Transdukce signálu - Signal transduction

Tento článek je o signalizaci na buněčné úrovni. Pro systémovou signální transdukci viz Transdukce (fyziologie).
Zjednodušené znázornění hlavních drah přenosu signálu u savců.

Transdukce signálu je proces, při kterém se chemický nebo fyzický signál přenáší buňkou jako a série molekulárních událostí, nejčastěji fosforylace bílkovin katalyzováno proteinové kinázy, což nakonec vede k buněčné odezvě. Proteiny odpovědné za detekci podnětů se obecně nazývají receptory, i když v některých případech se používá termín senzor.[1] Změny vyvolané vazbou ligandu (nebo snímáním signálu) v receptoru vedou k a biochemická kaskáda, což je řetězec biochemických událostí známých jako a signální dráha.

Když signální dráhy vzájemně interagují, vytvářejí sítě, které umožňují koordinaci buněčných odpovědí, často kombinačními signalizačními událostmi.[2] Na molekulární úrovni takové reakce zahrnují změny v transkripce nebo překlad genů a posttranslační a konformační změny v proteinech, stejně jako změny v jejich umístění. Tyto molekulární události jsou základními řídícími mechanismy růst buněk šíření, metabolismus a mnoho dalších procesů.[3] V mnohobuněčných organismech se signální transdukční dráhy regulují buněčná komunikace různými způsoby.

Každá složka (nebo uzel) signální dráhy je klasifikována podle role, kterou hraje s ohledem na počáteční stimul. Ligandy jsou pojmenovány první poslové, zatímco receptory jsou převodníky signálu, které se poté aktivují primární efektory. Takové efektory jsou často spojeny s druhí poslové, které lze aktivovat sekundární efektory, a tak dále. V závislosti na účinnosti uzlů může být signál zesílen (koncept známý jako zisk signálu), takže jedna signální molekula může generovat odpověď zahrnující stovky až miliony molekul.[4] Stejně jako u jiných signálů je transdukce biologických signálů charakterizována zpožděním, šumem, zpětnou vazbou signálu a zpětnou vazbou a interferencí, která se může pohybovat od zanedbatelné po patologickou.[5] S příchodem výpočetní biologie, analýza signálních drah a sítí se stal základním nástrojem k pochopení buněčných funkcí a choroba, včetně signalizačních mechanismů elektrického zapojení, které jsou základem odpovědí na získanou rezistenci na léky.[6]

Domino kaskáda je každodenní analogií kaskády přenosu signálu

Podněty

Hlavní článek: Stimul (fyziologie)
3D lékařská animace stále ukazuje přenos signálu.

Základem pro signální transdukci je transformace určitého podnětu na biochemický signál. Povaha takových podnětů se může značně lišit, od extracelulárních podnětů, jako je přítomnost EGF, na intracelulární události, jako je poškození DNA způsobené replikativní telomer otěr.[7] Signály, které se dostávají do centrálního nervového systému, se tradičně klasifikují jako smysly. Ty jsou přenášeny z neuron k neuronu v procesu zvaném synaptický přenos. Mnoho mnohobuněčných signálních přenosových mechanismů existuje v mnohobuněčných organismech, jako jsou ty, které řídí embryonální vývoj.[8]

Ligandy

Hlavní článek: Ligand (biochemie)

Většina signálních transdukčních drah zahrnuje vazbu signálních molekul, známých jako ligandy, na receptory, které spouštějí události uvnitř buňky. Vazba signální molekuly na receptor způsobuje změnu v konformaci receptoru, známou jako aktivace receptoru. Většina ligandů jsou rozpustné molekuly z extracelulárního média, na které se váží buněčné povrchové receptory. Tyto zahrnují růstové faktory, cytokiny a neurotransmitery. Součásti extracelulární matrix jako fibronektin a hyaluronan se může také vázat na tyto receptory (integriny a CD44 ). Kromě toho některé molekuly, jako je steroidní hormony jsou rozpustné v tucích, a tak procházejí plazmatickou membránou jaderné receptory.[9] V případě receptory steroidních hormonů, jejich stimulace vede k vazbě na promotor region genů reagujících na steroidy.[10]

Ne všechny klasifikace signálních molekul zohledňují molekulární povahu každého člena třídy. Například, odoranty patří do široké škály molekulárních tříd,[11] stejně jako neurotransmitery, jejichž velikost se pohybuje od malých molekul, jako jsou dopamin[12] na neuropeptidy jako endorfiny.[13] Některé molekuly se navíc mohou hodit do více než jedné třídy, např. epinefrin je neurotransmiter, když je vylučován centrální nervový systém a hormon, když je vylučován dřeň nadledvin.

Některé receptory jako např HER2 jsou schopni aktivace nezávislá na ligandu při nadměrné expresi nebo mutaci. To vede k ústavní aktivaci dráhy, která může nebo nemusí být převrácena kompenzačními mechanismy. V případě HER2, který funguje jako dimerizační partner jiného EGFR, konstituční aktivace vede k hyperproliferaci a rakovina.[14]

Mechanické síly

Hlavní článek: Mechanotransdukce

Prevalence bazální membrány v tkáních Eumetazoané znamená, že to vyžaduje většina typů buněk příloha přežít. Tento požadavek vedl k vývoji komplexních mechanotransdukčních drah, které umožňují buňkám snímat tuhost substrátu. Taková signalizace je hlavně organizována v fokální adheze, regiony, kde integrin -vázaný aktin cytoskelet detekuje změny a přenáší je po proudu YAP1.[15] Závisí na vápníku molekuly buněčné adheze jako kadheriny a selectins může také zprostředkovat mechanotransdukci.[16] Jsou odpovědné za speciální formy mechanotransdukce v nervovém systému mechanosenzace: sluch, dotek, propriocepce a Zůstatek.[17]

Osmolarita

Hlavní článek: Osmoreceptor

Buněčná a systémová kontrola osmotický tlak (rozdíl v osmolarita mezi cytosol a extracelulární médium) je rozhodující pro homeostázu. Existují tři způsoby, jak mohou buňky detekovat osmotické podněty: jako změny v makromolekulárním shlukování, iontové síle a změny ve vlastnostech plazmatické membrány nebo cytoskeletu (což je forma mechanotransdukce).[18] Tyto změny jsou detekovány proteiny známými jako osmosenzory nebo osmoreceptory. U lidí jsou nejlépe charakterizovány osmosenzory přechodné kanály potenciálních receptorů přítomný v primární cilium lidských buněk.[18][19] U kvasinek byla značně charakterizována dráha HOG.[20]

Teplota

Hlavní článek: Termocepce

Snímání teploty v buňkách je známé jako termocepce a je primárně zprostředkováno přechodné kanály potenciálního receptoru.[21] Živočišné buňky navíc obsahují konzervovaný mechanismus, který zabraňuje tomu, aby vysoké teploty způsobovaly poškození buněk reakce na tepelný šok. Taková reakce se spustí, když vysoké teploty způsobí disociaci neaktivních HSF1 z komplexů s proteiny tepelného šoku Hsp40 /Hsp70 a Hsp90. S pomocí ncRNA hsr1HSF1 poté trimerizuje, stává se aktivním a zvyšuje regulaci exprese svých cílových genů.[22] V obou existuje mnoho dalších termosenzorických mechanismů prokaryoty a eukaryoty.[21]

Světlo

Hlavní článek: Vizuální fototransdukce

U savců světlo ovládá smysl pohled a cirkadiánní hodiny aktivací proteinů citlivých na světlo v fotoreceptorové buňky v oko je sítnice. V případě vidění je světlo detekováno pomocí rhodopsin v tyč a kuželové buňky.[23] V případě cirkadiánních hodin jiné fotopigment, melanopsin, je zodpovědný za detekci světla v vnitřně fotocitlivé gangliové buňky sítnice.[24]

Receptory

Receptory lze zhruba rozdělit do dvou hlavních tříd: intracelulární a extracelulární receptory.

