Biochemická kaskáda - Biochemical cascade

A biochemická kaskáda, také známý jako a signalizační kaskáda nebo signální dráha, je řada chemické reakce které se vyskytují v biologické buňce, když jsou iniciovány stimulem. Tento stimul, známý jako první posel, působí na receptor, který je přenášeny do vnitřku cely prostřednictvím druhých poslů které zesilují signál a přenášejí jej na efektorové molekuly, což způsobuje, že buňka reaguje na počáteční podnět.[1] Většina biochemických kaskád je řada událostí, ve kterých jedna událost spouští další, lineárně. V každém kroku signalizační kaskády jsou zapojeny různé řídicí faktory, které regulují buněčné akce, aby mohly účinně reagovat na podněty o jejich měnícím se vnitřním a vnějším prostředí.[1]

Příkladem může být koagulační kaskáda sekundární hemostáza což vede k fibrin formování, a tím i zahájení koagulace krve. Další příklad, zvukový ježková signální dráha, je jedním z klíčových regulátorů společnosti embryonální vývoj a je přítomen ve všech bilaterians.[2] Signální proteiny poskytují buňkám informace, aby se embryo mohlo správně vyvíjet. Když dráha nefunguje správně, může to mít za následek nemoci jako bazocelulární karcinom.[3] Nedávné studie poukazují na úlohu signalizace ježků při regulaci dospělých kmenových buněk podílejících se na údržbě a regeneraci dospělých tkání. Tato cesta se také podílí na vývoji některých druhů rakoviny. Léky, které se konkrétně zaměřují na signalizaci ježků v boji proti chorobám, aktivně vyvíjí řada farmaceutických společností.

Úvod

Signální kaskády

Buňky k životu vyžadují plnou a funkční buněčnou techniku. Pokud patří ke složitým mnohobuněčným organismům, musí mezi sebou komunikovat a pracovat na symbióze, aby organismu dali život. Tato komunikace mezi buňkami spouští intracelulární signalizační kaskády, nazývané signální transdukce cesty, které regulují specifické buněčné funkce. Každá signální transdukce probíhá u primárního extracelulárního posla, který se váže na transmembránový nebo jaderný receptor a iniciuje intracelulární signály. Vytvořený komplex produkuje nebo uvolňuje druhé posly, které integrují a přizpůsobují signál a zesilují ho aktivací molekulárních cílů, což zase spouští efektory, které povedou k požadované buněčné odezvě.[4]

Převodníky a efektory

Transdukce signálu je realizována aktivací specifických receptorů a následnou produkcí / dodávkou druhých poslů, jako je Ca2+ nebo tábor. Tyto molekuly fungují jako převodníky signálu, spouští intracelulární kaskády a následně zesilují počáteční signál.[4]Byly identifikovány dva hlavní mechanismy přenosu signálu prostřednictvím jaderné receptory nebo přes transmembránové receptory. V prvním z nich první posel prochází buněčnou membránou, váže se a aktivuje intracelulární receptory lokalizované v jádře nebo cytosol, které pak fungují jako transkripční faktory přímo regulující genovou expresi. To je možné díky lipofilní povaze těchto ligandů, zejména hormonů. Při signální transdukci přes transmembránové receptory se první posel váže na extracelulární doménu transmembránového receptoru a aktivuje jej. Tyto receptory mohou mít vlastní katalytickou aktivitu nebo mohou být spojeny s efektorovými enzymy nebo mohou být také spojeny s iontovými kanály. Proto existují čtyři hlavní typy transmembránových receptorů: Receptory spojené s G proteinem (GPCR), receptory tyrosinkinázy (RTK), receptory serin / threonin kinázy (RSTK) a ligandem řízené iontové kanály (LGIC).[1][4]Druhé posly lze rozdělit do tří tříd:

  1. Hydrofilní / cytosolické - jsou rozpustné ve vodě a jsou lokalizovány na cytosolu, včetně cAMP, cGMP, IP3, Ca2+, cADPR a S1P. Jejich hlavním cílem jsou proteinové kinázy jako PKA a PKG, poté se účastní fosforylací zprostředkovaných odpovědí.[4]
  2. Hydrofobní / spojené s membránou - jsou nerozpustné ve vodě a spojené s membránou, jsou lokalizovány v mezimembránových prostorech, kde se mohou vázat na membránové asociované proteiny. Příklady: PIP3, DAG, kyselina fosfatidová, kyselina arachidonová a ceramid. Podílejí se na regulaci kináz a fosfatáz, faktorů spojených s G proteinem a transkripčních faktorů.[4]
  3. Plynné - mohou být rozšířeny prostřednictvím buněčné membrány a cytosolu, včetně oxid dusnatý a kysličník uhelnatý. Oba mohou aktivovat cGMP a kromě toho, že jsou schopni zprostředkovat nezávislé činnosti, mohou také pracovat v koordinovaném režimu.[4]

Buněčná odpověď

Buněčná odpověď v kaskádách signální transdukce zahrnuje změnu exprese efektorových genů nebo aktivaci / inhibici cílených proteinů. Regulace aktivity proteinu zahrnuje hlavně události fosforylace / defosforylace, které vedou k její aktivaci nebo inhibici. To je případ velké většiny odpovědí v důsledku vazby primárních poslů na membránové receptory. Tato reakce je rychlá, protože zahrnuje regulaci molekul, které jsou již v buňce přítomny. Na druhou stranu indukce nebo potlačení exprese genů vyžaduje vazbu transkripční faktory do regulační sekvence těchto genů. Transkripční faktory jsou aktivovány primárními posly, ve většině případů kvůli jejich funkci jako jaderných receptorů pro tyto posly. The sekundární poslové jako DAG nebo Ca2+ může také vyvolat nebo potlačit genovou expresi prostřednictvím transkripčních faktorů. Tato reakce je pomalejší než první, protože zahrnuje více kroků, jako je transkripce genů a poté účinek nově vytvořených proteinů na konkrétní cíl. Terčem může být protein nebo jiný gen.[1][4][5]

Příklady biochemických kaskád

v biochemie, několik důležitých enzymatický kaskády a signální transdukce kaskády se účastní metabolické cesty nebo signalizační sítě, do kterých jsou obvykle zapojeny enzymy katalyzovat reakce. Například cesta tkáňového faktoru v koagulační kaskáda sekundární hemostáza je primární cesta vedoucí k fibrin formování, a tím i zahájení koagulace krve. Cesty jsou řadou reakcí, ve kterých a zymogen (neaktivní prekurzor enzymu) a serin proteáza a jeho glykoprotein aktivují se kofaktory, které se stanou aktivními složkami, které pak katalyzují další reakci v kaskádě, což nakonec vede k zesíťování fibrin.[6]

Další příklad, zvukový ježková signální dráha, je jedním z klíčových regulátorů společnosti embryonální vývoj a je přítomen ve všech bilaterians.[2] Různé části embrya mají různé koncentrace signálních proteinů ježek, které dávají buňkám informace, aby se embryo správně a správně vyvinulo do hlavy nebo ocasu. Když dráha nefunguje správně, může to mít za následek nemoci jako bazocelulární karcinom.[3] Nedávné studie poukazují na úlohu signalizace ježků při regulaci dospělých kmenových buněk podílejících se na údržbě a regeneraci dospělých tkání. Tato cesta se také podílí na vývoji některých druhů rakoviny. Léky, které se konkrétně zaměřují na signalizaci ježků v boji proti chorobám, aktivně vyvíjí řada farmaceutických společností.[7] Většina biochemických kaskád je řada událostí, ve kterých jedna událost spouští další, lineárně.

Biochemické kaskády zahrnují:

Naopak negativní kaskády zahrnují události, které jsou kruhové, nebo mohou způsobit nebo být způsobeny více událostmi.[8] Mezi negativní kaskády patří:

Buněčně specifické biochemické kaskády

Epitelové buňky

Přilnavost je základním procesem pro epiteliální buňky, aby bylo možné tvořit epitel a buňky mohou být v trvalém kontaktu s extracelulární matricí a dalšími buňkami. K dosažení této komunikace a adheze k prostředí existuje několik cest. Ale hlavní signální dráhy jsou kadherinové a integrinové dráhy.[9]The kadherin dráha je přítomna v adhezních spojích nebo v desmosomech a je zodpovědná za adhezi epitelu a komunikaci s přilehlými buňkami. Kadherin je transmembránový glykoproteinový receptor, který navazuje kontakt s dalším kadherinem přítomným na povrchu sousední buňky a vytváří adhezní komplex.[10] Tento adhezní komplex je tvořen β-katenin a α-katenin a p120CAS je nezbytný pro jeho stabilizaci a regulaci. Tento komplex se poté váže na aktin, což vede k polymeraci. Pro polymeraci aktinu kadherinovou cestou jsou proteiny Rodina Rho GTPas jsou také zapojeni. Tento komplex je regulován fosforylací, což vede k downregulaci adheze. Fosforylaci může vyvolat několik faktorů EGF, HGF nebo v-Src. Kadherinová dráha má také důležitou funkci v přežití a proliferaci, protože reguluje koncentraci cytoplazmatického β-kateninu. Když je β-katenin volný v cytoplazmě, obvykle se odbourává, pokud však Wnt signalizace je aktivována, degradace β-kateninu je inhibována a je translokována do jádra, kde tvoří komplex s transkripčními faktory. To vede k aktivaci genů odpovědných za buněčnou proliferaci a přežití. Komplex kadherin-katenin je tedy nezbytný pro regulaci buněčného osudu.[11][12] Integriny jsou heterodimerní glykoproteinové receptory, které rozpoznávají proteiny přítomné v extracelulární matrici, jako je fibronektin a laminin. Aby integriny fungovaly, musí s nimi tvořit komplexy ILK a Fak bílkoviny. Pro adhezi k extracelulární matrici ILK aktivuje Rac a Cdc42 bílkoviny a vedoucí k polymeraci aktinu. ERK také vede k polymeraci aktinu aktivací cPLA2. Nábor FAK integrinem vede k Akt aktivace a to inhibuje pro-apoptotické faktory, jako jsou BAD a Bax. Pokud nedojde k adhezi prostřednictvím integrinů, proapoptotické faktory nejsou inhibovány a výsledkem je apoptóza.[13][14]

Hepatocyty

The hepatocytů je komplexní a multifunkční diferencovaná buňka, jejíž buněčná odpověď bude ovlivněna zónou v jaterní lalok, protože koncentrace kyslíku a toxických látek přítomných v jaterních sinusoidech se mění z periportální zóny do centrilobulární zóny10. Hepatocyty v mezilehlé zóně mají příslušné morfologické a funkční vlastnosti, protože mají prostředí s průměrnými koncentracemi kyslíku a dalších látek.[15] Tato specializovaná buňka je schopna:[16]

