“. Biochemie. 34 (35): 11049–61. doi:10.1021 / bi00035a010. PMID 7669762.
- ^ „Archivovaná kopie“. Archivovány od originál dne 04.12.2008. Citováno 2010-05-19.CS1 maint: archivovaná kopie jako titul (odkaz)
- ^ Seyrantepe V, Ozguc M, Coskun T, Ozalp I, Reichardt JK (1999). „Identifikace mutací v genu galaktóza-1-fosfát uridyltransferázy (GALT) u 16 tureckých pacientů s galaktosémií, včetně nové mutace F294Y. Stručná mutace č. 235. Online“. Lidská mutace. 13 (4): 339. doi:10.1002 / (SICI) 1098-1004 (1999) 13: 4 <339 :: AID-HUMU18> 3.0.CO; 2-S. PMID 10220154.
- ^ A b Fridovich-Keil JL (prosinec 2006). „Galaktosemie: dobrá, špatná a neznámá“. Journal of Cellular Physiology. 209 (3): 701–5. doi:10.1002 / jcp.20820. PMID 17001680. S2CID 32233614.
- ^ A b C d Elsas LJ, Langley S, Paulk EM, Hjelm LN, Dembure PP (1995). "Molekulární přístup k galaktosémii". European Journal of Pediatrics. 154 (7 Suppl 2): S21-7. doi:10.1007 / BF02143798. PMID 7671959. S2CID 11937698.
- ^ „Archivovaná kopie“. Archivovány od originál dne 2006-02-28. Citováno 2010-05-19.CS1 maint: archivovaná kopie jako titul (odkaz)
- ^ Dobrowolski SF, Banas RA, Suzow JG, Berkley M, Naylor EW (únor 2003). „Analýza běžných mutací v genu galaktosa-1-fosfát uridyltransferázy: nové testy ke zvýšení citlivosti a specificity screeningu galaktosemie u novorozenců“. The Journal of Molecular Diagnostics. 5 (1): 42–7. doi:10.1016 / S1525-1578 (10) 60450-3. PMC 1907369. PMID 12552079.
- ^ Lai K, Elsas LJ, Wierenga KJ (listopad 2009). „Toxicita galaktózy u zvířat“. IUBMB Life. 61 (11): 1063–74. doi:10.1002 / iub.262. PMC 2788023. PMID 19859980.
- ^ http://www.umm.edu/ency/article/000366trt.htm
Další čtení
- Reichardt JK (1993). "Genetický základ galaktosémie". Lidská mutace. 1 (3): 190–6. doi:10.1002 / humu.1380010303. PMID 1301925. S2CID 504197.
- Tyfield L, Reichardt J, Fridovich-Keil J, Croke DT, Elsas LJ, Strobl W, Kozak L, Coskun T, Novelli G, Okano Y, Zekanowski C, Shin Y, Boleda MD (1999). „Klasická galaktosemie a mutace v genu galaktóza-1-fosfát uridyltransferázy (GALT)“. Lidská mutace. 13 (6): 417–30. doi:10.1002 / (SICI) 1098-1004 (1999) 13: 6 <417 :: AID-HUMU1> 3.0.CO; 2-0. PMID 10408771.
- Reichardt JK, Belmont JW, Levy HL, Woo SL (březen 1992). "Charakterizace dvou missense mutací v lidské galaktosa-1-fosfát uridyltransferáze: různé molekulární mechanismy pro galaktosémii". Genomika. 12 (3): 596–600. doi:10.1016 / 0888-7543 (92) 90453-Y. PMID 1373122.
- Leslie ND, Immerman EB, Flach JE, Florez M, Fridovich-Keil JL, Elsas LJ (říjen 1992). "Lidský gen galaktosa-1-fosfát uridyltransferázy". Genomika. 14 (2): 474–80. doi:10.1016 / S0888-7543 (05) 80244-7. PMID 1427861.
- Reichardt JK, Levy HL, Woo SL (červen 1992). „Molekulární charakterizace dvou mutací galaktosémie a jednoho polymorfismu: důsledky pro analýzu struktury a funkce lidské galaktóza-1-fosfát uridyltransferázy“. Biochemie. 31 (24): 5430–3. doi:10.1021 / bi00139a002. PMID 1610789.
- Reichardt JK, Packman S, Woo SL (říjen 1991). „Molekulární charakterizace dvou mutací galaktosémie: korelace mutací s vysoce konzervativními doménami v galaktóza-1-fosfát uridyltransferáze“. American Journal of Human Genetics. 49 (4): 860–7. PMC 1683190. PMID 1897530.