Extracelulární receptory

Extracelulární receptory jsou integrální transmembránové proteiny a tvoří většinu receptorů. Rozpínají se plazmatická membrána buňky, přičemž jedna část receptoru je na vnější straně buňky a druhá na vnitřní straně. K transdukci signálu dochází v důsledku vazby ligandu na vnější oblast receptoru (ligand neprochází membránou). Vazba ligand-receptor indukuje změnu v konformace vnitřní části receptoru, proces někdy nazývaný „aktivace receptoru“.[25] To má za následek buď aktivaci enzymové domény receptoru, nebo expozici vazebného místa pro jiné intracelulární signální proteiny v buňce, případně šíření signálu přes cytoplazmu.

v eukaryotický buňky, většina intracelulárních proteinů aktivovaných interakcí ligand / receptor má enzymatickou aktivitu; příklady zahrnují tyrosinkináza a fosfatázy. Často jsou takové enzymy kovalentně spojeny s receptorem. Někteří z nich tvoří druhí poslové jako cyklický AMP a IP3, druhý řídí uvolňování intracelulárních zásob vápníku do cytoplazmy. Jiné aktivované proteiny interagují s adaptační proteiny které usnadňují interakce signálních proteinů a koordinaci signálních komplexů nezbytných k reakci na konkrétní podnět. Enzymy i adaptorové proteiny reagují na různé molekuly druhého posla.

Mnoho adaptačních proteinů a enzymů aktivovaných jako součást signální transdukce má specializované proteinové domény které se vážou na specifické sekundární molekuly posla. Například ionty vápníku se vážou na EF ruka domény klimodulin, což mu umožňuje navázat a aktivovat kalmodulin-dependentní kináza. PIP3 a další fosfoinositidy dělají totéž s Pleckstrinovy ​​homologické domény proteinů, jako je kinázový protein AKT.

Receptory spojené s G proteinem

Hlavní článek: Receptor spojený s G proteinem

Receptory spojené s G proteinem (GPCR) jsou rodinou integrálních transmembránových proteinů, které mají sedm transmembránových domén a jsou spojeny s heterotrimerními G protein. S téměř 800 členy je to největší rodina membránových proteinů a receptorů u savců. Když spočítáme všechny druhy zvířat, přidají až více než 5 000.[26] Savčí GPCR jsou klasifikovány do 5 hlavních rodin: podobné rhodopsinu, jako sekretin, metabotropní glutamát, přilnavost a zkadeřený /uhlazen, přičemž několik skupin GPCR je obtížné klasifikovat kvůli nízké podobnosti sekvencí, např. vomeronazální receptory.[26] V eukaryotech existují další třídy, například Dictyostelium cyklické receptory AMP a plísňové feromonové receptory.[26]

Transdukce signálu pomocí GPCR začíná neaktivním G proteinem navázaným na receptor; G protein existuje jako heterotrimer skládající se z podjednotek Ga, Gp a Gγ.[27] Jakmile GPCR rozpozná ligand, změní se konformace receptoru a aktivuje G protein, což způsobí, že Ga váže molekulu GTP a disociuje se od dalších dvou podjednotek G-proteinu. Disociace vystavuje místa na podjednotkách, která mohou interagovat s jinými molekulami.[28] Aktivované podjednotky G proteinu se oddělí od receptoru a zahájí signalizaci z mnoha následných efektorových proteinů, jako je fosfolipázy a iontové kanály, přičemž druhý umožňuje uvolňování druhých poslových molekul.[29] Celková síla amplifikace signálu pomocí GPCR je určena životností komplexu ligand-receptor a komplex receptor-efektorový protein a dobou deaktivace aktivovaného receptoru a efektorů prostřednictvím vnitřní enzymatické aktivity; např. prostřednictvím fosforylace proteinkinázy nebo internalizace závislé na b-arestin.

Byla provedena studie, kde a bodová mutace byl vložen do genu kódujícího chemokin receptor CXCR2; mutované buňky podstoupily a maligní transformace v důsledku výraz CXCR2 v aktivní konformaci navzdory absenci chemokinové vazby. To znamenalo, že chemokinové receptory mohou přispívat k rozvoji rakoviny.[30]

Tyrosin, Ser / Thr a histidinové specifické proteinové kinázy

Receptorové tyrosinkinázy (RTK) jsou transmembránové proteiny s intracelulárním kináza doména a extracelulární doména, která se váže ligandy; příklady zahrnují růstový faktor receptory, jako je inzulinový receptor.[31] K provedení přenosu signálu je třeba vytvořit RTK dimery v plazmatická membrána;[32] dimer je stabilizován ligandy vázajícími se na receptor. Interakce mezi cytoplazmatickými doménami stimuluje autofosforylace z tyrosin zbytky uvnitř intracelulárních kinázových domén RTK, což způsobuje konformační změny. Poté se aktivují kinázové domény receptorů a zahájí se fosforylace signální kaskády navazujících cytoplazmatických molekul, které usnadňují různé buněčné procesy, jako např diferenciace buněk a metabolismus.[31] Mnoho Ser / Thr a duální specificita proteinové kinázy jsou důležité pro signální transdukci, buď působením po směru [receptorových tyrosin kináz], nebo jako verze zabudované v membráně nebo v buňce samy o sobě. Proces přenosu signálu zahrnuje přibližně 560 známých proteinové kinázy a pseudokinázy, zakódováno člověkem kinom [33][34]

Stejně jako je tomu v případě GPCR, proteiny, které vážou GTP, hrají hlavní roli v signální transdukci z aktivovaného RTK do buňky. V tomto případě jsou G proteiny členy Ras, Rho a rodiny Raf, souhrnně označované jako malé G proteiny. Působí jako molekulární přepínače, které jsou obvykle připoutány k membránám isoprenyl skupiny spojené s jejich karboxylovými konci. Po aktivaci přiřazují proteiny specifickým membránovým subdoménám, kde se účastní signalizace. Aktivované RTK zase aktivují malé G proteiny, které se aktivují guaninové nukleotidové výměnné faktory jako SOS1. Po aktivaci mohou tyto výměnné faktory aktivovat více malých G proteinů, a tím zesílit počáteční signál receptoru. Mutace určitých genů RTK, stejně jako mutace GPCR, může vést k výraz receptorů, které existují v konstitutivně aktivovaném stavu; takové mutované geny mohou působit jako onkogeny.[35]