  1. Přes tábor /PKA / TORC (snímače regulovaného CREB) /CRE, PIP3 /PKB a PLC /IP3
  2. Exprese enzymů pro syntézu, skladování a distribuci glukózy
  1. Přes JAK /STAT / APRE (prvek reakce na akutní fázi)
  2. Exprese C-reaktivního proteinu, inhibitorů globulin proteázy, komplementu, koagulace a fibrinolytických systémů a homeostázy železa
  1. Přes Smads /ŠAMPON
  2. Hepcidin výraz
  1. Přes LXR / LXRE (prvek odpovědi LXR)
  2. Vyjádření ApoE CETP, FAS a LPL
  1. Přes LXR / LXRE
  2. Vyjádření CYP7A1 a Přepravníky ABC
  1. Přes LXR / LXRE
  2. Vyjádření Přepravníky ABC
  • Endokrinní produkce
  1. Přes JAK /STAT / GHRE (prvek odpovědi růstového hormonu)
IGF-1 a IGFBP-3 výraz
  1. Přes THR / THRE (prvek odpovědi na hormon štítné žlázy)[4][24][25][26]
Angiotensinogen výraz
  1. Přes STAT a Gab1: RAS /MAPK, PLC /IP3 a PI3K /FAK
  2. Růst buněk, proliferace, přežití, invaze a motilita

Hepatocyt také reguluje další funkce pro konstitutivní syntézu proteinů (albumin, ALT a AST ), který ovlivňuje syntézu nebo aktivaci dalších molekul (syntéza močoviny a esenciálních aminokyselin), aktivujte Vitamín D, využití vitamin K., transportní výraz vitamin A. a konverze tyroxin.[15][30]

Neurony

Purinergní signalizace má zásadní roli při interakcích mezi neurony a glia buňky, což jim umožňuje detekovat akční potenciály a modulovat neuronální aktivitu, což přispívá k regulaci intraost a extracelulární homeostázy. Kromě purinergního neurotransmiteru působí ATP jako trofický faktor při vývoji a růstu buněk, podílí se na aktivaci a migraci mikroglií a také na axonální myelinaci oligodendrocyty. Existují dva hlavní typy purinergní receptory, Vazba P1 na adenosin a P2 vazba na ATP nebo ADP, představující různé signalizační kaskády.[31][32]The Nrf2 / Signální dráha ARE má zásadní roli v boji proti oxidačnímu stresu, na který jsou neurony obzvláště citlivé kvůli své vysoké spotřebě kyslíku a vysokému obsahu lipidů. Tato neuroprotektivní cesta zahrnuje řízení neuronální aktivity perisynaptickými astrocyty a uvolňování neuronového glutamátu se zavedením tripartitních synapsí. Aktivace Nrf2 / ARE vede k vyšší expresi enzymů podílejících se na syntéze a metabolismu glutathionu, které mají klíčovou roli v antioxidační reakci.[33][34][35][36]Signální dráha LKB1 / NUAK1 reguluje větvení terminálních axonů v kortikálních neuronech prostřednictvím lokálního zachycení mitochondrií. kromě NUAK1 LKB1 kináza působí pod jinými efektorovými enzymy jako SAD-A / B a MARK, a proto reguluje neuronální polarizaci a axonální růst. Tyto kinázové kaskády implikují také Tau a další MAPA.[37][38][39]Rozšířená znalost těchto a dalších neuronových drah by mohla poskytnout nové potenciální terapeutické cíle pro několik neurodegenerativních chronických onemocnění Alzheimerova choroba, Parkinsonova choroba a Huntington nemoc a také Amyotrofní laterální skleróza.[31][32][33]

Krvinky

The krvinky (erytrocyty, leukocyty a krevní destičky ) vyrábí společnost krvetvorba.v erytrocyty mají jako hlavní funkci O2 dodání do tkání a tento přenos nastává difúzí a je určen O2 napětí (PO2). Erytrocyt je schopen cítit potřebu tkáně pro O2 a způsobit změnu vaskulárního kalibru cestou ATP vydání, které vyžaduje zvýšení tábor a jsou regulovány fosfodiesteráza (PDE). Tuto cestu lze spustit dvěma mechanismy: fyziologickým stimulem (jako je snížené napětí O2) a aktivací prostacyklinový receptor (IPR). Tato cesta zahrnuje heterotrimerní G proteiny, adenylyl cykláza (AC), protein kináza A (PKA), regulátor transmembránové vodivosti cystické fibrózy (CFTR) a konečné potrubí, které transportuje ATP do cévního lumenu (pannexin 1 nebo aniontový kanál závislý na napětí (VDAC)). Uvolněná ATP působí purinergní receptory na endoteliálních buňkách, což spouští syntézu a uvolňování několika vazodilatancia, jako je oxid dusnatý (NO) a prostacyklin (PGI2).[40][41] Současný model leukocyty adhezní kaskáda zahrnuje mnoho kroků uvedených v tabulce 1.[42] The integrin zprostředkovaná adheze leukocyty na endoteliální buňky souvisí s morfologickými změnami v leukocytech a endoteliálních buňkách, které společně podporují migraci leukocytů venulárními stěnami. Rho a Ras malé GTPasy jsou zapojeny do hlavních signálních drah leukocytů pod nimi chemokin -stimulováno integrin nezávislá adheze a mají důležitou roli v regulaci tvaru, adheze a motility buněk.[43]

Kroky kaskády adheze leukocytů a klíčové molekuly zapojené do každého kroku

Po cévním poranění krevní destičky jsou aktivovány místně exponovanými kolagen (glykoproteinový (GP) VI receptor), lokálně generovaný trombin (Receptory PAR1 a PAR4), odvozené z krevních destiček tromboxan A2 (TxA2) (TP receptor) a ADP (receptory P2Y1 a P2Y12), které se uvolňují buď z poškozených buněk, nebo se vylučují z destička husté granule. The von Willebrandův faktor (VWF) slouží jako základní doplňková molekula. Obecně řečeno, destička aktivace zahájená agonistou vede k signální kaskádě, která vede ke zvýšení koncentrace cytosolického vápníku. V důsledku toho integrin αIIbβ3 je aktivováno a vazba na fibrinogen umožňuje agregaci krevní destičky navzájem. Zvýšení cytosolického vápníku také vede ke změně tvaru a syntéze TxA2, což vede k zesílení signálu.

Lymfocyty

Hlavním cílem biochemických kaskád v České republice lymfocyty je sekrece molekul, které mohou potlačovat změněné buňky nebo eliminovat patogenní agens prostřednictvím proliferace, diferenciace a aktivace těchto buněk. Antigenové receptory proto hrají ústřední roli v signální transdukci v lymfocytech, protože při interakci antigenů s nimi dochází k kaskádě signálních událostí. Tyto receptory, které rozpoznávají antigen rozpustný (B buňky) nebo spojené s molekulou na Buňky prezentující antigen (T buňky), nemají dlouhé konce cytoplazmy, takže jsou ukotveny k signálním proteinům, které obsahují dlouhé konce cytoplazmy s motivem, který lze fosforylovat (ITAM - imunoreceptorový tyrosinový aktivační motiv) a výsledkem jsou různé signální dráhy. The antigen receptor a signální protein tvoří stabilní komplex, pojmenovaný BCR nebo TCR v B nebo T buňkách. Rodina Src je nezbytný pro signální transdukci v těchto buňkách, protože je zodpovědný za fosforylaci ITAM. Proto, Lyn a Lck v lymfocytech B, respektive T, fosforylují imunoreceptorové tyrosinové aktivační motivy po rozpoznání antigenu a konformační změně receptoru, která vede k navázání Syk /Zap-70 kinázy k ITAM a jeho aktivaci. Syk kináza je specifická pro lymfocyty B a Zap-70 je přítomen v T buňkách. Po aktivaci těchto enzymů jsou některé adaptorové proteiny fosforylovány BLNK (B buňky) a LAT (T buňky). Tyto proteiny se po fosforylaci aktivují a umožňují vazbu dalších enzymů, které pokračují v biochemické kaskádě.[4][44][45][46] Jedním příkladem proteinu, který se váže na adaptační proteiny a stane se aktivovaným, je PLC, který je velmi důležitý v signálních drahách lymfocytů. PLC je zodpovědný za PKC aktivace, prostřednictvím DAG a Ca2+, což vede k fosforylaci CARMA1 molekula a tvorba komplexu CBM. Tento komplex aktivuje Iκκ kinázu, která fosforyluje I-κB, a poté umožňuje translokaci NF-kB do jádra a transkripce genů kódujících cytokiny, například. Jiné transkripční faktory jako NFAT a AP1 komplexní jsou také důležité pro transkripci cytokiny.[45][47][48][49] Diferenciace B buněk na plazmatické buňky je také příkladem signálního mechanismu v lymfocytech, indukovaného a cytokinový receptor. V tomto případě některé interleukiny se váží na specifický receptor, což vede k aktivaci Cesta MAPK / ERK. V důsledku toho BLIMP1 protein je přeložen a inhibuje PAX5, umožňující transkripci a aktivaci imunoglobulinových genů XBP1 (důležité pro tvorbu sekrečního aparátu a zvýšení syntézy proteinů).[50][51][52] Také základní receptory (CD28 /CD19 ) hrají důležitou roli, protože mohou zlepšit vazbu antigenu / receptoru a zahájit paralelní kaskádové události, jako je aktivace kinázy PI3. PIP3 je pak zodpovědný za aktivaci několika proteinů, jako je vav (vede k aktivaci JNK cesta, která následně vede k aktivaci c-červen ) a Btk (lze také aktivovat PLC).[45][53]

Kosti

Wnt signální cesta

The Wnt signální cesta lze rozdělit na kanonické a nekanonické. Kanonická signalizace zahrnuje vazbu Wnt na Frizzled a LRP5 koreceptor, což vede k fosforylaci GSK3 a inhibici degradace β-kateninu, což vede k jeho akumulaci a translokaci do jádra, kde působí jako transkripční faktor. Nekanonickou signalizaci Wnt lze rozdělit na dráhu polární buněčné polarity (PCP) a dráhu Wnt / vápník. Je charakterizován vazbou Wnt na Frizzled a aktivací G proteinů a zvýšením intracelulárních hladin vápníku pomocí mechanismů zahrnujících PKC50.[54] Signální dráha Wnt hraje významnou roli v osteoblastogenezi a tvorbě kostí, indukuje diferenciaci mezenquimálních pluripotentních buněk v osteoblastech a inhibuje dráhu RANKL / RANK a osteoklastogenezi.[55]

Signální dráha RANKL / RANK

RANKL je členem nadrodiny ligandů TNF. Prostřednictvím vazby na RANK receptor aktivuje různé molekuly, jako je NF-kappa B, MAPK, NFAT a PI3K52. Signální dráha RANKL / RANK reguluje osteoklastogenezi, stejně jako přežití a aktivaci osteoklastů.[56][57]

Adenosinová signální dráha

Adenosin je velmi důležitý v kostním metabolismu, protože hraje roli při tvorbě a aktivaci jak osteoklastů, tak osteoblastů. Adenosin působí vazbou na purinergní receptory a ovlivňuje aktivitu adenylylcyklázy a tvorbu cAMP a PKA 54.[58] Adenosin může mít opačné účinky na kostní metabolismus, protože zatímco určité purinergní receptory stimulují aktivitu adenylylcyklázy, jiné mají opačný účinek.[58][59] Za určitých okolností adenosin stimuluje destrukci kostí a v jiných situacích podporuje tvorbu kostí, v závislosti na aktivovaném purinergním receptoru.