- Reichardt JK, Woo SL (duben 1991). "Molekulární podstata galaktosémie: mutace a polymorfismy v genu kódujícím lidskou galaktosa-1-fosfát uridylyltransferázu". Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 88 (7): 2633–7. Bibcode:1991PNAS ... 88.2633R. doi:10.1073 / pnas.88.7.2633. PMC 51292. PMID 2011574.
- Flach JE, Reichardt JK, Elsas LJ (srpen 1990). "Pořadí cDNA kódující lidskou galaktóza-1-fosfáturidyltransferázu". Molekulární biologie a medicína. 7 (4): 365–9. PMID 2233247.
- Reichardt JK, Berg P (duben 1988). "Klonování a charakterizace cDNA kódující lidskou galaktóza-1-fosfáturidyltransferázu". Molekulární biologie a medicína. 5 (2): 107–22. PMID 2840550.
- Bergren WG, Donnell GN (červenec 1973). „Nová varianta galaktóza-1-fosfáturidyltransferázy u člověka: losangeleská varianta“. Annals of Human Genetics. 37 (1): 1–8. doi:10.1111 / j.1469-1809.1973.tb01808.x. PMID 4759900. S2CID 22699183.
- Shih LY, Suslak L, Rosin I, Searle BM, Desposito F (listopad 1984). „Studie dávkování genů podporující lokalizaci strukturního genu pro galaktóza-1-fosfát uridyltransferázu (GALT) do pásu p13 chromozomu 9“. American Journal of Medical Genetics. 19 (3): 539–43. doi:10,1002 / ajmg.1320190316. PMID 6095663.
- Ashino J, Okano Y, Suyama I, Yamazaki T, Yoshino M, Furuyama J, Lin HC, Reichardt JK, Isshiki G (1995). "Molekulární charakterizace mutací galaktosémie (typ 1) v japonštině". Lidská mutace. 6 (1): 36–43. doi:10,1002 / humu.1380060108. PMID 7550229. S2CID 23500152.
- Elsas LJ, Langley S, Paulk EM, Hjelm LN, Dembure PP (1995). "Molekulární přístup k galaktosémii". European Journal of Pediatrics. 154 (7 Suppl 2): S21-7. doi:10.1007 / BF02143798. PMID 7671959. S2CID 11937698.
- Elsas LJ, Langley S, Steele E, Evinger J, Fridovich-Keil JL, Brown A, Singh R, Fernhoff P, Hjelm LN, Dembure PP (březen 1995). „Galaktosemie: strategie k identifikaci nových biochemických fenotypů a molekulárních genotypů“. American Journal of Human Genetics. 56 (3): 630–9. PMC 1801164. PMID 7887416.
- Fridovich-Keil JL, Langley SD, Mazur LA, Lennon JC, Dembure PP, Elsas JL (březen 1995). „Identifikace a funkční analýza tří odlišných mutací v genu pro lidskou galaktóza-1-fosfáturidyltransferázu spojenou s galaktosémií v jedné rodině“. American Journal of Human Genetics. 56 (3): 640–6. PMC 1801186. PMID 7887417.
- Davit-Spraul A, Pourci ML, Ng KH, Soni T, Lemonnier A (listopad 1994). „Regulační účinky galaktózy na aktivitu galaktóza-1-fosfát uridyltransferázy na lidské buňky HepG2 hepatoblastomu“. FEBS Dopisy. 354 (2): 232–6. doi:10.1016/0014-5793(94)01133-8. PMID 7957929. S2CID 45242645.
- Lin HC, Kirby LT, Ng WG, Reichardt JK (únor 1994). "O molekulární povaze Duarte varianty galaktóza-1-fosfát uridyltransferázy (GALT)". Genetika člověka. 93 (2): 167–9. doi:10.1007 / BF00210604. PMID 8112740. S2CID 42558872.
- Elsas LJ, Dembure PP, Langley S, Paulk EM, Hjelm LN, Fridovich-Keil J (červen 1994). „Běžná mutace spojená s alelou Duarte galactosemia“. American Journal of Human Genetics. 54 (6): 1030–6. PMC 1918187. PMID 8198125.
- Reichardt JK, Novelli G, Dallapiccola B (březen 1993). "Molekulární charakterizace mutace H319Q galaktosémie". Lidská molekulární genetika. 2 (3): 325–6. doi:10,1093 / hmg / 2,3,325. PMID 8499924.
externí odkazy
- Galaktóza-1-P-uridyltransferáza v americké národní lékařské knihovně Lékařské předměty (Pletivo)
- GeneReviews / NIH / NCBI / UW vstup na galaktosemii
- Databáze mutací galaktosémie (GALT)
- Databáze proteinů GALT
- PDBe-KB poskytuje přehled všech strukturních informací dostupných v PDB pro lidskou galaktóza-1-fosfát uridylyltransferázu