Histidinové specifické proteinové kinázy jsou strukturně odlišné od jiných proteinových kináz a nacházejí se v prokaryotech, houbách a rostlinách jako součást dvousložkového mechanismu přenosu signálu: fosfátová skupina z ATP se nejprve přidá k histidinovému zbytku v kináze, poté se přenese na aspartátový zbytek na přijímací doméně na jiném proteinu nebo samotné kináze, čímž se aktivuje aspartátový zbytek.[36]

Integriny

Hlavní článek: Integrin
Přehled transdukce signálu zprostředkovaného integrinem, převzatý z Hehlgens et al. (2007).[37]

Integriny jsou produkovány širokou škálou buněk; hrají roli v připevnění buněk k jiným buňkám a extracelulární matrix a při přenosu signálů ze složek extracelulární matrice, jako je fibronektin a kolagen. Vazba ligandu na extracelulární doménu integrinů mění konformaci proteinu a shlukuje ji na buněčné membráně, aby zahájila signální transdukci. Integrinům chybí aktivita kinázy; proto je transdukce signálu zprostředkovaná integrinem dosažena prostřednictvím různých intracelulárních proteinových kináz a molekul adaptéru, přičemž hlavním koordinátorem je kináza spojená s integrinem.[37] Jak je znázorněno na sousedním obrázku, kooperativní integrinová-RTK signalizace určuje načasování buněčného přežití, apoptóza, proliferace, a diferenciace.

Mezi integrinovou signalizací v cirkulujících krevních buňkách a necirkulačních buňkách, jako je např epitelové buňky; integriny cirkulujících buněk jsou normálně neaktivní. Například integrované buněčné membrány cirkulují leukocyty jsou udržovány v neaktivním stavu, aby se zabránilo navázání epiteliálních buněk; jsou aktivovány pouze v reakci na podněty, jako jsou ty, které jsou přijímány v místě zánětlivá reakce. Podobným způsobem cirkulují integriny na buněčné membráně krevní destičky jsou obvykle neaktivní, aby se zabránilo trombóza. Epiteliální buňky (které necirkulují) mají normálně aktivní integriny na buněčné membráně, což pomáhá udržovat jejich stabilní adhezi k podkladovým stromálním buňkám, které poskytují signály pro udržení normálního fungování.[38]

V rostlinách nejsou dosud identifikovány žádné bona fide receptory integrinu; nicméně bylo navrženo několik proteinů podobných integrinu na základě strukturní homologie s metazoanovými receptory.[39] Rostliny obsahují kinázy spojené s integrinem, které jsou ve své primární struktuře velmi podobné živočišným ILK. V experimentální modelové továrně Arabidopsis thaliana, jeden z genů kinázy vázané na integrin, ILK1Bylo prokázáno, že je kritickým prvkem v imunitní odpovědi rostlin na signální molekuly bakteriálních patogenů a citlivost rostlin na sůl a osmotický stres.[40] ILK1 protein interaguje s vysokoafinitním transportérem draslíku HAK5 a se senzorem vápníku CML9.[40][41]

Mýtné receptory

Hlavní článek: Mýtný receptor

Když jsou aktivovány, receptory podobné mýtnému (TLR) přijímají molekuly adaptéru do cytoplazmy buněk za účelem šíření signálu. Je známo, že čtyři signální molekuly se účastní signalizace, což jsou Myd88, TIRAP, TRIF, a TRAMVAJ.[42][43][44] Tyto adaptéry aktivují další intracelulární molekuly, jako je IRAK1, IRAK4, TBK1, a IKKi které zesilují signál a nakonec vedou k indukce nebo potlačení genů, které způsobují určité reakce. Tisíce genů jsou aktivovány TLR signalizací, z čehož vyplývá, že tato metoda představuje důležitou bránu pro modulaci genů.

Ligandové iontové kanály

Hlavní článek: Ligandový iontový kanál

Iontový kanál řízený ligandem po navázání na ligand mění konformaci a otevírá kanál v buněčné membráně, kterým mohou procházet signály přenášející ionty. Příklad tohoto mechanismu se nachází v přijímající buňce nervu synapse. Příliv iontů, ke kterému dochází v reakci na otevření těchto kanálů, indukuje akční potenciály, jako jsou ty, které cestují po nervech, depolarizací membrány postsynaptických buněk, což má za následek otevření napěťově řízených iontových kanálů.

Příkladem iontu povoleného do buňky během otevírání iontového kanálu s ligandem je Ca2+; působí jako druhý posel, který iniciuje kaskády přenosu signálu a mění fyziologii reagující buňky. To má za následek zesílení synapse reakce mezi synaptickými buňkami remodelací dendritické trny podílí se na synapse.

Intracelulární receptory

Hlavní článek: Intracelulární receptor

Intracelulární receptory, jako např jaderné receptory a cytoplazmatické receptory, jsou rozpustné proteiny lokalizované v jejich příslušných oblastech. Typickými ligandy pro jaderné receptory jsou nepolární hormony jako steroid hormony testosteron a progesteron a deriváty vitamínů A a D. K zahájení signální transdukce musí ligand projít plazmatickou membránou pasivní difúzí. Po navázání na receptor ligandy procházejí jaderná membrána do jádro, měnící genovou expresi.

Aktivované jaderné receptory se připojují k DNA specificky pro daný receptor prvek reagující na hormony (HRE) sekvence umístěné v promotér oblast genů aktivovaná komplexem hormon-receptor. Díky své umožňující genové transkripci se jim alternativně říká induktory genová exprese. Všechny hormony, které působí regulací genové exprese, mají ve svém mechanismu působení dva důsledky; jejich účinky jsou produkovány po charakteristicky dlouhé době a jejich účinky přetrvávají po další dlouhou dobu, i poté, co byla jejich koncentrace snížena na nulu, kvůli relativně pomalému obratu většiny enzymů a proteinů, které by buď deaktivovaly nebo ukončily ligand vazba na receptor.

Nukleové receptory obsahují domény vázající DNA zinkové prsty a doménu vázající ligand; zinkové prsty stabilizují vazbu DNA tím, že drží jeho fosfátovou páteř. Sekvence DNA, které odpovídají receptoru, jsou obvykle hexamerní repetice jakéhokoli druhu; sekvence jsou podobné, ale jejich orientace a vzdálenost je odlišují. Doména vázající ligand je navíc zodpovědná za dimerizace nukleových receptorů před vazbou a poskytnutím struktur pro transaktivace slouží ke komunikaci s překladovým aparátem.