Kmenové buňky

Samoobnovovací a diferenciační schopnosti jsou výjimečnými vlastnostmi kmenových buněk. Tyto buňky lze klasifikovat podle jejich diferenciační kapacity, která se s vývojem postupně snižuje, na totipotenty, pluripotenty, multipotenty a unipotenty.[60]

Proces samoobnovy je vysoce regulován buněčným cyklem a kontrolou genetické transkripce. Existuje několik signálních drah, jako např LIF /JAK /STAT3 (Leukemický inhibiční faktor / Janus kináza / Převodník signálu a aktivátor transkripce 3) a BMP /SMAD / Id (kostní morfogenetické proteiny / matky proti dekapentaplegikům / inhibitor diferenciace), zprostředkovaný transkripčními faktory, epigenetickými regulátory a dalšími složkami, které jsou odpovědné za expresi genů pro sebeobnovu a za inhibici exprese diferenciačních genů.[61]

Na úrovni buněčného cyklu dochází ke zvýšení složitosti mechanismů v somatických kmenových buňkách. Je však pozorováno snížení potenciálu sebeobnovy s věkem. Tyto mechanismy jsou regulovány p16Inkoust4a -CDK4 / 6-Rb a p19Arf -p53 -P21Cip1 signální dráhy. Embryonální kmenové buňky mají konstitutivní aktivitu cyklinu E-CDK2, která hyperfosforyluje a inaktivuje Rb. To vede ke krátké G1 fázi buněčného cyklu s rychlým přechodem G1-S a malou závislostí na mitogenních signálech nebo D cyklinech pro vstup do S fáze. Ve fetálních kmenových buňkách mitogeny podporují relativně rychlý přechod G1-S prostřednictvím kooperativního působení cyklinu D-CDK4 / 6 a cyklinu E-CDK2 k inaktivaci proteinů rodiny Rb. p16Inkoust4a a strArf exprese jsou inhibovány regulací chromatinu závislou na Hmga2. Mnoho mladých dospělých kmenových buněk je většinou v klidu. Při absenci mitogenních signálů jsou cyklin-CDK a přechod G1-S potlačeny inhibitory buněčného cyklu včetně proteinů rodiny Ink4 a Cip / Kip. Výsledkem je, že Rb je hypofosforylován a inhibuje E2F, což podporuje klid v G0-fázi buněčného cyklu. Stimulace mitogenem mobilizuje tyto buňky do cyklu aktivací exprese cyklinu D. Ve starých dospělých kmenových buňkách let-7 exprese mikroRNA se zvyšuje, snižuje hladiny Hmga2 a zvyšuje p16Inkoust4a a strArf úrovně. To snižuje citlivost kmenových buněk na mitogenní signály inhibicí komplexů cyklin-CDK. Výsledkem je, že kmenové buňky nemohou vstoupit do buněčného cyklu, nebo se dělení buněk zpomaluje v mnoha tkáních.[62]

Vnější regulace je prováděna signály z niky, kde se nacházejí kmenové buňky, které jsou schopny podporovat klidový stav a aktivaci buněčného cyklu v somatických kmenových buňkách.[63] Asymetrické dělení je charakteristické pro somatické kmenové buňky, udržuje rezervu kmenových buněk v tkáni a produkuje jejich specializované buňky.[64]

Kmenové buňky vykazují zvýšený terapeutický potenciál, zejména u hematoonkologických patologií, jako jsou leukémie a lymfomy. Do nádorů byly nalezeny malé skupiny kmenových buněk, které se nazývaly rakovinové kmenové buňky. Existují důkazy, že tyto buňky podporují růst nádorů a metastázy.[65]

Oocyty

The oocyt je ženská buňka podílející se na reprodukci.[66] Mezi oocytem a okolím existuje úzký vztah folikulární buňky což je zásadní pro rozvoj obou.[67] GDF9 a BMP15 produkovaný oocytem se váže na BMPR2 aktivují se receptory na folikulárních buňkách SMAD 2/3 zajišťující vývoj folikulů.[68] Současně je růst oocytů iniciován vazbou KITL na jeho receptor KIT v oocytu, což vede k aktivaci PI3K / Akt dráha, umožňující přežití a vývoj oocytů.[69] V době embryogeneze, oocyty iniciují redukční dělení buněk a zastavit se v profázi I. Toto zadržení je udržováno zvýšenými hladinami tábor uvnitř oocytu.[70] Nedávno to bylo navrženo cGMP spolupracuje s cAMP na udržování buněčný cyklus zatknout.[70][71] Během meiotického zrání se LH vrchol, který předchází ovulace aktivuje Cesta MAPK vedoucí k mezera křižovatka narušení a přerušení komunikace mezi oocytem a folikulárními buňkami. PDE3A je aktivován a degraduje cAMP, což vede k progresi buněčného cyklu a zrání oocytů.[72][73] Nárůst LH také vede k produkci progesteron a prostaglandiny které vyvolávají výraz ADAMTS1 a další proteázy, stejně jako jejich inhibitory. To povede k degradaci folikulární stěny, ale omezení poškození a zajištění prasknutí na příslušném místě, uvolnění oocytu do Vejcovody.[74][75] Aktivace oocytů závisí na oplodnění spermiemi.[76] Je zahájena přitažlivostí spermií vyvolanou prostaglandiny produkovanými oocytem, ​​což vytvoří gradient, který ovlivní směr a rychlost spermií.[77] Po fúzi s oocytem PLC ζ spermií se uvolňuje do oocytu, což vede ke zvýšení hladin Ca2 +, které se aktivují CaMKII který se bude zhoršovat MPF, což vede k obnovení meiózy.[78][79] Zvýšený Ca2+ úrovně vyvolají exocytóza z kortikální granule které degradují ZP receptory, používané spermiemi k proniknutí do oocytu, blokování polyspermie.[80] Deregulace těchto cest povede k několika onemocněním, jako je syndrom selhání zrání oocytů, který vede k neplodnost.[81] Zvýšení našich molekulárních znalostí o mechanismech vývoje oocytů by mohlo zlepšit výsledek postupy asistované reprodukce, usnadňující početí.

Spermatozoid

Spermatozoid je mužská gameta. Po ejakulaci tato buňka není zralá, takže nemůže oplodnit oocyt. Aby měla schopnost oplodnit ženskou gametu, tato buňka trpí kapacitní a akrozomová reakce v ženském reprodukčním traktu. Signální dráhy nejlépe popsané pro spermatozoon zahrnují tyto procesy. The cAMP / PKA signalizační dráha vede ke kapacitaci spermií; nicméně, adenylyl cykláza ve spermatických buňkách se liší od somatických buněk. Adenylyl cykláza v spermatozunu nerozpozná G proteiny, takže je stimulován hydrogenuhličitanem a Ca2+ ionty. Poté se převede adenosintrifosfát na cyklický AMP, který se aktivuje Protein kináza A. PKA vede k fosforylaci proteinů tyrosinu.[82][83][84]Fosfolipáza C. (PLC) se účastní akrozomové reakce. ZP3 je glykoprotein přítomný v zona pelucida a interaguje s receptory v spermatozonu. ZP3 se tedy může aktivovat Receptory spojené s G proteinem a receptory tyrosinkinázy, což vede k výrobě PLC. PLC štěpí fosfolipid fosfatidylinositol 4,5-bisfosfát (PIP2) do diacyl glycerol (DAG) a inositol 1,4,5-trisfosfát. IP3 se uvolňuje jako rozpustná struktura do cytosolu a DAG zůstává vázán na membránu. IP3 se váže na receptory IP3 přítomné v akrozomové membráně. Kromě toho vápník a DAG společně aktivují protein kináza C., který dále fosforyluje další molekuly, což vede ke změně buněčné aktivity. Tyto akce způsobují zvýšení cytosolické koncentrace Ca2+ což vede k rozptylu aktin a následně podporuje fúzi plazmatické membrány a vnější akrosomové membrány.[85][86]Progesteron je steroidní hormon produkovaný v cumulus oophorus. v somatické buňky váže se na receptory v jádro; ve spermatozonu jsou však jeho receptory přítomny v plazmatické membráně. Tento hormon aktivuje AKT, což vede k aktivaci dalších proteinových kináz, zapojených do kapacitace a akrozomové reakce.[87][88]Když ROS (reaktivní formy kyslíku) jsou přítomny ve vysoké koncentraci, mohou ovlivnit fyziologii buněk, ale pokud jsou přítomny ve střední koncentraci, jsou důležité pro akrozomovou reakci a kapacitaci. ROS může interagovat s cAMP / PKA a progesteronovou cestou a stimulovat je. ROS také interaguje s ERK cesta která vede k aktivaci Ras, MEK a proteinů podobných MEK. Tyto proteiny se aktivují protein tyrosinkináza (PTK), který fosforyluje různé proteiny důležité pro kapacitní a akrozomální reakci.[89][90]

Embrya

Různé signální dráhy, jako FGF, WNT a TGF-p dráhy, regulovat procesy spojené s embryogeneze.

FGF (Fibroblast Growth Factor) ligandy se váží na receptory tyrosinkinázy, FGFR (Fibroblast Growth Factor Receptors), a tvoří stabilní komplex s ko-receptory HSPG (Heparan Sulphate Proteoglycans), které budou podporovat autofosforylace intracelulární domény FGFR a následná aktivace čtyř hlavních drah: MAPK / ERK, PI3K, PLCγ a JAK / STAT.[91][92][93]

  • MAPK /ERK (Mitogenem aktivovaná protein kináza / extracelulární signálně regulovaná kináza) reguluje gen transkripce prostřednictvím postupné kinázy fosforylace a v lidských embryonálních kmenových buňkách pomáhá udržovat pluripotenci.[93][94] Avšak v přítomnosti aktivinu A, ligandu TGF-β, způsobuje tvorbu mezoderm a neuroectoderm.[95]
  • Fosforylace membránových fosfolipidů pomocí PI3K (Fosfatidylinositol 3-kináza) vede k aktivaci AKT / PKB (Protein kináza B). Tato kináza se podílí na přežití a inhibici buněk apoptóza, buněčný růst a údržba pluripotence, v embryonální kmenové buňky.[93][96][97]
  • PLC γ (fosfolinositid fosfolipáza C γ) hydrolyzuje membránové fosfolipidy za vzniku IP3 (inositoltrifosfát) a DAG (Diacylglycerol), což vede k aktivaci kináz a regulaci morfogenních pohybů během gastrulace a neurulace.[91][92][98]
  • STAT (Signal Trandsducer and Activator of Transcription) je fosforylován pomocí JAK (Janus Kinase) a reguluje genovou transkripci určující buněčné osudy. V myších embryonálních kmenových buňkách tato cesta pomáhá udržovat pluripotenci.[92][93]

Cesta WNT umožňuje β-katenin funkce v genové transkripci, jakmile dojde k interakci mezi WNT ligandem a Receptor spojený s G proteinem Frizzled inhibuje GSK-3 (Glykogen syntáza kináza-3) a tím tvorba komplexu destrukce β-katenin.[93][99][100] I když o účincích této dráhy v embryogenezi existuje určitá diskuse, předpokládá se, že signalizace WNT indukuje primitivní pruh, mezoderm a endoderm formace.[100]v TGF-p Dráha (transformující růstový faktor β), BMP (Bone Morphogenic Protein), Activin a Nodal ligandy se vážou na své receptory a aktivují se Smads které se vážou k DNA a podporovat genovou transkripci.[93][101][102] Aktivin je nezbytný pro mesoderm a zvláště endoderm diferenciace a Nodal a BMP se podílejí na vzorování embryí. BMP je také zodpovědný za tvorbu extraembryonálních tkání před a během gastrulace a za časnou diferenciaci mezodermu, když jsou aktivovány dráhy Activinu a FGF.[101][102][103]

