Terapeutické monitorování léků - Therapeutic drug monitoring

Terapeutické monitorování léků (TDM) je pobočkou klinická chemie a klinická farmakologie která se specializuje na měření léky úrovně v krev. Jeho hlavní zaměření je na léky s úzkým terapeutický rozsah léky, které lze snadno předávkovat nebo předávkovat.[1] Cílem TDM bylo zlepšit péči o pacienty individuální úpravou dávky léků, u nichž klinické zkušenosti nebo klinické studie ukázaly, že to zlepšilo výsledky v obecné nebo speciální populaci. Může být založeno na a a priori farmakogenetické, demografické a klinické informace a / nebo na a posteriori měření koncentrací léků v krvi (sledování farmakokinetiky) nebo biologických náhradních nebo koncových ukazatelů účinku (sledování farmakodynamiky).[2]

Existuje mnoho proměnných, které ovlivňují interpretaci údajů o koncentraci léčiva: čas, cesta a dávka podaného léčiva, doba odběru krve, podmínky manipulace a skladování, přesnost a správnost analytické metody, platnost farmakokinetických modelů a předpokladů, souběžná léčba a v neposlední řadě klinický stav pacienta (tj. nemoc, stav ledvin / jater, biologická tolerance k farmakoterapii atd.).[3]

Mnoho různých profesionálů (lékaři, klinické lékárníky, zdravotní sestry, vědci z lékařské laboratoře atd.) jsou zapojeny do různých prvků monitorování koncentrace drog, což je skutečně multidisciplinární proces. Vzhledem k tomu, že nesprávné provedení kterékoli ze složek může vážně ovlivnit užitečnost použití koncentrací léčiva k optimalizaci léčby, je zásadní organizovaný přístup k celkovému procesu.[3]

A priori terapeutické monitorování léků

A priori TDM spočívá v určení režimu počáteční dávky, který má být pacientovi podán, na základě klinického cílového parametru a zavedené populace farmakokinetické -farmakodynamické (PK / PD ) vztahy. Tyto vztahy pomáhají identifikovat subpopulace pacientů s různými požadavky na dávkování pomocí demografických údajů, klinických nálezů, výsledků klinické chemie a / nebo případně farmakogenetických charakteristik.[2]

A posteriori terapeutické monitorování léků

Koncept a posteriori TDM odpovídá obvyklému významu TDM v lékařské praxi, který se týká úpravy dávky dané léčby v reakci na měření vhodného markeru expozice nebo účinku léku. TDM zahrnuje všechny jeho aspekty ovládání zpětné vazby, a to:[2]

  • zahrnuje předanalytické, analytické a postanalytické fáze, každá se stejnou důležitostí;
  • nejčastěji se zakládá na konkrétních, přesných, přesných a včasných stanoveních aktivních a toxických forem léčiv v biologických vzorcích shromážděných ve vhodnou dobu ve správných nádobách (monitorování PK), nebo může využívat měření biologického perimetr jako náhradní nebo koncový ukazatel účinku (monitorování PD), např koncentrace endrogenní sloučeniny, enzymatická aktivita, genová exprese atd. buď jako doplněk k monitorování PK nebo jako hlavní nástroj TDM;
  • vyžaduje interpretaci výsledků s přihlédnutím k předanalytickým podmínkám, klinickým informacím a klinické účinnosti současného dávkovacího režimu; toho lze dosáhnout použitím modelování PK-PD;
  • může potenciálně těžit z populace Modely PK / PD možná v kombinaci s individuálními technikami předpovědi farmakokinetiky nebo farmakogenetickými údaji.

Charakteristika kandidátů na terapeutické monitorování léčiv

v farmakoterapie Mnoho léků se používá bez sledování krevních hladin, protože jejich dávkování se může obecně lišit podle klinické odpovědi, kterou pacient dostane na danou látku. U některých léků je to neproveditelné, zatímco nedostatečné hladiny povedou k nedostatečné léčbě nebo rezistenci a nadměrné hladiny mohou vést k toxicitě a poškození tkání.