Steroidní receptory jsou podtřídou jaderných receptorů umístěných primárně v cytosolu. Při absenci steroidů se sdružují v aporeceptorovém komplexu obsahujícím garde nebo proteiny tepelného šoku (HSP). HSP jsou nezbytné k aktivaci receptoru pomocí proteinu složit takovým způsobem, že sekvence signálu umožňující jeho průchod do jádra je přístupný. Steroidní receptory, na druhé straně, mohou být represivní vůči genové expresi, když je jejich transaktivační doména skrytá. Aktivita receptoru může být zvýšena fosforylací serin zbytky na jejich N-konci v důsledku jiné signální transdukční dráhy, procesu zvaného přeslech.

Receptory kyseliny retinové jsou další podmnožinou jaderných receptorů. Mohou být aktivovány endokrinně syntetizovaným ligandem, který vstoupil do buňky difúzí, ligandem syntetizovaným z předchůdce jako retinol přivedl do buňky krví nebo úplně intracelulárně syntetizovaným ligandem prostaglandin. Tyto receptory jsou umístěny v jádře a nejsou doprovázeny HSP. Potlačují svůj gen vazbou na jejich specifickou sekvenci DNA, když se na ně neváže žádný ligand, a naopak.

Určité intracelulární receptory imunitního systému jsou cytoplazmatické receptory; nedávno identifikován NOD podobné receptory (NLR) se u některých nacházejí v cytoplazmě eukaryotický buňky a interagují s ligandy pomocí a opakování bohaté na leucin (LRR) motiv podobný TLR. Některé z těchto molekul mají rádi NOD2 komunikovat s RIP2 kináza který se aktivuje NF-kB signalizace, zatímco ostatní mají rádi NALP3 interagují se zánětlivými kaspázy a zahájit zpracování konkrétních cytokiny jako interleukin-1 β.[45][46]

Druhí poslové

Hlavní článek: Druhý poselský systém

První poslové jsou signální molekuly (hormony, neurotransmitery a parakrinní / autokrinní látky), které se dostanou do buňky z extracelulární tekutiny a vážou se na jejich specifické receptory. Druhými posly jsou látky, které vstupují do cytoplazmy a působí v buňce a vyvolávají reakci. Druzí poslové v podstatě slouží jako chemická relé z plazmatické membrány do cytoplazmy, a tak provádějí intracelulární signální transdukci.

Vápník

Uvolňování iontů vápníku z endoplazmatické retikulum do cytosol vede k jeho vazbě na signální proteiny, které jsou poté aktivovány; poté je izolován v hladké endoplazmatické retikulum[47] a mitochondrie. Dva kombinované proteiny receptoru / iontového kanálu řídí transport vápníku: InsP3-receptor který transportuje vápník při interakci s inositol trifosfát na jeho cytosolické straně; a ryanodinový receptor pojmenoval podle alkaloid ryanodin, podobně jako InsP3 receptor, ale mající a mechanismus zpětné vazby který uvolní více vápníku po jeho navázání. Povaha vápníku v cytosolu znamená, že je aktivní pouze velmi krátkou dobu, což znamená, že jeho koncentrace ve volném stavu je velmi nízká a je většinou vázána na molekuly organel, jako je kalretikulin když je neaktivní.

Vápník se používá v mnoha procesech, včetně kontrakce svalů, uvolňování neurotransmiterů z nervových zakončení a migrace buněk. Tři hlavní dráhy, které vedou k jeho aktivaci, jsou dráhy GPCR, dráhy RTK a brány iontových kanálů; reguluje proteiny buď přímo, nebo vazbou na enzym.

Poslové lipidů

Lipofilní molekuly druhého posla jsou odvozeny z lipidů sídlících v buněčných membránách; enzymy stimulované aktivovanými receptory aktivují lipidy jejich modifikací. Mezi příklady patří diacylglycerol a ceramid, první požadovaná pro aktivaci protein kináza C..

Oxid dusnatý

Oxid dusnatý (NO) působí jako druhý posel, protože je to volné radikály které mohou difundovat přes plazmatickou membránu a ovlivňovat blízké buňky. Je syntetizován z arginin a kyslík ŽÁDNÁ syntáza a funguje prostřednictvím aktivace rozpustná guanylyl cykláza, který při aktivaci produkuje dalšího druhého posla, cGMP. NO může také působit prostřednictvím kovalentní modifikace proteinů nebo jejich kovových kofaktorů; některé mají redoxní mechanismus a jsou reverzibilní. Je toxický ve vysokých koncentracích a způsobuje poškození během mrtvice, ale je příčinou mnoha dalších funkcí, jako je relaxace krevních cév, apoptóza a penis erekce.

Redoxní signalizace

Kromě oxidu dusnatého jsou v procesu zvaném také další elektronicky aktivované látky přenášející signál redoxní signalizace. Mezi příklady patří superoxid, peroxid vodíku, kysličník uhelnatý, a sirovodík. Redoxní signalizace zahrnuje také aktivní modulaci elektronických toků dovnitř polovodičový biologické makromolekuly.[48]

Buněčné odpovědi

Aktivace genů[49] a změny metabolismu[50] jsou příklady buněčných odpovědí na extracelulární stimulaci, které vyžadují přenos signálu. Aktivace genů vede k dalším buněčným účinkům, protože produkty reagujících genů zahrnují podněcovatele aktivace; transkripční faktory produkované jako výsledek kaskády signální transdukce mohou aktivovat ještě více genů. Počáteční stimul tedy může vyvolat expresi velkého počtu genů, což vede k fyziologickým událostem, jako je zvýšené vychytávání glukózy z krevního řečiště[50] a migrace neutrofily na místa infekce. Soubor genů a jejich pořadí aktivace určitých stimulů se označuje jako a genetický program.[51]

Savčí buňky vyžadují stimulaci pro buněčné dělení a přežití; v nepřítomnosti růstový faktor, apoptóza následuje. Takové požadavky na extracelulární stimulaci jsou nezbytné pro řízení chování buněk v jednobuněčných a mnohobuněčných organismech; signální transdukční dráhy jsou vnímány jako tak centrální vůči biologickým procesům, že jejich disregulaci je připisováno velké množství nemocí. Buněčný růst určují tři základní signály:

  • Stimulační (růstové faktory)
    • Odpověď závislá na přepisu
      Například steroidy působí přímo jako transkripční faktor (poskytuje pomalou odpověď, protože transkripční faktor musí vázat DNA, kterou je třeba transkribovat. Vyrobená mRNA musí být přeložena a vyrobený protein / peptid může podstoupit posttranslační modifikace (PTM))
    • Odpověď nezávislá na přepisu
      Například, epidermální růstový faktor (EGF) váže receptor epidermálního růstového faktoru (EGFR), který způsobuje dimerizaci a autofosforylaci EGFR, což zase aktivuje intracelulární signální dráhu.[52]
  • Inhibiční (kontakt buňka-buňka)
  • Permisivní (interakce buňka-matice)

Kombinace těchto signálů je integrována do pozměněného cytoplazmatického aparátu, který vede ke změně chování buněk.