Stavba cesty

Vytváření cest prováděly jednotlivé skupiny studující síť zájmu (např. Imunitní signální dráha), ale i velká konsorcia pro bioinformatiku (např. Projekt Reactome) a komerční subjekty (např. Systémy vynalézavosti ). Pathway building je proces identifikace a integrace entit, interakcí a souvisejících anotací a naplnění znalostní báze. Konstrukce cesty může mít buď cíl řízený daty (DDO), nebo cíl řízený znalostmi (KDO). Konstrukce dráhy řízené daty se používá ke generování informací o vztazích genů nebo proteinů identifikovaných ve specifickém experimentu, jako je studie microarray.[104] Konstrukce dráhy založené na znalostech vyžaduje vývoj podrobné znalostní základny dráhy pro konkrétní zájmové domény, jako je buněčný typ, nemoc nebo systém. Proces úpravy biologické cesty zahrnuje identifikaci a strukturování obsahu, ruční těžbu a / nebo výpočetní těžbu a sestavení znalostní báze pomocí vhodných softwarových nástrojů.[105] Schéma ilustrující hlavní kroky obsažené v konstrukčních procesech založených na datech a znalostech.[104]

Prvním krokem při budování cesty DDO nebo KDO je těžba relevantních informací z příslušných informačních zdrojů o entitách a interakcích. Získané informace jsou sestaveny pomocí vhodných formátů, informačních standardů a nástrojů pro vytváření cest k získání prototypu cesty. Dráha je dále vylepšena tak, aby zahrnovala kontextově specifické poznámky, jako je druh, typ buňky / tkáně nebo typ onemocnění. Cesta může být poté ověřena odborníky na doménu a aktualizována kurátory na základě příslušné zpětné vazby.[106] Nedávné pokusy o zlepšení integrace znalostí vedly k vylepšeným klasifikacím celulárních entit, jako je GO, ak sestavení strukturovaných úložišť znalostí.[107] Úložiště dat, která obsahují informace týkající se sekvenčních dat, metabolismu, signalizace, reakcí a interakcí, jsou hlavním zdrojem informací pro budování cest.[108] V následující tabulce je popsáno několik užitečných databází.[104]

DatabázeTyp léčbyGO Anotace (A / N)Popis
1. Databáze interakcí protein-protein
SVÁZATRuční kuraceN200 000 zdokumentovaných biomolekulárních interakcí a komplexů
MÁTARuční kuraceNExperimentálně ověřené interakce
HPRDRuční kuraceNElegantní a komplexní prezentace interakcí, entit a důkazů
MPactRuční a automatická kuraceNInterakce kvasinek. Součástí MIPS
DIP[trvalý mrtvý odkaz ]Ruční a automatická kuraceYExperimentálně určené interakce
IntActRuční kuraceYDatabáze a analytický systém binárních a multi-proteinových interakcí
PDZBaseRuční kuraceNPDZ doména obsahující proteiny
GNPV[trvalý mrtvý odkaz ]Ruční a automatická kuraceYNa základě konkrétních experimentů a literatury
BioGridRuční kuraceYFyzické a genetické interakce
UniHiRuční a automatická kuraceYKomplexní interakce lidských proteinů
OPHIDRuční kuraceYKombinuje PPI z BIND, HPRD a MINT
2. Databáze metabolických cest
EcoCycRuční a automatická kuraceYCelý genom a biochemická aparatura E-coli
MetaCycRuční kuraceNStezky více než 165 druhů
HumanCycManual and Automated CurationNHuman metabolic pathways and the human genome
BioCycManual and Automated CurationNCollection of databases for several organism
3. Signaling Pathway databases
KEGG[trvalý mrtvý odkaz ]Manual CurationYComprehensive collection of pathways such as human disease, signaling, genetic information processing pathways. Links to several useful databases
PANTERManual CurationNCompendium of metabolic and signaling pathways built using CellDesigner. Pathways can be downloaded in SBML format
ReactomeManual CurationYHierarchical layout. Extensive links to relevant databases such as NCBI, ENSEMBL, UNIPROT, HAPMAP, KEGG, CHEBI, PubMed, GO. Follows PSI-MI standards
BiomodelsManual CurationYDomain experts curated biological connection maps and associated mathematical models
STKEManual CurationNRepository of canonical pathways
Ingenuity SystemsManual CurationYCommercial mammalian biological knowledgebase about genes, drugs, chemical, cellular and disease processes, and signaling and metabolic pathways
Human signaling networkManual CurationYLiterature-curated human signaling network, the largest human signaling network database
PID[trvalý mrtvý odkaz ]Manual CurationYCompendium of several highly structured, assembled signaling pathways
BioPPManual and Automated CurationYRepository of biological pathways built using CellDesigner

Legend: Y – Yes, N – No; BIND – Biomolecular Interaction Network Database, DIP – Database of Interacting Proteins, GNPV – Genome Network Platform Viewer, HPRD = Human Protein Reference Database, MINT – Molecular Interaction database, MIPS – Munich Information center for Protein Sequences, UNIHI – Unified Human Interactome, OPHID – Online Predicted Human Interaction Database, EcoCyc – Encyclopaedia of E. Coli Genes and Metabolism, MetaCyc – aMetabolic Pathway database, KEGG – Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes, PANTHER – Protein Analysis Through Evolutionary Relationship database, STKE – Signal Transduction Knowledge Environment, PID – The Pathway Interaction Database, BioPP – Biological Pathway Publisher. A comprehensive list of resources can be found at http://www.pathguide.org.

Pathway-related databases and tools

KEGG

The increasing amount of genomic and molecular information is the basis for understanding higher-order biological systems, such as the cell and the organism, and their interactions with the environment, as well as for medical, industrial and other practical applications. The KEGG zdroj[109] provides a reference knowledge base for linking genomes to biological systems, categorized as building blocks in the genomic space (KEGG GENES), the chemical space (KEGG LIGAND), wiring diagrams of interaction networks and reaction networks (KEGG PATHWAY), and ontologies for pathway reconstruction (BRITE database).[110]The KEGG PATHWAY database is a collection of manually drawn pathway maps for metabolismus, genetic information processing, environmental information processing such as signal transduction, ligand –receptor interaction and cell communication, various other cellular processes and human diseases, all based on extensive survey of published literature.[111]

GenMAPP

Gene Map Annotator and Pathway Profiler (GenMAPP )[112] a free, open-source, stand-alone computer program is designed for organizing, analyzing, and sharing genome scale data in the context of biological pathways. GenMAPP database support multiple gene annotations and species as well as custom species database creation for a potentially unlimited number of species.[113] Pathway resources are expanded by utilizing homology information to translate pathway content between species and extending existing pathways with data derived from conserved protein interactions and coexpression. A new mode of data visualization including time-course, polymorfismus jednoho nukleotidu (SNP), and sestřih, has been implemented with GenMAPP database to support analysis of complex data. GenMAPP also offers innovative ways to display and share data by incorporating HTML export of analyses for entire sets of pathways as organized web pages.[114] Ve zkratce, GenMAPP provides a means to rapidly interrogate complex experimental data for pathway-level changes in a diverse range of organisms.

Reactome

Given the genetic makeup of an organism, the complete set of possible reactions constitutes its reactome. Reactome, umístěný na http://www.reactome.org is a curated, peer-reviewed resource of human biological processes/pathway data. The basic unit of the Reactome database is a reaction; reactions are then grouped into causal chains to form pathways[115] The Reactome data model allows us to represent many diverse processes in the human system, including the pathways of intermediary metabolism, regulatory pathways, and signal transduction, and high-level processes, such as the buněčný cyklus.[116] Reactome provides a qualitative framework, on which quantitative data can be superimposed. Tools have been developed to facilitate custom data entry and annotation by expert biologists, and to allow visualization and exploration of the finished dataset as an interactive process map.[117] Although the primary curational domain is pathways from Homo sapiens, electronic projections of human pathways onto other organisms are regularly created via putative orthologs, thus making Reactome relevant to model organism research communities. The database is publicly available under open source terms, which allows both its content and its software infrastructure to be freely used and redistributed. Studying whole transcriptional profiles and cataloging protein–protein interactions has yielded much valuable biological information, from the genome or proteome to the physiology of an organism, an organ, a tissue or even a single cell. The Reactome database containing a framework of possible reactions which, when combined with expression and enzyme kinetic data, provides the infrastructure for quantitative models, therefore, an integrated view of biological processes, which links such gene products and can be systematically mined by using bioinformatics applications.[118] Reactome data available in a variety of standard formats, including BioPAX, SBML and PSI-MI, and also enable data exchange with other pathway databases, such as the Cycs, KEGG a amaze, and molecular interaction databases, such as SVÁZAT a HPRD. The next data release will cover apoptosis, including the death receptor signaling pathways, and the Bcl2 pathways, as well as pathways involved in hemostáza. Other topics currently under development include several signaling pathways, mitóza, vizuální fototransdukce a krvetvorba.[119] In summary, Reactome provides high-quality curated summaries of fundamental biological processes in humans in a form of biologist-friendly visualization of pathways data, and is an open-source project.

Pathway-oriented approaches

In the post-genomic age, high-throughput sekvenování and gene/protein profiling techniques have transformed biological research by enabling comprehensive monitoring of a biological system, yielding a list of differentially expressed genes or proteins, which is useful in identifying genes that may have roles in a given phenomenon or phenotype.[120] S DNA mikročipy and genome-wide gene engineering, it is possible to screen global gene expression profiles to contribute a wealth of genomický data to the public domain. With RNA interference, it is possible to distill the inferences contained in the experimental literature and primary databases into knowledge bases that consist of annotated representations of biological pathways. In this case, individual genes and proteins are known to be involved in biological processes, components, or structures, as well as how and where gene products interact with each other.[121][122] Pathway-oriented approaches for analyzing microarray data, by grouping long lists of individual genes, proteins, and/or other biological molecules according to the pathways they are involved in into smaller sets of related genes or proteins, which reduces the complexity, have proven useful for connecting genomic data to specific biological processes and systems. Identifying active pathways that differ between two conditions can have more explanatory power than a simple list of different genes or proteins. In addition, a large number of pathway analytic methods exploit pathway knowledge in public repositories such as Genová ontologie (GO) or Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes (KEGG ), rather than inferring pathways from molecular measurements.[123][124] Furthermore, different research focuses have given the word "pathway" different meanings. For example, 'pathway' can denote a metabolic pathway involving a sequence of enzyme-catalyzed reactions of small molecules, or a signaling pathway involving a set of protein phosphorylation reactions and gene regulation events. Therefore, the term "pathway analysis" has a very broad application. For instance, it can refer to the analysis physical interaction networks (e.g., protein–protein interactions), kinetic simulation of pathways, and steady-state pathway analysis (e.g., flux-balance analysis), as well as its usage in the inference of pathways from expression and sequence data. Several functional enrichment analysis tools[125][126][127][128] and algorithms[129] have been developed to enhance data interpretation. The existing knowledge base–driven pathway analysis methods in each generation have been summarized in recent literature.[130]

Applications of pathway analysis in medicine

Colorectal cancer (CRC)