Indikace ve prospěch terapeutického monitorování léků zahrnují:[4][5]

  • důsledné, klinicky prokázané farmakodynamické vztahy mezi koncentracemi léku v plazmě a farmakologickou účinností a / nebo toxicitou;
  • významný mezi pacienty farmakokinetické variabilita, díky čemuž standardní dávka dosahuje různých úrovní koncentrace u pacientů (zatímco dispozice léčiva zůstává u daného pacienta relativně stabilní);
  • úzký terapeutické okno léku, který zakazuje podávání vysokých dávek u všech pacientů k zajištění celkové účinnosti;[6]
  • optimalizace dávkování léku není dosažitelná pouze na základě klinického pozorování;
  • trvání léčby a kritičnost stavu pacienta odůvodňující úsilí o úpravu dávky;
  • potenciální pacient dodržování problémy, které lze napravit monitorováním koncentrace.

Stanovení TDM se také používají k detekci a diagnostice otravy drogami, pokud dojde k podezření.

Příklady léků široce analyzovaných pro monitorování terapeutických léků:[1]

TDM stále častěji navrhuje řadu terapeutických léků, např. mnoho antibiotika, malá molekula inhibitory tyrosinkinázy a další cílené protinádorové látky, Inhibitory TNF a další biologické látky, antifungální látky, antiretrovirové látky používá se při infekci HIV, psychiatrické léky[7] atd.

Praxe terapeutického monitorování léků

Automatizované analytické metody jako např technika enzymového multiplikovaného imunotestu nebo fluorescenční polarizační imunotest jsou široce dostupné v lékařské laboratoře u drog často měřených v praxi. V dnešní době lze většinu ostatních léků snadno měřit v krvi nebo plazmě pomocí univerzálních metod, jako je kapalinová chromatografie – hmotnostní spektrometrie nebo plynová chromatografie – hmotnostní spektrometrie, který postupně nahradil vysoce účinná kapalinová chromatografie. TDM se však neomezuje pouze na poskytování přesných a přesných výsledků měření koncentrace, zahrnuje také vhodnou lékařskou interpretaci založenou na rozsáhlých vědeckých poznatcích.

Interpretace TDM: pacientovi se podává protinádorové léčivo v dávce 400 mg každý den v 8:00. Vzorek TDM se získá v 6:00, což ukazuje koncentraci léčiva 0,46 mg / l. 1) Pokud jde o „normálnost“, výsledek se pohybuje kolem 25. percentilu, což naznačuje poměrně vysokou clearance léčiva u tohoto pacienta. 2) Pokud jde o „vhodnost“, výsledek naznačuje, že nejpravděpodobnější křivka koncentrace pacienta (zelená přerušovaná čára) prochází pod přijatelným rozsahem 0,75 až 1,5 mg / l na minimu, což vyvolává obavy ohledně účinnosti léčby. 3) Pokud jde o doporučenou úpravu dávkování, tento výsledek TDM naznačuje, že zdvojnásobení dávky 800 mg denně může být vhodné k dosažení křivky koncentrace blízko cíle (modrá tečkovaná čára). Upozorňujeme, že tato interpretace předpokládá, že dodržování lékařských předpisů ze strany pacienta je dobré a že měření vzorku je přesné.

Interpretace výsledku koncentrace léčiva prochází následujícími fázemi:[8]

  1. Určete, zda je pozorovaná koncentrace v „normální vzdálenost”Očekávané podanou dávkou, s přihlédnutím k individuálním charakteristikám pacienta. To vyžaduje odkaz na populační farmakokinetika studie léku v úvahu.
  2. Určete, zda je koncentrační profil pacienta blízký „cíl expozice„Spojené s nejlepším kompromisem mezi pravděpodobností terapeutického úspěchu a rizikem toxicity. To se týká klinického farmakodynamické znalosti popisující vztahy mezi dávkou a koncentrací mezi léčenými pacienty.
  3. Pokud je pozorovaná koncentrace věrohodná, ale daleko od vhodné úrovně, stanoví se jak upravit dávkování řídit křivku koncentrace blízko cíle. K tomu existuje několik přístupů, od nejjednoduššího „pravidla tří“ až po sofistikované provádění výpočtů pomocí počítače Bayesovský závěr algoritmy založené na populační farmakokinetika.[9]

V ideálním případě by měla být užitečnost strategie TDM potvrzena prostřednictvím založené na důkazech přístup zahrnující výkon dobře navrženého kontrolované klinické studie. V praxi však TDM prošel formálním klinickým hodnocením pouze pro omezený počet léků k dnešnímu dni a velká část jeho vývoje spočívá na empirických základech.