Hlavní cesty

Další informace: Seznam signálních drah
Jak číst diagramy přenosu signálu, co znamená normální šipka a šipka s plochou hlavou.
Prvky síťové kaskádové transdukce signálu

Následuje několik hlavních signálních drah, které ukazují, jak ligandy vázající se na jejich receptory mohou ovlivnit druhé posly a nakonec vést ke změně buněčných odpovědí.

Dějiny

Výskyt termínu "signální transdukce" v roce 2006 MEDLINE -indexované papíry od roku 1977.

Nejstarší představu o přenosu signálu lze vysledovat až do roku 1855, kdy Claude Bernard navrhl, aby bezvodé žlázy, jako je slezina, Štítná žláza a nadledviny, byly odpovědné za uvolňování „vnitřních sekretů“ s fyziologickými účinky.[56] Bernardovy „sekrece“ byly později pojmenovány „hormony "od Ernest Starling v roce 1905.[57] Dohromady s William Bayliss, Objevila Starlingová sekretin v roce 1902.[56] Ačkoli mnoho dalších hormonů, nejvíce pozoruhodně inzulín, byly objeveny v následujících letech, mechanismy zůstaly do značné míry neznámé.

Objev nervový růstový faktor podle Rita Levi-Montalcini v roce 1954 a epidermální růstový faktor podle Stanley Cohen v roce 1962 vedlo zejména k podrobnějším pohledům na molekulární základnu buněčné signalizace růstové faktory.[58] Jejich práce, spolu s Hrabě Wilbur Sutherland objev cyklický AMP v roce 1956 podnítilo předefinování endokrinní signalizace zahrnout pouze signalizaci ze žláz, zatímco podmínky autokrinní a parakrin začal být používán.[59] Sutherland byl oceněn v roce 1971 Nobelova cena za fyziologii nebo medicínu, zatímco Levi-Montalcini a Cohen to sdíleli v roce 1986.

V roce 1970 Martin Rodbell zkoumal účinky glukagon na membránovém receptoru jaterních buněk krysy. Poznamenal to guanosin trifosfát odloučil glukagon od tohoto receptoru a stimuloval G-protein, který silně ovlivnil metabolismus buňky. Dedukoval tedy, že G-protein je převodník, který přijímá molekuly glukagonu a ovlivňuje buňku.[60] Za tímto účelem sdílel rok 1994 Nobelova cena za fyziologii nebo medicínu s Alfred G. Gilman. Charakterizace RTK a GPCR tedy vedla k formulaci konceptu „signální transdukce“, slova, která byla poprvé použita v roce 1972.[61] Některé dřívější články používaly tyto výrazy přenos signálu a senzorická transdukce.[62][63] V roce 2007 celkem 48 377 vědeckých prací - včetně 11 211 recenzní práce —Byly zveřejněny na toto téma. Termín se poprvé objevil v názvu příspěvku v roce 1979.[64][65] Rozšířené používání tohoto pojmu bylo vysledováno v článku z roku 1980, který napsal Rodbell:[60][66] Výzkumné práce zaměřené na signální transdukci se poprvé objevily ve velkém počtu na konci 80. a na počátku 90. let.[46]


Přenos signálu dovnitř Imunologie

Účelem této části je stručně popsat některý vývoj v imunologii v 60. a 70. letech, který se týká počátečních stádií transmembránové signální transdukce a toho, jak ovlivnily naše chápání imunologie a nakonec dalších oblastí buněčné biologie.

Příslušné události začínají sekvenováním myelomový protein lehké řetězce, které se hojně vyskytují v moči jedinců s mnohočetný myelom. Biochemické experimenty odhalily, že tyto takzvané Bence Jonesovy proteiny sestávaly ze 2 samostatných domén - jedné, která se lišila od jedné molekuly k druhé (doména V) a jedné, která nikoliv (doména Fc nebo Fragmentová krystalizovatelná oblast ) [67]. Analýza více sekvencí V oblasti Wu a Kabata [68] identifikovali místa v oblasti V, která byla hypervariabilní a která, jak předpokládali, se spojila ve složeném proteinu a vytvořila místo pro rozpoznávání antigenu. V relativně krátké době byl tedy vyvinut věrohodný model pro molekulární základ imunologické specificity a pro zprostředkování biologických funkcí prostřednictvím domény Fc. Brzy následovala krystalizace molekuly IgG [69] ) potvrzující závěry založené na sekvenování a poskytující pochopení imunologické specificity na nejvyšší úrovni rozlišení.

Biologický význam tohoto vývoje byl zapouzdřen v teorii klonální výběr [70] který tvrdí, že a B buňka má na svém povrchu imunoglobulinové receptory, jejichž vazebné místo pro antigen je identické s vazebným místem protilátek, které jsou vylučovány buňkou, když narazí na antigen, a konkrétněji konkrétní klon B buněk vylučuje protilátky se stejnými sekvencemi. Poslední část příběhu, Fluidní mozaikový model plazmatické membrány poskytly všechny ingredience pro nový model pro zahájení signální transdukce; viz, dimerizace receptoru.

První náznaky této skutečnosti byly získány od Becker et al [71] který prokázal, že do jaké míry člověk bazofily - pro které bivalentní Imunoglobulin E (IgE) funguje jako povrchový receptor - degranulát, závisí na koncentraci anti IgE protilátek, kterým jsou vystaveny, a vede k redistribuci povrchových molekul, která chybí, když je monovalentní ligand se používá. Poslední pozorování bylo v souladu s dřívějšími nálezy Fangera a kol [72]. Tato pozorování vázala biologickou reakci na události a strukturální detaily molekul na povrchu buněk. Brzy se vyvinula převaha důkazů o tom, že dimerizace receptoru zahajuje reakce (přezkoumáno v [73]) v různých typech buněk, včetně B buněk.

Taková pozorování vedla k řadě teoretických (matematických) vývojů. První z nich byl jednoduchý model navržený Bellem [74] který vyřešil zjevný paradox: shlukování vytváří stabilní sítě; tj. vazba je v podstatě nevratná, zatímco afinity protilátek vylučovaných B buňkami se zvyšují s postupující imunitní odpovědí. Teorie dynamiky shlukování buněčného povrchu na membránách lymfocytů byla vyvinuta DeLisi a Perelson [75] kdo zjistil distribuci velikosti klastrů jako funkci času a jeho závislost na afinitě a valenci ligandu. Následující teorie pro bazofily a žírné buňky vyvinuli Goldstein a Sobotka a jejich spolupracovníci [76] [77], všechny zaměřené na analýzu vzorů odpovědi na dávku imunitních buněk a jejich biologických korelátů [78]. Pro nedávný přehled shlukování v imunologických systémech viz[79].