A program package MatchMiner was used to scan HUGO names for cloned genes of interest are scanned, then are input into GoMiner, which leveraged the GO to identify the biological processes, functions and components represented in the gene profile. Also, Database for Annotation, Visualization, and Integrated Discovery (DAVIDE ) a KEGG database can be used for the analysis of microarray expression data and the analysis of each GO biological process (P), cellular component (C), and molecular function (F) ontology. Navíc, DAVIDE tools can be used to analyze the roles of genes in metabolic pathways and show the biological relationships between genes or gene-products and may represent metabolic pathways. These two databases also provide bioinformatics tools online to combine specific biochemical information on a certain organism and facilitate the interpretation of biological meanings for experimental data. By using a combined approach of Microarray-Bioinformatic technologies, a potential metabolic mechanism contributing to kolorektální karcinom (CRC) has been demonstrated[131] Several environmental factors may be involved in a series of points along the genetic pathway to CRC. These include genes associated with bile acid metabolism, glykolýza metabolismus a mastné kyseliny metabolism pathways, supporting a hypothesis that some metabolic alternations observed in colon karcinom may occur in the development of CRC.[131]

Parkinson's disease (PD)

Cellular models are instrumental in dissecting a complex pathological process into simpler molecular events. Parkinsonova choroba (PD) is multifactorial and clinically heterogeneous; the etiologie of the sporadic (and most common) form is still unclear and only a few molecular mechanisms have been clarified so far in the neurodegenerativní kaskáda. In such a multifaceted picture, it is particularly important to identify experimental models that simplify the study of the different networks of proteins and genes involved. Cellular models that reproduce some of the features of the neurons that degenerate in PD have contributed to many advances in our comprehension of the pathogenic flow of the disease. In particular, the pivotal biochemical pathways (i.e. apoptóza a oxidační stres, mitochondriální impairment and dysfunctional mitofagie, unfolded protein stress and improper removal of misfolded proteins) have been widely explored in cell lines, challenged with toxic insults or genetically modified. The central role of a-synuclein has generated many models aiming to elucidate its contribution to the dysregulation of various cellular processes. Classical cellular models appear to be the correct choice for preliminary studies on the molecular action of new drugs or potential toxins and for understanding the role of single genetic factors. Moreover, the availability of novel cellular systems, such as cybrids or induced pluripotent stem cells, offers the chance to exploit the advantages of an in vitro investigation, although mirroring more closely the cell population being affected.[132]

Alzheimer's disease (AD)

Synaptický degeneration and death of nerve cells are defining features of Alzheimer's disease (AD), the most prevalent age-related neurodegenerative disorders. In AD, neurons in the hipokampus and basal přední mozek (brain regions that subserve learning and memory functions) are selectively vulnerable. Studie z posmrtný brain tissue from AD people have provided evidence for increased levels of oxidative stress, mitochondrial dysfunction and impaired glucose uptake in vulnerable neuronal populations. Studies of animal and cell culture models of AD suggest that increased levels of oxidative stress (membrane peroxidace lipidů, in particular) may disrupt neuronal energy metabolism and ion homeostáza, by impairing the function of membrane ion-motive ATPázy, glukóza a glutamát transportéry. Takový oxidační and metabolic compromise may thereby render neurons vulnerable to excitotoxicita a apoptóza. Recent studies suggest that AD can manifest systemic alterations in energy metabolism (e.g., increased inzulín resistance and dysregulation of glucose metabolism). Emerging evidence that dietary restriction can forestall the development of AD is consistent with a major "metabolic" component to these disorders, and provides optimism that these devastating brain disorders of aging may be largely preventable.[133]

