Integrase - Integrase
 | Tento článek má několik problémů. Prosím pomozte zlepšit to nebo diskutovat o těchto problémech na internetu diskusní stránka. (Zjistěte, jak a kdy tyto zprávy ze šablony odebrat) (Zjistěte, jak a kdy odstranit tuto zprávu šablony)
|
| Doména vázající zinek Integrase | |||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
 struktura řešení n-terminální vazebné domény zn hiv-1 integrázy (e forma), nmr, 38 struktur | |||||||||
| Identifikátory | |||||||||
| Symbol | Integrase_Zn | ||||||||
| Pfam | PF02022 | ||||||||
| InterPro | IPR003308 | ||||||||
| SCOP2 | 1wjb / Rozsah / SUPFAM | ||||||||
| |||||||||
| Základní doména integrázy | |||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
 Krystalová struktura dvou doménové integrázy RSV. | |||||||||
| Identifikátory | |||||||||
| Symbol | rve | ||||||||
| Pfam | PF00665 | ||||||||
| Pfam klan | CL0219 | ||||||||
| InterPro | IPR001584 | ||||||||
| SCOP2 | 2itg / Rozsah / SUPFAM | ||||||||
| |||||||||
| Doména vázající DNA integrázy | |||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
Krystalová struktura dvou doménové integrázy RSV. | |||||||||
| Identifikátory | |||||||||
| Symbol | IN_DBD_C | ||||||||
| Pfam | PF00552 | ||||||||
| InterPro | IPR001037 | ||||||||
| SCOP2 | 1ihw / Rozsah / SUPFAM | ||||||||
| |||||||||
Retrovirová integráza (V) je enzym produkoval a retrovirus (jako HIV ) že integruje -formuláře kovalentní vazby mezi - jeho DNA (genetická informace) do informace o hostiteli buňka infikuje to.[Citace je zapotřebí ] Retrovirové IN nelze zaměňovat fágové integrázy (rekombinázy ), jako λ fág integrázy, jak je popsáno v site-specific rekombinace.
The makromolekulární komplex IN makromolekula navázaný na konce konců virové DNA byl označován jako intasome; IN je klíčovou složkou v tomto a retroviru předintegrační komplex.[je zapotřebí objasnění ][1]
Struktura
 | Tato sekce příliš spoléhá na Reference na primární zdroje. (Říjen 2019) (Zjistěte, jak a kdy odstranit tuto zprávu šablony) |
Všechny retrovirové IN proteiny obsahují tři kanonické domény spojené flexibilními linkery:[2][není nutný primární zdroj ]
- an N-terminál HH-CC doména vázající zinek (tříšnekovitý svazek stabilizovaný koordinací kationtu Zn (II))
- doména katalytického jádra (záhyb RNaseH)
- A C-terminál Doména vázající DNA (SH3 krát ).
Krystalové a NMR struktury jednotlivých domén a 2-doménové konstrukty integráz z HIV-1, HIV-2, SIV, a Virus Rousova sarkomu (RSV) byly hlášeny, přičemž první struktury byly stanoveny v roce 1994.[Citace je zapotřebí ] Biochemické údaje a strukturální údaje naznačují, že retrovirový IN funguje jako a tetramer (dimer-of-dimers), přičemž všechny tři domény jsou důležité pro multimerizaci a vazbu virové DNA.[Citace je zapotřebí ] Kromě toho bylo prokázáno, že několik hostitelských buněčných proteinů interaguje s IN pro usnadnění procesu integrace: např. Hostitelský faktor, protein spojený s lidským chromatinem LEDGF, pevně váže HIV IN a směruje předintegrační komplex HIV k vysoce exprimovaným genům pro integraci.[Citace je zapotřebí ]
Lidský pěnivý virus (HFV), prostředek neškodný pro člověka, má integrázu podobnou HIV IN a je proto modelem funkce HIV IN; byla stanovena krystalická struktura HFV integrázy sestavené na koncích virové DNA z roku 2010.[3][není nutný primární zdroj ][4][5]
Funkce a mechanismus
K integraci dochází po produkci dvouvláknové lineární virové DNA virovou RNA / DNA závislou DNA polymerázou reverzní transkriptáza.[Citace je zapotřebí ]
Hlavní funkcí IN je vložit virovou DNA do hostitelské chromozomální DNA, což je krok, který je nezbytný pro HIV replikace. Integrace je pro buňku „bodem bez návratu“, který se stává trvalým nosičem virového genomu (provirus). Integrace je částečně zodpovědná za perzistenci retrovirových infekcí.[Citace je zapotřebí ] Po integraci může dojít k expresi virového genu a produkci částic okamžitě nebo v určitém okamžiku v budoucnosti, jehož načasování závisí na aktivitě chromozomálního lokusu hostujícího provirus.[Citace je zapotřebí ]
Vis-a-vis mechanismus, známý retrovirový IN katalyzuje dvě reakce:[Citace je zapotřebí ]
- 3'-zpracování, při kterém jsou dva nebo tři nukleotidy odstraněny z jednoho nebo obou 3 'konců virové DNA, aby byl vystaven invariantní CA dinukleotid na obou 3'-koncích virové DNA.