Vazba ligandu na receptory buněčného povrchu je také zásadní pro motilitu, což je jev, který je nejlépe pochopen u jednobuněčných organismů. Příkladem je detekce a reakce na koncentrační gradienty bakteriemi [80]- klasická matematická teorie, která se objevuje v [81]. Nedávný účet najdete v [82]

Viz také

Reference

  1. ^ Bradshaw RA, Dennis EA, eds. (2010). Příručka buněčné signalizace (2. vyd.). Amsterdam, Nizozemsko: Academic Press. ISBN  9780123741455.
  2. ^ Papin JA, Hunter T, Palsson BO, Subramaniam S (únor 2005). "Rekonstrukce celulárních signalizačních sítí a analýza jejich vlastností". Recenze přírody. Molekulární buněčná biologie. 6 (2): 99–111. doi:10.1038 / nrm1570. PMID  15654321.
  3. ^ Krauss G (2008). Biochemie přenosu signálu a regulace. Wiley-VCH. p. 15. ISBN  978-3527313976.
  4. ^ Reece J, Campbell N (2002). Biologie. San Francisco: Benjamin Cummings. ISBN  978-0-8053-6624-2.
  5. ^ Kolch W, Halasz M, Granovskaya M, Kholodenko BN (září 2015). "Dynamické řízení sítí přenosu signálu v rakovinných buňkách". Recenze přírody. Rakovina. 15 (9): 515–27. doi:10.1038 / nrc3983. PMID  26289315.
  6. ^ Bago R, Sommer E, Castel P, Crafter C, Bailey FP, Shpiro N, Baselga J, Cross D, Eyers PA, Alessi DR (2016) Dráha hVps34-SGK3 zmírňuje trvalou inhibici PI3K / Akt stimulací mTORC1 a růst nádoru. EMBO Journal 35: 1902-22
  7. ^ Smogorzewska A, de Lange T (srpen 2002). „Různé signální dráhy poškození telomer v lidských a myších buňkách“. Časopis EMBO. 21 (16): 4338–48. doi:10.1093 / emboj / cdf433. PMC  126171. PMID  12169636.
  8. ^ Lawrence PA, Levine M (duben 2006). „Mozaika a regulativní vývoj: dvě tváře jedné mince“. Aktuální biologie. 16 (7): R236-9. doi:10.1016 / j.cub.2006.03.016. PMID  16581495.
  9. ^ Beato M, Chávez S, Truss M (duben 1996). "Regulace transkripce steroidními hormony". Steroidy. 61 (4): 240–51. doi:10.1016 / 0039-128X (96) 00030-X. PMID  8733009.
  10. ^ Hammes SR (březen 2003). „Další předefinování signalizace zprostředkované steroidy“. Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 100 (5): 2168–70. Bibcode:2003PNAS..100.2168H. doi:10.1073 / pnas.0530224100. PMC  151311. PMID  12606724.
  11. ^ Ronnett GV, Moon C (2002). "G proteiny a čichová signální transdukce". Roční přehled fyziologie. 64 (1): 189–222. doi:10.1146 / annurev.physiol.64.082701.102219. PMID  11826268.
  12. ^ Missale C, Nash SR, Robinson SW, Jaber M, Caron MG (leden 1998). "Dopaminové receptory: od struktury k funkci". Fyziologické recenze. 78 (1): 189–225. doi:10.1152 / fyzrev.1998.78.1.189. PMID  9457173.
  13. ^ Goldstein A (září 1976). "Opioidní peptidy endorfiny v hypofýze a mozku". Věda. 193 (4258): 1081–6. Bibcode:1976Sci ... 193.1081G. doi:10.1126 / science.959823. PMID  959823.
  14. ^ Koboldt DC, Fulton RS, McLellan MD, Schmidt H, Kalicki-Veizer J, McMichael JF a kol. (The Cancer Genome Atlas Network) (říjen 2012). „Komplexní molekulární portréty lidských nádorů prsu“. Příroda. 490 (7418): 61–70. Bibcode:2012Natur.490 ... 61T. doi:10.1038 / příroda11412. PMC  3465532. PMID  23000897.
  15. ^ Dupont S, Morsut L, Aragona M, Enzo E, Giulitti S, Cordenonsi M a kol. (Červen 2011). "Role of YAP/TAZ in mechanotransduction". Příroda. 474 (7350): 179–83. doi:10.1038/nature10137. PMID  21654799.
  16. ^ Ingber DE (May 2006). "Cellular mechanotransduction: putting all the pieces together again". FASEB Journal. 20 (7): 811–27. doi:10.1096/fj.05-5424rev. PMID  16675838.
  17. ^ Kung C (August 2005). "A possible unifying principle for mechanosensation". Příroda. 436 (7051): 647–54. Bibcode:2005Natur.436..647K. doi:10.1038/nature03896. PMID  16079835.
  18. ^ A b Pedersen SF, Kapus A, Hoffmann EK (September 2011). "Osmosensory mechanisms in cellular and systemic volume regulation". Časopis Americké nefrologické společnosti. 22 (9): 1587–97. doi:10.1681/ASN.2010121284. PMID  21852585.
  19. ^ Verbalis JG (December 2007). "How does the brain sense osmolality?". Časopis Americké nefrologické společnosti. 18 (12): 3056–9. doi:10.1681/ASN.2007070825. PMID  18003769.
  20. ^ Hohmann S (June 2002). "Osmotic stress signaling and osmoadaptation in yeasts". Recenze mikrobiologie a molekulární biologie. 66 (2): 300–72. doi:10.1128/MMBR.66.2.300-372.2002. PMC  120784. PMID  12040128.
  21. ^ A b Sengupta P, Garrity P (April 2013). "Sensing temperature". Aktuální biologie. 23 (8): R304-7. doi:10.1016/j.cub.2013.03.009. PMC  3685181. PMID  23618661.
  22. ^ Shamovsky I, Ivannikov M, Kandel ES, Gershon D, Nudler E (March 2006). "RNA-mediated response to heat shock in mammalian cells". Příroda. 440 (7083): 556–60. Bibcode:2006Natur.440..556S. doi:10.1038/nature04518. PMID  16554823.
  23. ^ Burns ME, Arshavsky VY (November 2005). "Beyond counting photons: trials and trends in vertebrate visual transduction". Neuron. 48 (3): 387–401. doi:10.1016/j.neuron.2005.10.014. PMID  16269358.
  24. ^ Berson DM (August 2007). "Phototransduction in ganglion-cell photoreceptors". Pflugers Archiv. 454 (5): 849–55. doi:10.1007/s00424-007-0242-2. PMID  17351786.
  25. ^ A molecular model for receptor activation
  26. ^ A b C Fredriksson R, Schiöth HB (May 2005). "The repertoire of G-protein-coupled receptors in fully sequenced genomes". Molekulární farmakologie. 67 (5): 1414–25. doi:10.1124/mol.104.009001. PMID  15687224.
  27. ^ Qin K, Dong C, Wu G, Lambert NA (srpen 2011). „Předmontáž neaktivních stavů receptorů spárovaných s G (q) a heterotrimerů G (q)“. Přírodní chemická biologie. 7 (10): 740–7. doi:10.1038 / nchembio.642. PMC  3177959. PMID  21873996.