Reference

  1. ^ A b C d Bastien D. Gomperts; Peter E.R. Tatham; Ijsbrand M. Kramer (2004). Transdukce signálu (Pbk. ed., [Nachdr.]. ed.). Amsterdam [u.a.]: Elsevier Academic Press. ISBN  978-0122896323.
  2. ^ A b Ingham, P.W.; Nakano, Y.; Seger, C. (2011). "Mechanisms and functions of Hedgehog signalling across the metazoa". Genetika hodnocení přírody. 12 (6): 393–406. doi:10.1038/nrg2984. PMID  21502959. S2CID  33769324.
  3. ^ A b Antoniotti, M., Park, F., Policriti, A., Ugel, N., Mishra, B. (2003) Foundations of a query and simulation system for the modeling of biochemical and biological processes. In Pacific Symposium on Biocomputing 2003 (PSB 2003), pp. 116–127.
  4. ^ A b C d E F G h i j k l m n Fardilha, Margarida (2012). O eSsencial em… Sinalização Celular. Edições Afrontamento. ISBN  9789723612530.
  5. ^ A b Jeremy M. Berg; John L. Tymoczko; Lubert Stryer (2007). Biochemie (6. ed., 3. print. ed.). New York: Freeman. ISBN  978-0716787242.
  6. ^ Mishra, B. (2002) A symbolic approach to modelling cellular behaviour. In Prasanna, V., Sahni, S. and Shukla, U. (eds), High Performance Computing—HiPC 2002. LNCS 2552. Springer-Verlag, pp. 725–732.
  7. ^ de Jong, H. (2002) Modeling and simulation of genetic regulatory systems: a literature review. J. Comput. Biol., 9(1), 67–103.
  8. ^ Hinkle JL, Bowman L (2003) Neuroprotection for ischemic stroke. J Neurosci Nurs 35 (2): 114–8.
  9. ^ Carneiro, Luiz Carlos; Junqueira, José (2005). Basic histology text & atlas (11. vydání). New York, N.Y., [etc.]: McGraw-Hill. ISBN  978-0071440912.
  10. ^ Tian, Xinrui; Liu, Z; Niu, B; Zhang, J; Tan, T. K.; Lee, S. R.; Zhao, Y; Harris, D. C.; Zheng, G (2011). "E-Cadherin/β-Catenin Complex and the Epithelial Barrier". Journal of Biomedicine and Biotechnology. 2011: 1–6. doi:10.1155/2011/567305. PMC  3191826. PMID  22007144.
  11. ^ Barth, Angela IM; Näthke, Inke S; Nelson, W James (October 1997). "Cadherins, catenins and APC protein: interplay between cytoskeletal complexes and signaling pathways". Současný názor na buněčnou biologii. 9 (5): 683–690. doi:10.1016/S0955-0674(97)80122-6. PMID  9330872.
  12. ^ Conacci-Sorrell, Maralice; Zhurinsky, Jacob; Ben-Ze'ev, Avri (15 April 2002). "The cadherin-catenin adhesion system in signaling and cancer". Journal of Clinical Investigation. 109 (8): 987–991. doi:10.1172/JCI15429. PMC  150951. PMID  11956233.
  13. ^ Gilcrease, Michael Z. (March 2007). "Integrin signaling in epithelial cells". Dopisy o rakovině. 247 (1): 1–25. doi:10.1016/j.canlet.2006.03.031. PMID  16725254.
  14. ^ Campbell, I. D.; Humphries, M. J. (19 January 2011). "Integrin Structure, Activation, and Interactions". Perspektivy Cold Spring Harbor v biologii. 3 (3): a004994. doi:10.1101/cshperspect.a004994. PMC  3039929. PMID  21421922.
  15. ^ A b Eugene R. Schiff; Willis C. Maddrey; Michael F. Sorrell, eds. (12. prosince 2011). Schiff's diseases of the liver (11. vydání). Chichester, West Sussex, Velká Británie: John Wiley & Sons. ISBN  978-0-470-65468-2.
  16. ^ Pawlina, Michael H. Ross, Wojciech (23 April 2011). Histology : a text and atlas : with correlated cell and molecular biology (6. vydání). Philadelphia: Wolters Kluwer/Lippincott Williams & Wilkins Health. ISBN  978-0781772006.
  17. ^ Berridge, Michael J. (10 April 2012). "Cell Signalling Biology: Module 1 - Introduction". Biochemical Journal. 6: csb0001001. doi:10.1042/csb0001001.
  18. ^ Bode, Johannes G.; Albrecht, Ute; Häussinger, Dieter; Heinrich, Peter C.; Schaper, Fred (June 2012). "Hepatic acute phase proteins – Regulation by IL-6- and IL-1-type cytokines involving STAT3 and its crosstalk with NF-κB-dependent signaling". European Journal of Cell Biology. 91 (6–7): 496–505. doi:10.1016/j.ejcb.2011.09.008. PMID  22093287.
  19. ^ Wang, Hua (2011). "Signal Transducer and Activator of Transcription 3 in Liver Diseases: A Novel Therapeutic Target". International Journal of Biological Sciences. 7 (5): 536–550. doi:10.7150/ijbs.7.536. PMC  3088876. PMID  21552420.
  20. ^ A b C d E F Irwin M. Arias; Harvey J. Alter (2009). The liver : biology and pathobiology (5. vydání). Chichester, Velká Británie: Wiley-Blackwell. ISBN  978-0470723135.
  21. ^ Tolosano, Emanuela; Altruda, Fiorella (April 2002). "Hemopexin: Structure, Function, and Regulation". DNA a buněčná biologie. 21 (4): 297–306. doi:10.1089/104454902753759717. PMID  12042069.
  22. ^ A b C Jean-Francois Dufour; Pierre-Alain Clavien (2010). Signaling pathways in liver diseases (2. vyd.). Berlín: Springer. ISBN  978-3-642-00149-9.
  23. ^ A b C Edwards, Peter A; Kennedy, Matthew A; Mak, Puiying A (April 2002). "LXRs;". Vascular Pharmacology. 38 (4): 249–256. doi:10.1016/S1537-1891(02)00175-1. PMID  12449021.
  24. ^ Dzau, VJ; Herrmann, HC (15–22 February 1982). "Hormonal control of angiotensinogen production". Humanitní vědy. 30 (7–8): 577–84. doi:10.1016/0024-3205(82)90272-7. PMID  7040893.
  25. ^ Chi, Hsiang Cheng; Chen, Cheng-Yi; Tsai, Ming-Ming; Tsai, Chung-Ying; Lin, Kwang-Huei (2013). Tsai, Ming-Ming; Tsai, Chung-Ying; Lin, Kwang-Huei. "Molecular Functions of Thyroid Hormones and Their Clinical Significance in Liver-Related Diseases". BioMed Research International. 2013: 1–16. doi:10.1155/2013/601361. PMC  3708403. PMID  23878812.
  26. ^ Lai, Hong-Shiee; Lin, Wen-Hsi (3 July 2013). Lai, Shuo-Lun; Lin, Hao-Yu; Hsu, Wen-Ming; Chou, Chia-Hung; Lee, Po-Huang; Rishi, Arun. "Interleukin-6 Mediates Angiotensinogen Gene Expression during Liver Regeneration". PLOS ONE. 8 (7): e67868. Bibcode:2013PLoSO...867868L. doi:10.1371/journal.pone.0067868. PMC  3700864. PMID  23844114.
  27. ^ Nakamura, T; Mizuno, S (2010). "The discovery of hepatocyte growth factor (HGF) and its significance for cell biology, life sciences and clinical medicine". Proceedings of the Japan Academy, Series B. 86 (6): 588–610. Bibcode:2010PJAB...86..588N. doi:10.2183/pjab.86.588. PMC  3081175. PMID  20551596.
  28. ^ Blumenschein GR, Jr; Mills, GB; Gonzalez-Angulo, AM (10 September 2012). "Targeting the hepatocyte growth factor-cMET axis in cancer therapy". Journal of Clinical Oncology. 30 (26): 3287–96. doi:10.1200/JCO.2011.40.3774. PMC  3434988. PMID  22869872.
  29. ^ Organ, SL; Tsao, MS (November 2011). "An overview of the c-MET signaling pathway". Therapeutic Advances in Medical Oncology. 3 (1 Suppl): S7–S19. doi:10.1177/1758834011422556. PMC  3225017. PMID  22128289.
  30. ^ Dufour, Jean-François (2005). Signaling pathways in liver diseases : with 15 tables. Berlin [u.a.]: Springer. ISBN  978-3540229346.
  31. ^ A b Fields, RD; Burnstock, G (June 2006). "Purinergic signalling in neuron-glia interactions". Recenze přírody Neurovědy. 7 (6): 423–36. doi:10.1038/nrn1928. PMC  2062484. PMID  16715052.
  32. ^ A b Abbracchio, Maria P.; Burnstock, Geoffrey; Verkhratsky, Alexei; Zimmermann, Herbert (January 2009). "Purinergic signalling in the nervous system: an overview". Trendy v neurovědách. 32 (1): 19–29. doi:10.1016/j.tins.2008.10.001. PMID  19008000. S2CID  7653609.
  33. ^ A b Vargas, MR; Johnson, JA (3 June 2009). "The Nrf2-ARE cytoprotective pathway in astrocytes". Expert Reviews in Molecular Medicine. 11: e17. doi:10.1017/S1462399409001094. PMC  5563256. PMID  19490732.
  34. ^ Habas, A.; Hahn, J .; Wang, X .; Margeta, M. (21 October 2013). "Neuronal activity regulates astrocytic Nrf2 signaling". Sborník Národní akademie věd. 110 (45): 18291–18296. Bibcode:2013PNAS..11018291H. doi:10.1073/pnas.1208764110. PMC  3831500. PMID  24145448.
  35. ^ Escartin, C; Won, SJ (18 May 2011). Malgorn, C; Auregan, G; Berman, AE; Chen, PC; Déglon, N; Johnson, JA; Suh, SW; Swanson, RA. "Nuclear factor erythroid 2-related factor 2 facilitates neuronal glutathione synthesis by upregulating neuronal excitatory amino acid transporter 3 expression". The Journal of Neuroscience. 31 (20): 7392–401. doi:10.1523/JNEUROSCI.6577-10.2011. PMC  3339848. PMID  21593323.
  36. ^ Johnson, JA; Johnson, DA; Kraft, A. D.; Calkins, M. J.; Jakel, R. J.; Vargas, M. R.; Chen, P. C. (December 2008). Kraft, AD; Calkins, MJ; Jakel, RJ; Vargas, MR; Chen, PC. "The Nrf2-ARE pathway: an indicator and modulator of oxidative stress in neurodegeneration". Annals of the New York Academy of Sciences. 1147: 61–9. doi:10.1196/annals.1427.036. PMC  2605641. PMID  19076431.
  37. ^ Lewis, T. L.; Courchet, J.; Polleux, F. (16 September 2013). "Cell biology in neuroscience: Cellular and molecular mechanisms underlying axon formation, growth, and branching". The Journal of Cell Biology. 202 (6): 837–848. doi:10.1083/jcb.201305098. PMC  3776347. PMID  24043699.
  38. ^ Courchet, Julien; Lewis, Tommy L. (June 2013). Lee, Sohyon; Courchet, Virginie; Liou, Deng-Yuan; Aizawa, Shinichi; Polleux, Franck. "Terminal Axon Branching Is Regulated by the LKB1-NUAK1 Kinase Pathway via Presynaptic Mitochondrial Capture". Buňka. 153 (7): 1510–1525. doi:10.1016/j.cell.2013.05.021. PMC  3729210. PMID  23791179.
  39. ^ Satoh, Daisuke; Arber, Silvia (June 2013). "Carving Axon Arbors to Fit: Master Directs One Kinase at a Time". Buňka. 153 (7): 1425–1426. doi:10.1016/j.cell.2013.05.047. PMID  23791171.
  40. ^ Ellsworth, ML; Ellis, CG; Goldman, D; Stephenson, A. H.; Dietrich, H. H.; Sprague, R. S. (April 2009). Goldman, D; Stephenson, AH; Dietrich, HH; Sprague, RS. "Erythrocytes: oxygen sensors and modulators of vascular tone". Fyziologie. 24 (2): 107–16. doi:10.1152/physiol.00038.2008. PMC  2725440. PMID  19364913.
  41. ^ Sprague, RS; Ellsworth, ML (July 2012). "Erythrocyte-derived ATP and perfusion distribution: role of intracellular and intercellular communication". Mikrocirkulace. 19 (5): 430–9. doi:10.1111/j.1549-8719.2011.00158.x. PMC  3324633. PMID  22775760.
  42. ^ Ley, K; Laudanna, C; Cybulsky, MI; Nourshargh, S (September 2007). "Getting to the site of inflammation: the leukocyte adhesion cascade updated". Recenze přírody. Imunologie. 7 (9): 678–89. doi:10.1038/nri2156. PMID  17717539. S2CID  1871230.
  43. ^ Nourshargh, S; Hordijk, PL; Sixt, M (May 2010). "Breaching multiple barriers: leukocyte motility through venular walls and the interstitium". Nature Reviews Molecular Cell Biology. 11 (5): 366–78. doi:10.1038/nrm2889. PMID  20414258. S2CID  9669661.
  44. ^ Roitt, Ivan M (2013). Fundamentos de Imunologia. GUANABARA KOOGAN. ISBN  978-8527721424.
  45. ^ A b C Baker, Abul (2012). Cellular and molecular immunology. K. Abbas, Andrew H. Lichtman, Shiv Pillai; illustrations by David L. Baker, Alexandra (7th ed.). Philadelphia: Elsevier / Saunders. ISBN  978-1437715286.
  46. ^ Cox, Michael (2005). Encyclopedia of life sciences. Hoboken, NJ [u.a.]: Wiley [Online-Anbieter]. ISBN  9780470015902.