- reakce přenosu vlákna, při které jsou zpracované 3 'konce virové DNA kovalentně ligovány k hostitelské chromozomální DNA.
Obě reakce jsou katalyzovány ve stejném aktivním místě a zahrnují transesterifikace to nezahrnuje a kovalentní meziprodukt protein-DNA (na rozdíl od Ser / Tyr rekombinázou katalyzované reakce.[Citace je zapotřebí ]
V HIV
HIV integráza je 32 kDa protein produkován z C-koncové části produktu genu Pol a je atraktivním cílem pro nová anti-HIV léčiva.[Citace je zapotřebí ]
V listopadu 2005 byly údaje z a studie fáze 2 vyšetřovaného HIV inhibitor integrázy, MK-0518, prokázali, že sloučenina má silnou antivirovou aktivitu.[6][7] 12. října 2007 schválil Úřad pro kontrolu potravin a léčiv (USA) inhibitor integrázy Raltegravir (MK-0518, značka Isentress).[8] Druhý inhibitor integrázy, elvitegravir, byl schválen v USA v srpnu 2012.[9]
Viz také
Reference
- ^ Masuda, T. (1. ledna 2011). „Neenzymatické funkce retrovirové integrázy: další cíl nového vývoje léků proti HIV“. Hranice v mikrobiologii. 2: 210. doi:10.3389 / fmicb.2011.00210. PMC 3192317. PMID 22016749.
- ^ Lodi PJ, Ernst JA, Kuszewski J, Hickman AB, Engelman A, Craigie R, Clore GM, Gronenborn AM (srpen 1995). "Struktura řešení DNA vazebné domény HIV-1 integrázy". Biochemie. 34 (31): 9826–33. doi:10.1021 / bi00031a002. PMID 7632683.
- ^ Hare S, Gupta SS, Valkov E, Engelman A, Cherepanov P (březen 2010). "Retrovirová intasomální sestava a inhibice přenosu řetězce DNA". Příroda. 464 (7286): 232–6. Bibcode:2010Natur.464..232H. doi:10.1038 / nature08784. PMC 2837123. PMID 20118915.
- ^ Celkovou sestavu najdete v odkazu PDB-101 na konci článku.
- ^ „Vědci tvrdí, že rozluštili hádanku HIV / AIDS na drogy. Reuters. 31. ledna 2010.
- ^ Morales-Ramirez JO, Teppler H, Kovacs C a kol. Antiretrovirový účinek MK-0518, nového inhibitoru integrázy HIV-1, u pacientů dosud neléčených HIV-1 infikovaných ART. Program a abstrakty 10. evropské konference o AIDS; 17. – 20. Listopadu 2005; Dublin, Irsko. Abstrakt LBPS1 / 6. Souhrn online: http://clinicaloptions.com/HIV/Conference%20Coverage/Dublin%202005/Capsules/LBPS1-6.aspx Archivováno 2006-10-29 na Wayback Machine
- ^ Savarino A (prosinec 2006). "Historický náčrt objevu a vývoje inhibitorů HIV-1 integrázy". Léky na odborné posudky. 15 (12): 1507–22. doi:10.1517/13543784.15.12.1507. PMID 17107277.
- ^ „FDA schvaluje lék proti HIV novým způsobem - CNN.com“. CNN. 12. října 2007. Citováno 5. května 2010.
- ^ Sax PE, DeJesus E, Mills A, Zolopa A, Cohen C, Wohl D, Gallant JE, Liu HC, Zhong L, Yale K, White K, Kearney BP, Szwarcberg J, Quirk E, Cheng AK (červen 2012). „Společně formulovaný elvitegravir, kobicistat, emtricitabin a tenofovir versus společně formulovaný efavirenz, emtricitabin a tenofovir pro počáteční léčbu infekce HIV-1: randomizovaná, dvojitě zaslepená studie fáze 3, analýza výsledků po 48 týdnech“. Lanceta. 379 (9835): 2439–48. doi:10.1016 / S0140-6736 (12) 60917-9. PMID 22748591.
externí odkazy
- Molekula měsíce PDB-101: 135 HIV integráza
- Integrázy v americké národní lékařské knihovně Lékařské předměty (Pletivo)