Fenantriplatina - Phenanthriplatin

Fenantriplatina
Phenanthriplatin.svg
Klinické údaje
ATC kód
  • žádný
Identifikátory
Číslo CAS
Chemické a fyzikální údaje
VzorecC13H15ClN4Ó3Pt
Molární hmotnost505.82 g · mol−1
3D model (JSmol )

Fenantriplatina nebo cis- [Pt (NH3)2- (fenanthridin) Cl] NO3 je nový kandidát na drogu. Patří do rodiny látek na bázi platiny (II), která zahrnuje cisplatina, oxaliplatina a karboplatina.[1] Fenanthriplatin objevil profesor Stephen J. Lippard na Massachusetts Institute of Technology a je v současné době vyvíjena společností Blend Therapeutics pro její potenciální použití při léčbě rakoviny u lidí.[2]

Struktura a syntéza

Strukturálně je fenanthriplatina podobná cisplatině, liší se pouze v přítomnosti a fenanthridin ligand místo chloridu ve své struktuře.[3]

Za účelem syntézy fenanthriplatiny se k roztoku cisplatiny v dimethylformamidu přidá jeden ekvivalent dusičnanu stříbrného. Směs se míchá při teplotě 55 ° C od světla a výsledná sraženina chloridu stříbrného se odfiltruje. Dále se k supernatantu přidá fenanthridin a tento se také 16 hodin míchá při 55 ° C. Reakční směs se poté rotačně odpaří do sucha a zbytek se rozpustí v methanolu. Nerozpuštěná cisplatina se odfiltruje a k filtrátu se přidá diethylether, aby se vysrážely krystaly fenanthriplatiny. Fenanthriplatina se poté sebere filtrací, promyje se dvakrát diethyletherem a poté se rozpustí v methanolu. Léčivo se vysráží přidáním po kapkách k energicky míchanému roztoku diethyletheru. Čistý lék se poté sebere vakuovou filtrací a vysuší se ve vakuu.[4]

Mechanismus účinku

Předpokládá se, že fenanthriplatina proniká do buněčných membrán v ionizované formě buď pasivní difúzí, nebo aktivním transportem zprostředkovaným nosičem. Předpokládá se, že hydrofobní fenanthridinový ligand léčiva maximalizuje jeho buněčnou absorpci, čímž je účinnější a cytotoxičtější ve srovnání s cisplatinou.[4] Jakmile vstoupí do buňky, je fenanthriplatina distribuována podobným způsobem jako ostatní Platina - protinádorová činidla na bázi, sídlící primárně v jádře buňky. Konečným cílem této drogy je jaderná energie DNA.

Fenanthriplatina tvoří monofunkční adukty se zbytky guanosinu v DNA. Velká a hydrofobní povaha fenanthridinového ligandu zavádí sterickou zábranu do hlavní drážky DNA, což brání RNA polymeráze II, hlavnímu proteinu používanému buňkou k transkripci DNA.[3] Vzhledem k tomu, že transkripce je nezbytná pro syntézu DNA a expresi genů, fenanthriplatina inhibuje oba tyto procesy v rakovinných buňkách a nakonec vyvolává buněčné apoptóza.

Studie zkoumající účinky monofunkčních aduktů na růst bakterií zaznamenala významný pokles v Escherichia coli Růst buněk (E. coli) po naočkování fenanthriplatinou. Rovněž prokázalo, že fenanthriplatina, stejně jako cisplatina, dokázala rozpouštět lysogeny a měnit morfologii E-coli do delších vláknitých buněk. Tyto výsledky potvrzují, že protinádorová aktivita léčiva je prováděna interakcí s DNA buněk.[5] Bylo hlášeno, že fenanthriplatina zvyšuje selektivitu vůči rakovinovým buňkám ve srovnání se zdravými buňkami, čímž snižuje toxické vedlejší účinky obvykle spojené se současnými protinádorovými léky a dále podporuje jeho potenciální použití v chemoterapii. Bylo také prokázáno, že má nižší tendenci reagovat s jinými molekulami v těle. Studie uvádějí, že fenanthriplatina vázala N-acetylmethionin, molekulu obsahující síru, mnohem nižší rychlostí ve srovnání s jinými monofunkčními platinovými adukty.[4] To umožňuje léku zůstat neporušený, což usnadňuje jeho vstup do jádra buňky a účinně tak uplatňuje svoji protirakovinnou aktivitu.

Reference

  1. ^ Aplikace MG, Choi EH, Wheate NJ (2015). „Současný stav a budoucnost platinových léků“. Rakovina související s endokrinním systémem. 22 (4): 219–233. doi:10.1530 / ERC-15-0237. PMID  26113607.
  2. ^ http://www.blendtx.com/ Blend Therapeutics
  3. ^ A b Kellinger, Matthew J .; Park, Ga Young; Chong, Jenny; Lippard, Stephen J .; Wang, Dong (2013). „Účinek monofunkčního aduktu fenantriplatiny-DNA na transkripční věrnost RNA polymerázy II a syntézu translesie“. Journal of the American Chemical Society. 135 (35): 13054–61. doi:10.1021 / ja405475y. PMC  3791135. PMID  23927577.
  4. ^ A b C Park, Ga Young; Wilson, Justin J .; Song, Ying; Lippard, Stephen J. (2012). „Fenanthriplatina, monofunkční kandidát na rakovinu protinádorového léčiva vázající DNA s neobvyklou účinností a profilem buněčné aktivity“. Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 109 (30): 11987–92. doi:10.1073 / pnas.1207670109. PMC  3409760. PMID  22773807.
  5. ^ Johnstone, Timothy C .; Alexander, Sarah M .; Lin, Wei; Lippard, Stephen J. (2014). „Účinky monofunkčních činidel platiny na růst bakterií: retrospektivní studie“. Journal of the American Chemical Society. 136 (1): 116–18. doi:10.1021 / ja411742c. PMC  3920743. PMID  24364388.