  47. ^ Macian, F (June 2005). "NFAT proteins: key regulators of T-cell development and function". Recenze přírody. Imunologie. 5 (6): 472–84. doi:10.1038/nri1632. PMID  15928679. S2CID  2460785.
  48. ^ Mercedes Rincón; Richard A Flavell & Roger J Davis (2001). "Signal transduction by MAP kinases in T lymphocytes". Onkogen. 20 (19): 2490–2497. doi:10.1038/sj.onc.1204382. PMID  11402343.
  49. ^ Weiss, Arthur. "Signal Transduction Events Involved in Lymphocyte Activation and Differentiation". Citováno 8. ledna 2014.
  50. ^ Le Gallou, S; Caron, G (1 July 2012). Delaloy, C; Rossille, D; Tarte, K; Fest, T. "IL-2 requirement for human plasma cell generation: coupling differentiation and proliferation by enhancing MAPK-ERK signaling". Journal of Immunology. 189 (1): 161–73. doi:10.4049/jimmunol.1200301. PMID  22634617.
  51. ^ Shaffer, AL; Shapiro-Shelef, M (July 2004). Iwakoshi, NN; Lee, AH; Qian, SB; Zhao, H; Yu, X; Yang, L; Tan, BK; Rosenwald, A; Hurt, EM; Petroulakis, E; Sonenberg, N; Yewdell, JW; Calame, K; Glimcher, LH; Staudt, LM. "XBP1, downstream of Blimp-1, expands the secretory apparatus and other organelles, and increases protein synthesis in plasma cell differentiation". Imunita. 21 (1): 81–93. doi:10.1016/j.immuni.2004.06.010. PMID  15345222.
  52. ^ Crotty, Shane; Johnston, Robert J; Schoenberger, Stephen P (19. ledna 2010). "Effectors and memories: Bcl-6 and Blimp-1 in T and B lymphocyte differentiation". Přírodní imunologie. 11 (2): 114–120. doi:10.1038/ni.1837. PMC  2864556. PMID  20084069.
  53. ^ Michael Cox (2005). Encyclopedia of life sciences. Hoboken, NJ [u.a.]: Wiley [Online-Anbieter]. ISBN  9780470015902.
  54. ^ Cruciat, CM.; Niehrs, C. (19 October 2012). "Secreted and Transmembrane Wnt Inhibitors and Activators". Perspektivy Cold Spring Harbor v biologii. 5 (3): a015081. doi:10.1101/cshperspect.a015081. PMC  3578365. PMID  23085770.
  55. ^ Kobayashi, Yasuhiro; Maeda, Kazuhiro; Takahashi, Naoyuki (July 2008). "Roles of Wnt signaling in bone formation and resorption". Japanese Dental Science Review. 44 (1): 76–82. doi:10.1016/j.jdsr.2007.11.002.
  56. ^ Raju, R; Balakrishnan, L; Nanjappa, V; Bhattacharjee, M; Getnet, D; Muthusamy, B; Kurian Thomas, J; Sharma, J; Rahiman, B. A.; Harsha, H. C.; Shankar, S; Prasad, T. S.; Mohan, S. S.; Bader, G. D.; Wani, M. R.; Pandey, A (2011). "A comprehensive manually curated reaction map of RANKL/RANK-signaling pathway". Database (Oxford). 2011: bar021. doi:10.1093/database/bar021. PMC  3170171. PMID  21742767.
  57. ^ Boyce, BF; Xing, L (2007). "Biology of RANK, RANKL, and osteoprotegerin". Výzkum a terapie artritidy. 9 Suppl 1: S1. doi:10.1186/ar2165. PMC  1924516. PMID  17634140.
  58. ^ A b Mediero, Aránzazu; Cronstein, Bruce N. (June 2013). "Adenosine and bone metabolism". Trendy v endokrinologii a metabolismu. 24 (6): 290–300. doi:10.1016/j.tem.2013.02.001. PMC  3669669. PMID  23499155.
  59. ^ Ham, J; Evans, BA (2012). "An emerging role for adenosine and its receptors in bone homeostasis". Hranice v endokrinologii. 3: 113. doi:10.3389/fendo.2012.00113. PMC  3444801. PMID  23024635.
  60. ^ Watt, F. M.; Driskell, R. R. (24 November 2009). "The therapeutic potential of stem cells". Filozofické transakce Královské společnosti B: Biologické vědy. 365 (1537): 155–163. doi:10.1098/rstb.2009.0149. PMC  2842697. PMID  20008393.
  61. ^ Ying, QL; Nichols, J; Chambers, I; Smith, A (31 October 2003). "BMP induction of Id proteins suppresses differentiation and sustains embryonic stem cell self-renewal in collaboration with STAT3". Buňka. 115 (3): 281–92. doi:10.1016/S0092-8674(03)00847-X. PMID  14636556. S2CID  7201396.
  62. ^ Nishino, J; Kim, I; Chada, K; Morrison, SJ (17 October 2008). "Hmga2 promotes neural stem cell self-renewal in young but not old mice by reducing p16Ink4a and p19Arf Expression". Buňka. 135 (2): 227–39. doi:10.1016/j.cell.2008.09.017. PMC  2582221. PMID  18957199.
  63. ^ Morrison, SJ; Spradling, AC (22 February 2008). "Stem cells and niches: mechanisms that promote stem cell maintenance throughout life". Buňka. 132 (4): 598–611. doi:10.1016/j.cell.2008.01.038. PMC  4505728. PMID  18295578.
  64. ^ Fuchs, E; Tumbar, T; Guasch, G (19 March 2004). "Socializing with the neighbors: stem cells and their niche". Buňka. 116 (6): 769–78. doi:10.1016/s0092-8674(04)00255-7. PMID  15035980. S2CID  18494303.
  65. ^ Clarke, MF; Dick, JE (1 October 2006). Dirks, PB; Eaves, CJ; Jamieson, CH; Jones, DL; Visvader, J; Weissman, IL; Wahl, GM. "Cancer stem cells--perspectives on current status and future directions: AACR Workshop on cancer stem cells". Výzkum rakoviny. 66 (19): 9339–44. doi:10.1158/0008-5472.CAN-06-3126. PMID  16990346. S2CID  8791540.
  66. ^ Jones, GM; Cram, DS (May 2008). Song, B; Magli, MC; Gianaroli, L; Lacham-Kaplan, O; Findlay, JK; Jenkin, G; Trounson, AO. "Gene expression profiling of human oocytes following in vivo or in vitro maturation". Lidská reprodukce. 23 (5): 1138–44. doi:10.1093/humrep/den085. PMID  18346995.
  67. ^ Kidder, GM; Vanderhyden, BC (April 2010). "Bidirectional communication between oocytes and follicle cells: ensuring oocyte developmental competence". Kanadský žurnál fyziologie a farmakologie. 88 (4): 399–413. doi:10.1139/y10-009. PMC  3025001. PMID  20555408.
  68. ^ Peng, J.; Li, Q. (4 February 2013). Wigglesworth, K.; Rangarajan, A.; Kattamuri, C.; Peterson, R. T .; Eppig, J. J.; Thompson, T. B.; Matzuk, M. M. "Growth differentiation factor 9:bone morphogenetic protein 15 heterodimers are potent regulators of ovarian functions". Sborník Národní akademie věd. 110 (8): E776–E785. doi:10.1073/pnas.1218020110. PMC  3581982. PMID  23382188.
  69. ^ McGinnis, LK; Carroll, DJ; Kinsey, WH (October–November 2011). "Protein tyrosine kinase signaling during oocyte maturation and fertilization". Molekulární reprodukce a vývoj. 78 (10–11): 831–45. doi:10.1002/mrd.21326. PMC  3186829. PMID  21681843.
  70. ^ A b Norris, RP; Ratzan, WJ (June 2009). Freudzon, M; Mehlmann, LM; Krall, J; Movsesian, MA; Wang, H; Ke, H; Nikolaev, VO; Jaffe, LA. "Cyclic GMP from the surrounding somatic cells regulates cyclic AMP and meiosis in the mouse oocyte". Rozvoj. 136 (11): 1869–78. doi:10.1242/dev.035238. PMC  2680110. PMID  19429786.
  71. ^ Vaccari, S; Weeks JL, 2nd (September 2009). Hsieh, M; Menniti, FS; Conti, M. "Cyclic GMP signaling is involved in the luteinizing hormone-dependent meiotic maturation of mouse oocytes". Biologie reprodukce. 81 (3): 595–604. doi:10.1095/biolreprod.109.077768. PMC  2731981. PMID  19474061.
  72. ^ Sela-Abramovich, S; Edry, I; Galiani, D; Nevo, N; Dekel, N (May 2006). "Disruption of gap junctional communication within the ovarian follicle induces oocyte maturation". Endokrinologie. 147 (5): 2280–6. doi:10.1210/en.2005-1011. PMID  16439460.
  73. ^ Sela-Abramovich, S; Chorev, E; Galiani, D; Dekel, N (March 2005). "Mitogen-activated protein kinase mediates luteinizing hormone-induced breakdown of communication and oocyte maturation in rat ovarian follicles". Endokrinologie. 146 (3): 1236–44. doi:10.1210/en.2004-1006. PMID  15576461.
  74. ^ Kim, J; Bagchi, IC; Bagchi, MK (December 2009). "Control of ovulation in mice by progesterone receptor-regulated gene networks". Molekulární lidská reprodukce. 15 (12): 821–8. doi:10.1093/molehr/gap082. PMC  2776476. PMID  19815644.
  75. ^ Fortune, JE; Willis, EL; Bridges, PJ; Yang, CS (January 2009). "The periovulatory period in cattle: progesterone, prostaglandins, oxytocin and ADAMTS proteases". Animal Reproduction. 6 (1): 60–71. PMC  2853051. PMID  20390049.
  76. ^ Geldziler, BD; Marcello, MR; Shakes, D. C.; Singson, A (2011). The genetics and cell biology of fertilization. Methods in Cell Biology. 106. pp. 343–75. doi:10.1016/B978-0-12-544172-8.00013-X. ISBN  9780125441728. PMC  3275088. PMID  22118284.
  77. ^ Han, SM; Cottee, PA; Miller, MA (May 2010). "Sperm and oocyte communication mechanisms controlling C. elegans fertility". Dynamika vývoje. 239 (5): 1265–81. doi:10.1002/dvdy.22202. PMC  2963114. PMID  20034089.
  78. ^ Miao, YL; Williams, CJ (November 2012). "Calcium signaling in mammalian egg activation and embryo development: the influence of subcellular localization". Molekulární reprodukce a vývoj. 79 (11): 742–56. doi:10.1002/mrd.22078. PMC  3502661. PMID  22888043.
  79. ^ Swann, K; Windsor, S (March 2012). Campbell, K; Elgmati, K; Nomikos, M; Zernicka-Goetz, M; Amso, N; Lai, FA; Thomas, A; Graham, C. "Phospholipase C-ζ-induced Ca2+ oscillations cause coincident cytoplasmic movements in human oocytes that failed to fertilize after intracytoplasmic sperm injection". Plodnost a sterilita. 97 (3): 742–7. doi:10.1016/j.fertnstert.2011.12.013. PMC  3334266. PMID  22217962.
  80. ^ Mio, Y; Iwata, K (September 2012). Yumoto, K; Kai, Y; Sargant, HC; Mizoguchi, C; Ueda, M; Tsuchie, Y; Imajo, A; Iba, Y; Nishikori, K. "Possible mechanism of polyspermy block in human oocytes observed by time-lapse cinematography". Journal of Assisted Reproduction and Genetics. 29 (9): 951–6. doi:10.1007/s10815-012-9815-x. PMC  3463667. PMID  22695746.
  81. ^ Beall, S; Brenner, C; Segars, J (December 2010). "Oocyte maturation failure: a syndrome of bad eggs". Plodnost a sterilita. 94 (7): 2507–13. doi:10.1016/j.fertnstert.2010.02.037. PMC  2946974. PMID  20378111.
  82. ^ Abou-haila, A; Tulsiani, DR (1 May 2009). "Signal transduction pathways that regulate sperm capacitation and the acrosome reaction". Archivy biochemie a biofyziky. 485 (1): 72–81. doi:10.1016/j.abb.2009.02.003. PMID  19217882.
  83. ^ Visconti, PE; Westbrook, VA (January 2002). Chertihin, O; Demarco, I; Sleight, S; Diekman, AB. "Novel signaling pathways involved in sperm acquisition of fertilizing capacity". Journal of Reproductive Immunology. 53 (1–2): 133–50. doi:10.1016/S0165-0378(01)00103-6. PMID  11730911.
  84. ^ Salicioni, AM; Platt, MD; Wertheimer, E. V.; Arcelay, E; Allaire, A; Sosnik, J; Visconti, P. E. (2007). Wertheimer, EV; Arcelay, E; Allaire, A; Sosnik, J; Visconti, PE. "Signalling pathways involved in sperm capacitation". Society of Reproduction and Fertility Supplement. 65: 245–59. PMID  17644966.
  85. ^ Breitbart, H (22 February 2002). "Intracellular calcium regulation in sperm capacitation and acrosomal reaction". Molekulární a buněčná endokrinologie. 187 (1–2): 139–44. doi:10.1016/s0303-7207(01)00704-3. PMID  11988321. S2CID  24124381.
  86. ^ Gupta, SK; Bhandari, B (January 2011). "Acrosome reaction: relevance of zona pellucida glycoproteins". Asian Journal of Andrology. 13 (1): 97–105. doi:10.1038/aja.2010.72. PMC  3739397. PMID  21042299.