Testy v místě péče pro snadný výkon TDM v lékařské praxi jsou ve vývoji.[10]

Reference

  1. ^ A b Marshall WJ, Bangert SK. Clinical Chemistry, 6. vydání. Edinburgh, Londýn: Mosby Elsevier. 2008. ISBN  978-0723434559
  2. ^ A b C Výkonný výbor IATDMCT. „Definice TDM“, 2004, zpřístupněno 5. května 2020.
  3. ^ A b Burton ME, Shaw LM, Schentag JJ, Evans, WE. Applied Pharmacokinetics & Pharmacodynamics, 4th Edition. Baltimore, Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins. 2006. ISBN  978-0781744317
  4. ^ Ensom MH, Davis GA, Cropp CD, Ensom RJ (duben 1998). „Klinická farmakokinetika v 21. století. Podporují důkazy konečné výsledky?“. Klinická farmakokinetika. 34 (4): 265–79. doi:10.2165/00003088-199834040-00001. PMID  9571300. S2CID  37921089.
  5. ^ Gross AS (duben 1998). „Osvědčené postupy při monitorování terapeutických léků“. British Journal of Clinical Pharmacology. 46 (2): 95–9. doi:10.1046 / j.1365-2125.1998.00770.x. PMC  2014621. PMID  11564048.
  6. ^ Holford NH, Buclin T (květen 2012). "Bezpečná a účinná variabilita - kritérium individualizace dávky". Terapeutické monitorování léčiv. 34 (5): 565–8. doi:10.1097 / FTD.0b013e31826aabc3. PMID  22960736. S2CID  5229360.
  7. ^ Schoretsanitis G, Paulzen M, Unterecker S, Schwarz M, Conca A, Zernig G, Gründer G, Haen E, Baumann P, Bergemann N, Clement HW, Domschke K, Eckermann G, Egberts K, Gerlach M, Greiner C, Havemann- Reinecke U, Hefner G, Helmer R, Janssen G, Jaquenoud-Sirot E, Laux G, Messer T, Mössner R, Müller MJ, Pfuhlmann B, Riederer P, Saria A, Schoppek B, Silva Gracia M, Stegmann B, Steimer W , Stingl JC, Uhr M, Ulrich S, Waschgler R, Zurek G, Hiemke C (duben 2018). „TDM in psychiatry and neurology: A overall summary of the konsensus guidelines for educational drug monitoring in neuropsychopharmacology, update 2017; a tool for clinicians“. World Journal of Biological Psychiatry. 19 (3): 162–174. doi:10.1080/15622975.2018.1439595. PMID  29493375. S2CID  3743390.
  8. ^ Buclin T, Thoma Y, Widmer N, André P, Guidi M, Csajka C, Decosterd LA (březen 2020). „Kroky k terapeutickému monitorování léčiv: strukturovaný přístup ilustrovaný imatinibem“. Hranice ve farmakologii. 11 (3): 177. doi:10,3389 / fphar.2020.00177. PMC  7062864. PMID  32194413.
  9. ^ Fuchs A, Csajka C, Thoma Y, Buclin T, Widmer N (leden 2013). „Srovnávací testovací software pro léčebné léky: přehled dostupných počítačových nástrojů“. Klinická farmakokinetika. 52 (1): 9–22. doi:10.1007 / s40262-012-0020-r. PMID  23196713. S2CID  21386054.
  10. ^ Meneghello A, Tartaggia S, Alvau MD, Polo F, Toffoli G (2018). "Biosenzační technologie pro monitorování terapeutických léků". Současná léčivá chemie. 25 (34): 4354–77. doi:10.2174/0929867324666170720101736. PMID  28724346.

externí odkazy