  28. ^ Berg JM, Tymoczko JL, Stryer L, Clarke ND (2002). Biochemie. San Francisco: W.H. Freemane. ISBN  978-0-7167-4954-7.
  29. ^ Yang W, Xia S (2006). "Mechanisms of regulation and function of G-protein-coupled receptor kinases". Svět J Gastroenterol. 12 (48): 7753–7. doi:10.3748/wjg.v12.i48.7753. PMID  17203515.
  30. ^ Burger M, Burger JA, Hoch RC, Oades Z, Takamori H, Schraufstatter IU (August 1999). "Point mutation causing constitutive signaling of CXCR2 leads to transforming activity similar to Kaposi's sarcoma herpesvirus-G protein-coupled receptor". Journal of Immunology. 163 (4): 2017–22. PMID  10438939.
  31. ^ A b Li E, Hristova K (May 2006). "Role of receptor tyrosine kinase transmembrane domains in cell signaling and human pathologies". Biochemie. 45 (20): 6241–51. doi:10.1021/bi060609y. PMC  4301406. PMID  16700535.
  32. ^ Schlessinger J (November 1988). "Signal transduction by allosteric receptor oligomerization". Trendy v biochemických vědách. 13 (11): 443–7. doi:10.1016/0968-0004(88)90219-8. PMID  3075366.
  33. ^ Manning G, Whyte DB, Martinez R, Hunter T, Sudarsanam S (prosinec 2002). "Proteinový kinázový doplněk lidského genomu". Věda. 298 (5600): 1912–34. Bibcode:2002Sci...298.1912M. doi:10.1126 / science.1075762. PMID  12471243.
  34. ^ Reiterer V, Eyers PA, Farhan H (září 2014). "Den mrtvých: pseudokinázy a pseudofosfatázy ve fyziologii a nemoci". Trendy v buněčné biologii. 24 (9): 489–505. doi:10.1016 / j.tcb.2014.03.008. PMID  24818526.
  35. ^ Roskoski R (June 2004). "The ErbB/HER receptor protein-tyrosine kinases and cancer". Sdělení o biochemickém a biofyzikálním výzkumu. 319 (1): 1–11. doi:10.1016/j.bbrc.2004.04.150. PMID  15158434.
  36. ^ Wolanin PM, Thomason PA, Stock JB (September 2002). "Histidine protein kinases: key signal transducers outside the animal kingdom". Genome Biology. 3 (10): REVIEWS3013. doi:10.1186/gb-2002-3-10-reviews3013. PMC  244915. PMID  12372152.
  37. ^ A b Hehlgans S, Haase M, Cordes N (January 2007). "Signalling via integrins: implications for cell survival and anticancer strategies". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Recenze na rakovinu. 1775 (1): 163–80. doi:10.1016/j.bbcan.2006.09.001. PMID  17084981.
  38. ^ Gilcrease MZ (March 2007). "Integrin signaling in epithelial cells". Dopisy o rakovině. 247 (1): 1–25. doi:10.1016/j.canlet.2006.03.031. PMID  16725254.
  39. ^ Knepper C, Savory EA, Day B (May 2011). "Arabidopsis NDR1 is an integrin-like protein with a role in fluid loss and plasma membrane-cell wall adhesion". Fyziologie rostlin. 156 (1): 286–300. doi:10.1104/pp.110.169656. PMC  3091050. PMID  21398259.
  40. ^ A b Brauer EK, Ahsan N, Dale R, Kato N, Coluccio AE, Piñeros MA, et al. (Červen 2016). "The Raf-like Kinase ILK1 and the High Affinity K+ Transporter HAK5 Are Required for Innate Immunity and Abiotic Stress Response". Fyziologie rostlin. 171 (2): 1470–84. doi:10.1104/pp.16.00035. PMC  4902592. PMID  27208244.
  41. ^ Popescu SC, Popescu GV, Bachan S, Zhang Z, Seay M, Gerstein M, et al. (Březen 2007). "Differential binding of calmodulin-related proteins to their targets revealed through high-density Arabidopsis protein microarrays". Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 104 (11): 4730–5. Bibcode:2007PNAS..104.4730P. doi:10.1073/pnas.0611615104. PMC  1838668. PMID  17360592.
  42. ^ Yamamoto M, Sato S, Hemmi H, Hoshino K, Kaisho T, Sanjo H, et al. (Srpen 2003). "Role of adaptor TRIF in the MyD88-independent toll-like receptor signaling pathway". Věda. 301 (5633): 640–3. Bibcode:2003Sci...301..640Y. doi:10.1126/science.1087262. PMID  12855817.
  43. ^ Yamamoto M, Sato S, Hemmi H, Uematsu S, Hoshino K, Kaisho T, et al. (Listopad 2003). "TRAM is specifically involved in the Toll-like receptor 4-mediated MyD88-independent signaling pathway". Přírodní imunologie. 4 (11): 1144–50. doi:10.1038/ni986. PMID  14556004.
  44. ^ Yamamoto M, Sato S, Hemmi H, Sanjo H, Uematsu S, Kaisho T, et al. (Listopad 2002). "Essential role for TIRAP in activation of the signalling cascade shared by TLR2 and TLR4". Příroda. 420 (6913): 324–9. Bibcode:2002Natur.420..324Y. doi:10.1038/nature01182. PMID  12447441.
  45. ^ Delbridge LM, O'Riordan MX (February 2007). "Innate recognition of intracellular bacteria". Aktuální názor na imunologii. 19 (1): 10–6. doi:10.1016/j.coi.2006.11.005. PMID  17126540.
  46. ^ A b Vander AJ, Sherman J, Luciano D (1998). Fyziologie člověka (7. vydání). McGraw-Hill. pp. 159–60. ISBN  978-0-07-067065-5.
  47. ^ Wilson CH, Ali ES, Scrimgeour N, Martin AM, Hua J, Tallis GA, et al. (Březen 2015). "Steatosis inhibits liver cell store-operated Ca²⁺ entry and reduces ER Ca²⁺ through a protein kinase C-dependent mechanism". The Biochemical Journal. 466 (2): 379–90. doi:10.1042/bj20140881. PMID  25422863.
  48. ^ Forman HJ (November 2009). "Signal transduction and reactive species". Radikální biologie a medicína zdarma. 47 (9): 1237–8. doi:10.1016/j.freeradbiomed.2009.09.002. PMID  19735727.
  49. ^ Lalli E, Sassone-Corsi P (July 1994). "Signal transduction and gene regulation: the nuclear response to cAMP". The Journal of Biological Chemistry. 269 (26): 17359–62. PMID  8021233.
  50. ^ A b Rosen OM (September 1987). "After insulin binds". Věda. 237 (4821): 1452–8. Bibcode:1987Sci...237.1452R. doi:10.1126/science.2442814. PMID  2442814.
  51. ^ Massagué J, Gomis RR (May 2006). "The logic of TGFbeta signaling". FEBS Dopisy. 580 (12): 2811–20. doi:10.1016/j.febslet.2006.04.033. PMID  16678165.