  87. ^ Sagare-Patil, V; Vernekar, M; Galvankar, M; Modi, D (15 July 2013). "Progesterone utilizes the PI3K-AKT pathway in human spermatozoa to regulate motility and hyperactivation but not acrosome reaction". Molekulární a buněčná endokrinologie. 374 (1–2): 82–91. doi:10.1016/j.mce.2013.04.005. PMID  23623968. S2CID  25689637.
  88. ^ Publicover, S; Barratt, C (17 March 2011). "Reproductive biology: Progesterone's gateway into sperm". Příroda. 471 (7338): 313–4. Bibcode:2011Natur.471..313P. doi:10.1038/471313a. PMID  21412330. S2CID  205062974.
  89. ^ Ashok Agarwal; R. John Aitken; Juan G. Alvarez (17 March 2012). Studies on men's health and fertility. New York: Humana Press. ISBN  978-1-61779-775-0.
  90. ^ O'Flaherty, C; de Lamirande, E; Gagnon, C (15 August 2006). "Positive role of reactive oxygen species in mammalian sperm capacitation: triggering and modulation of phosphorylation events". Radikální biologie a medicína zdarma. 41 (4): 528–40. doi:10.1016/j.freeradbiomed.2006.04.027. PMID  16863985.
  91. ^ A b Dorey, K; Amaya, E (November 2010). "FGF signalling: diverse roles during early vertebrate embryogenesis". Rozvoj. 137 (22): 3731–42. doi:10.1242/dev.037689. PMC  3747497. PMID  20978071.
  92. ^ A b C Lanner, F; Rossant, J (October 2010). "The role of FGF/Erk signaling in pluripotent cells". Rozvoj. 137 (20): 3351–60. doi:10.1242/dev.050146. PMID  20876656.
  93. ^ A b C d E F Dreesen, O; Brivanlou, AH (January 2007). "Signaling pathways in cancer and embryonic stem cells". Stem Cell Reviews. 3 (1): 7–17. doi:10.1007/s12015-007-0004-8. PMID  17873377. S2CID  25311665.
  94. ^ Li, J; Wang, G (April 2007). Wang, C; Zhao, Y; Zhang, H; Tan, Z; Song, Z; Ding, M; Deng, H. "MEK/ERK signaling contributes to the maintenance of human embryonic stem cell self-renewal". Diferenciace; Výzkum v oblasti biologické rozmanitosti. 75 (4): 299–307. doi:10.1111/j.1432-0436.2006.00143.x. PMID  17286604.
  95. ^ Sui, Lina; Bouwens, Luc; Mfopou, Josué K. (2013). "Signaling pathways during maintenance and definitive endoderm differentiation of embryonic stem cells". International Journal of Developmental Biology. 57 (1): 1–12. doi:10.1387/ijdb.120115ls. PMID  23585347. S2CID  38544740.
  96. ^ Manning, BD; Cantley, LC (29 June 2007). "AKT/PKB signaling: navigating downstream". Buňka. 129 (7): 1261–74. doi:10.1016 / j.cell.2007.06.009. PMC  2756685. PMID  17604717.
  97. ^ Píseň, G; Ouyang, G; Bao, S (January–March 2005). "The activation of Akt/PKB signaling pathway and cell survival". Journal of Cellular and Molecular Medicine. 9 (1): 59–71. doi:10.1111 / j.1582-4934.2005.tb00337.x. PMC  6741304. PMID  15784165.
  98. ^ Dailey, L; Ambrosetti, D; Mansukhani, A; Basilico, C (April 2005). "Mechanisms underlying differential responses to FGF signaling". Hodnocení cytokinů a růstových faktorů. 16 (2): 233–47. doi:10.1016/j.cytogfr.2005.01.007. PMID  15863038.
  99. ^ Kelleher, FC; Fennelly, D; Rafferty, M (2006). "Common critical pathways in embryogenesis and cancer". Acta Oncologica. 45 (4): 375–88. doi:10.1080/02841860600602946. PMID  16760173. S2CID  24282171.
  100. ^ A b Wang, J; Wynshaw-Boris, A (October 2004). "The canonical Wnt pathway in early mammalian embryogenesis and stem cell maintenance/differentiation". Aktuální názor na genetiku a vývoj. 14 (5): 533–9. doi:10.1016/j.gde.2004.07.013. PMID  15380245.
  101. ^ A b Wu, MY; Hill, CS (March 2009). "Tgf-beta superfamily signaling in embryonic development and homeostasis". Vývojová buňka. 16 (3): 329–43. doi:10.1016/j.devcel.2009.02.012. PMID  19289080.
  102. ^ A b Kishigami, S; Mishina, Y (June 2005). "BMP signaling and early embryonic patterning". Hodnocení cytokinů a růstových faktorů. 16 (3): 265–78. doi:10.1016/j.cytogfr.2005.04.002. PMID  15871922.
  103. ^ Lifantseva, N. V.; Koltsova, A. M.; Poljanskaya, G. G.; Gordeeva, O. F. (23 January 2013). "Expression of TGFβ family factors and FGF2 in mouse and human embryonic stem cells maintained in different culture systems". Russian Journal of Developmental Biology. 44 (1): 7–18. doi:10.1134/S1062360413010050. S2CID  8167222.
  104. ^ A b C Viswanathan, G. A.; Seto, J.; Patil, S .; Nudelman, G.; Sealfon, S. C. (2008). "Getting Started in Biological Pathway Construction and Analysis". PLOS Comput Biol. 4 (2): e16. Bibcode:2008PLSCB...4...16V. doi:10.1371/journal.pcbi.0040016. PMC  2323403. PMID  18463709.
  105. ^ Stromback L., Jakoniene V., Tan H., Lambrix P. (2006) Zastupování, ukládání a přístup. MIT Press.
  106. ^ Brazma, A .; Krestyaninová, M .; Sarkans, U. (2006). "Standardy pro biologii systémů". Nat Rev Genet. 7 (8): 593–605. doi:10.1038 / nrg1922. PMID  16847461. S2CID  35398897.
  107. ^ Baclawski K., Niu T. (2006) Ontologies for bioinformatics. Cambridge (Massachusetts): Boca Raton (Florida): Chapman & Hall / CRC.
  108. ^ Kashtan, N .; Itzkovitz, S .; Milo, R .; Alon, U. (2004). "Efektivní algoritmus vzorkování pro odhad koncentrací podgrafu a detekci síťových motivů". Bioinformatika. 20 (11): 1746–1758. doi:10.1093 / bioinformatika / bth163. PMID  15001476.
  109. ^ http://www.genome.jp/kegg
  110. ^ Kanehisa, M .; Goto, S .; Hattori, M .; Aoki-Kinoshita, K.F .; Itoh, M .; Kawashima, S. (2006). „Od genomiky k chemické genomice: nový vývoj v KEGG“. Nucleic Acids Res. 34 (Problém s databází): D354 – D357. doi:10.1093 / nar / gkj102. PMC  1347464. PMID  16381885.
  111. ^ Minoru K., Susumu G., Miho F., Mao T., Mika H. (2010) KEGG pro reprezentaci a analýzu molekulárních sítí zahrnujících nemoci a léky Nucleic Acids Res. 38 (1): D355-D360.
  112. ^ http://www.genmapp.org
  113. ^ Dahlquist, K. D .; Salomonis, N .; Vranizan, K .; Lawlor, S. C .; Conklin, B. R. (2002). „GenMAPP, nový nástroj pro prohlížení a analýzu dat microarray na biologických drahách“. Nat. Genet. 31 (1): 19–20. doi:10.1038 / ng0502-19. PMID  11984561.
  114. ^ https://web.archive.org/web/20130203072322/http://www.genmapp.org/tutorials/Converting-MAPPs-b Between-species.pdf
  115. ^ Vastrik, I .; D'Eustachio, P .; Schmidt, E .; Joshi-Tope, G .; Gopinath, G .; Croft, D .; de Bono, B .; Gillespie, M .; Jassal, B .; Lewis, S .; Matthews, L .; Wu, G .; Birney, E .; Stein, L. (2007). „Reactome: znalostní databáze biologických cest a procesů“. Genome Biol. 8 (3): R39. doi:10.1186 / gb-2007-8-3-r39. PMC  1868929. PMID  17367534.
  116. ^ Joshi-Tope, G .; Gillespie, M .; Vastrik, I .; D'Eustachio, P .; Schmidt, E .; de Bono, B .; Jassal, B .; Gopinath, G. R .; Wu, G. R .; Matthews, L .; Lewis, S .; Birney, E .; Stein, L. (2005). „Reactome: znalostní databáze biologických cest“. Nucleic Acids Res. 33 (Problém s databází): D428–32. doi:10.1093 / nar / gki072. PMC  540026. PMID  15608231.
  117. ^ Matthews, L .; Gopinath, G .; Gillespie, M .; Caudy, M. (2009). „Reactome znalostní báze lidských biologických cest a procesů“. Nucleic Acids Res. 37 (Problém s databází): D619 – D622. doi:10.1093 / nar / gkn863. PMC  2686536. PMID  18981052.
  118. ^ Croft, D .; O'Kelly, G .; Wu, G .; Haw, R. (2011). „Reactome: databáze reakcí, cest a biologických procesů“. Nucleic Acids Res. 39 (Problém s databází): D691 – D697. doi:10.1093 / nar / gkq1018. PMC  3013646. PMID  21067998.
  119. ^ Haw, R .; Hermjakob, H .; D'Eustachio, P .; Stein, L. (2011). „Analýza dráhy reaktomu k obohacení biologického objevu v souborech proteomických dat“. Proteomika. 11 (18): 3598–3613. doi:10.1002 / pmic.201100066. PMC  4617659. PMID  21751369.
  120. ^ Priami, C. (ed.) (2003) Computational Methods in Systems Biology. LNCS 2602. Springer Verlag.
  121. ^ Karp, P. D .; Riley, M .; Saier, M .; Paulsen, I. T .; Paley, S. M .; Pellegrini-Toole, A. (2000). „Databáze ecocyc a metacyc“. Nucleic Acids Res. 28 (1): 56–59. doi:10.1093 / nar / 28.1.56. PMC  102475. PMID  10592180.
  122. ^ Ogata, H .; Goto, S .; Sato, K .; Fujibuchi, W .; Bono, H .; Kanehisa, M. (1999). „Kegg: Kjótská encyklopedie genů a genomů“. Nucleic Acids Res. 27 (1): 29–34. doi:10.1093 / nar / 27.1.29. PMC  148090. PMID  9847135.
  123. ^ Ashburner, M (2000). "Genová ontologie: nástroj pro sjednocení biologie. The Gene Ontology Consortium". Nat. Genet. 25 (1): 25–29. doi:10.1038/75556. PMC  3037419. PMID  10802651.
  124. ^ Kanehisa, M (2002). „Databáze KEGG na GenomeNet“. Nucleic Acids Res. 30 (1): 42–46. doi:10.1093 / nar / 30.1.42. PMC  99091. PMID  11752249.
  125. ^ Boyle, E. I. (2004). „GO :: TermFinder - software s otevřeným zdrojovým kódem pro přístup k informacím o genové ontologii a hledání významně obohacených termínů genové ontologie spojených se seznamem genů“. Bioinformatika. 20 (18): 3710–3715. doi:10.1093 / bioinformatika / bth456. PMC  3037731. PMID  15297299.
  126. ^ Huang, D. W. (2007). „Nástroj DAVID Gene Functional Classification Tool: nový algoritmus zaměřený na biologické moduly, který slouží k funkční analýze rozsáhlých seznamů genů“. Genome Biol. 8 (9): R183. doi:10.1186 / gb-2007-8-9-r183. PMC  2375021. PMID  17784955.
  127. ^ Maere, S (2005). „BiNGO: plugin Cytoscape k hodnocení nadměrného zastoupení kategorií genové ontologie v biologických sítích“. Bioinformatika. 21 (16): 3448–3449. doi:10.1093 / bioinformatika / bti551. PMID  15972284.
  128. ^ Ramos, H (2008). „Průzkumník informací o proteinech a vlastnostech: snadno použitelná webová aplikace s bohatým klientem pro správu a funkční analýzu proteomických dat“. Bioinformatika. 24 (18): 2110–2111. doi:10.1093 / bioinformatika / btn363. PMC  2638980. PMID  18635572.
  129. ^ Li, Y (2008). „Globální síť přeslechů“. Bioinformatika. 24 (12): 1442–1447. doi:10.1093 / bioinformatika / btn200. PMID  18434343.
  130. ^ Khatri, P .; Sirota, M .; Butte, A. J. (2012). „Deset let analýzy cest: současné přístupy a vynikající výzvy“. PLOS Comput. Biol. 8 (2): e1002375. Bibcode:2012PLSCB ... 8E2375K. doi:10.1371 / journal.pcbi.1002375. PMC  3285573. PMID  22383865.
  131. ^ A b Yeh, C. S .; Wang, J. Y .; Cheng, T. L .; Juan, C. H .; Wu, C.H .; Lin, S. R. (2006). „Cesta metabolismu mastných kyselin hraje důležitou roli v karcinogenezi lidských kolorektálních karcinomů pomocí analýzy Microarray-Bioinformatics“. Dopisy o rakovině. 233 (2): 297–308. doi:10.1016 / j.canlet.2005.03.050. PMID  15885896.
  132. ^ Alberio, T .; Lopiano, L .; Fasano, M. (2012). "Buněčné modely pro zkoumání biochemických drah u Parkinsonovy nemoci". FEBS Journal. 279 (7): 1146–1155. doi:10.1111 / j.1742-4658.2012.08516.x. PMID  22314200. S2CID  22244998.
  133. ^ Mattson, M. P .; Pedersen, W. A .; Duan, W .; Culmsee, C .; Camandola, S. (1999). „Buněčné a molekulární mechanismy, které jsou základem metabolismu narušené energie a degenerace neuronů u Alzheimerovy a Parkinsonovy choroby“. Annals of the New York Academy of Sciences (Vložený rukopis). 893 (1): 154–175. Bibcode:1999NYASA.893..154M. doi:10.1111 / j.1749-6632.1999.tb07824.x. PMID  10672236. S2CID  23438312.

externí odkazy