  52. ^ Sako Y, Minoghchi S, Yanagida T (March 2000). "Single-molecule imaging of EGFR signalling on the surface of living cells". Přírodní buněčná biologie. 2 (3): 168–72. doi:10.1038/35004044. PMID  10707088.
  53. ^ Orton RJ, Sturm OE, Vyshemirsky V, Calder M, Gilbert DR, Kolch W (December 2005). "Computational modelling of the receptor-tyrosine-kinase-activated MAPK pathway". The Biochemical Journal. 392 (Pt 2): 249–61. doi:10.1042/BJ20050908. PMC  1316260. PMID  16293107.
  54. ^ Vogelstein B, Kinzler KW (August 2004). "Cancer genes and the pathways they control". Přírodní medicína. 10 (8): 789–99. doi:10.1038/nm1087. PMID  15286780.
  55. ^ A b Alberts B, Lewis J, Raff M, Roberts K, Walter P (2002). Molekulární biologie buňky (4. vydání). New York: Garland Science. ISBN  978-0-8153-3218-3.
  56. ^ A b Bradshaw & Dennis (2010) p. 1.
  57. ^ Tata JR (June 2005). "One hundred years of hormones". Zprávy EMBO. 6 (6): 490–6. doi:10.1038/sj.embor.7400444. PMC  1369102. PMID  15940278.
  58. ^ Cowan WM (March 2001). "Viktor Hamburger and Rita Levi-Montalcini: the path to the discovery of nerve growth factor". Roční přehled neurovědy. 24 (1): 551–600. doi:10.1146/annurev.neuro.24.1.551. PMID  11283321.
  59. ^ Bradshaw & Dennis (2010) p. 2.
  60. ^ A b Rodbell M (March 1980). "The role of hormone receptors and GTP-regulatory proteins in membrane transduction". Příroda. 284 (5751): 17–22. Bibcode:1980Natur.284...17R. doi:10.1038/284017a0. PMID  6101906.
  61. ^ Rensing L (1972). "Periodic geophysical and biological signals as Zeitgeber and exogenous inducers in animal organisms". International Journal of Biometeorology. 16 Suppl: 113–25. PMID  4621276.
  62. ^ Tonndorf J (September 1975). "Davis-1961 revisited. Signal transmission in the cochlear hair cell-nerve junction". Archives of Otolaryngology. 101 (9): 528–35. doi:10.1001/archotol.1975.00780380006002. PMID  169771.
  63. ^ Ashcroft SJ, Crossley JR, Crossley PC (March 1976). "The effect of N-acylglucosamines on the biosynthesis and secretion of insulin in the rat". The Biochemical Journal. 154 (3): 701–7. doi:10.1042/bj1540701. PMC  1172772. PMID  782447.
  64. ^ Hildebrand E (April 1977). "What does Halobacterium tell us about photoreception?". Biophysics of Structure and Mechanism. 3 (1): 69–77. doi:10.1007/BF00536457. PMID  857951.
  65. ^ Kenny JJ, Martínez-Maza O, Fehniger T, Ashman RF (April 1979). "Lipid synthesis: an indicator of antigen-induced signal transduction in antigen-binding cells". Journal of Immunology. 122 (4): 1278–84. PMID  376714.
  66. ^ Gomperts BD, Kramer IM, Tatham PE (2002). Transdukce signálu. Akademický tisk. ISBN  978-0-12-289631-6.
  67. ^ Steiner, L A (1996) Immunoglobulin evolution, 30 years on. Glycobiology 6 , 649-656
  68. ^ Wu, T T, Kabat, E A (1970) An analysis of the sequences of the variable regions of Bence Jones proteins and myeloma light chains and their implications for antibody complementarity. J. Exp. Med. 132: 211-250
  69. ^ Sarma, V R, Silverton, E W, Davies, D R, Terry W D (1971) The three-dimensional structure at 6 A resolution of a human gamma G1 immunoglobulin molecule, J Biol. Chem. 246 (11) 3752- 9
  70. ^ Burnet, F M (1976) A modification of Jerne's theory of antibody production using the concept of clonal selection. CA: A Cancer Journal for Clinicians 26 (2) 119–21
  71. ^ Becker, K E, Ishizaka, T, Metzger, H, Ishizaka, K and Grimley, P M (1973) Surface IgE on Human Basophils during histamine release. J Exp med, 138, 394-408
  72. ^ Fanger, M W, Hart, D A, Wells, J V, and Nisonoff, A J (1970) Requirement for cross-linkage in the stimulation of transformation of rabbit peripheral lymphocytes by antiglobulin reagents J. Immun., 105, 1484 - 92
  73. ^ Klemm J D, Schreiber S L, Crabtree G R (1998) Ann. Rev. Immunol. Dimerization as a regulatory mechanism in signal transduction 16: 569-592
  74. ^ Bell, G I (1974) Model for the binding of multivalent antigens to cells, Nature Lond. 248, 430
  75. ^ DeLisi, C and Perelson A (1976). The kinetics of aggregation phenomena, J. theor. Biol. 62, 159-210
  76. ^ Dembo, M and Goldstein, B (1978) Theory of equilibrium binding of symmetric bivalent haptens to cell surface antibody: application to histamine release from basophils. The Journal of Immunology 121 (1), 345-353
  77. ^ Sobotka, A.K. Dembo, M, Goldstein, B and Lichtenstein, L M, (1979) Antigen-specific desensitization of human basophils The Journal of Immunology, 122 (2) 511-517
  78. ^ Kagey-Sobotka, A, Dembo, M, Goldstein, B, Metzger, H and Lichtenstein, L M (1981) Qualitative characteristics of histamine release from human basophils by covalently cross-linked IgE. The Journal of Immunology 127 (6), 2285-2291
  79. ^ How does T cell receptor clustering impact on signal transduction? Jesse Goyette, Daniel J. Nieves, Yuanqing Ma, Katharina Gaus Journal of Cell Science 2019 132:jcs226423 doi: 10.1242/jcs.226423 Published 11 February 2019
  80. ^ MacNab, R., and D. E. Koshland, Jr. (1972). The gradient-sensing mechanism in bacterial chemo- taxis. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 69:2509-2512
  81. ^ Berg, H C and Purcell, E M (1977) Physics of chemoreception, Biophys. J 20(2):193-219
  82. ^ Kirsten Jung, Florian Fabiani, Elisabeth Hoyer, and Jürgen Lassak 2018 Bacterial transmembrane signaling systems and their engineering for biosensing Open Biol. Apr; 8(4): 180023

externí odkazy