Transthyretin - Transthyretin
Transthyretin (TTR nebo TBPA) je transportní protein v sérum a mozkomíšní mok který nese hormon štítné žlázy tyroxin (T.4) a na protein vázající retinol retinol. Takto získal transthyretin své jméno: transporty tvůjroxin a retinol. Játra vylučují transthyretin do krve a choroidalis plexus vylučuje TTR do mozkomíšní mok.
TTR byl původně nazýván prealbumin[5] (nebo prealbumin vázající tyroxin), protože běžel rychleji než albumin na elektroforéza gely.
Transthyretinový protein je kódován genem TTR umístěným v 18. chromozomu.
Závazné spříznění
Funguje ve shodě se dvěma dalšími proteiny vázajícími hormony štítné žlázy v séru:
Protein | Vazebná síla | Koncentrace v plazmě |
---|---|---|
globulin vázající tyroxin (TBG) | nejvyšší | Nejnižší |
transthyretin (TTR nebo TBPA) | dolní | vyšší |
albumin | nejchudší | O mnoho vyšší |
V mozkomíšním moku je TTR primárním nosičem T4.TTR funguje také jako přepravce retinol (vitamin A) prostřednictvím jeho spojení s protein vázající retinol (RBP) v krvi a mozkomíšním moku. Méně než 1% TTR T4 vazebná místa jsou obsazena v krvi, což se využívá níže, aby se zabránilo disociaci, nesprávnému skládání a agregaci TTR, což vede k degeneraci postmitotické tkáně.
Je známo, že se na vazebná místa pro tyroxin váže řada dalších malých molekul, včetně mnoha přírodních produktů (např resveratrol ), léky (Tafamidis,[6] nebo Vyndaqel, diflunisal,[7][8][9] kyselina flufenamová ),[10] a toxické látky (PCB[11]).
Struktura
TTR je 55kDa homotetramer s dimerem dimerů kvartérní struktury, která je syntetizována v játra, choroidalis plexus a retinální pigmentový epitel pro sekreci do krevního řečiště, mozkomíšního moku a oka. Každý monomer je 127 zbytkem polypeptid bohatý na beta list struktura. Sdružení dvou monomerů prostřednictvím jejich okrajových beta řetězců tvoří prodloužený beta sendvič. Další asociace dvou z těchto dimerů tváří v tvář vytváří homotetramerickou strukturu a vytváří dva tyroxin vazebná místa na tetramer. Toto rozhraní dimer-dimer, zahrnující dva T4 vazebná místa, je slabší rozhraní dimer-dimer a je to ten, který se v procesu disociace tetrameru rozpadne jako první.[12]
Role v nemoci
Je známo, že chybné skládání a agregace TTR jsou spojeny s amyloid nemoci[13] senilní systémová amyloidóza (SSA),[14] familiární amyloidová polyneuropatie (FAP),[15][16] a familiární amyloidová kardiomyopatie (FAC).[17]
Je známo, že disociace tetrameru TTR omezuje rychlost tvorby amyloidních fibril.[18][19][20] Monomer však také musí částečně denaturovat, aby mohl být TTR nesprávně sestavený, což vede k řadě agregátních struktur, včetně amyloid fibrily.[21]
Zatímco TTR divokého typu může disociovat, chybně skládat a agregovat, což vede k SSA, bodové mutace v TTR je známo, že destabilizuje tetramer složený z mutantních a divokých typů TTR podjednotek, což usnadňuje snadnější disociaci a / nebo chybné skládání a amyloidogenezi.[22] Nahrazení valinu methioninem v poloze 30 (TTR V30M) je mutace nejčastěji spojená s FAP.[23] Náhrada valinu za pozici 122 isoleucinem (TTR V122I) je přenášena 3,9% afroamerické populace a je nejčastější příčinou FAC.[17] Odhaduje se, že SSA postihuje více než 25% populace starší 80 let.[14] Závažnost onemocnění se velmi liší podle mutace, přičemž některé mutace způsobují onemocnění v první nebo druhé dekádě života a jiné jsou benignější. Depozice TTR amyloidu je obecně pozorována extracelulárně, ačkoli TTR depozita jsou také jasně pozorována v kardiomyocytech srdce.
Léčba familiární TTR amyloidní choroby se historicky spoléhala transplantace jater jako surová forma genové terapie.[24] Protože TTR je primárně produkován v játrech, nahrazení jater obsahujících mutantní gen TTR normálním genem je schopno snížit hladiny mutantního TTR v těle na <5% předtransplantačních hladin. Určité mutace však způsobují amyloidózu CNS a amyloidní onemocnění CNS TTR kvůli své produkci choroidním plexem nereagují na genovou terapii zprostředkovanou transplantací jater.
V roce 2011 Evropská agentura pro léčivé přípravky schválený Tafamidis nebo Vyndaqel[6] pro zlepšení FAP. Vyndaqel kineticky stabilizuje TTR tetramer, čímž brání disociaci tetramerů potřebné pro TTR amyloidogenezi a degradaci autonomního nervového systému[25] a / nebo periferní nervový systém a / nebo srdce.[20]
Předpokládá se také, že TTR má příznivé vedlejší účinky tím, že se váže na nechvalně známé beta-amyloid Protein, čímž brání přirozené tendenci beta-amyloidu hromadit se v placích spojených s počátečními stadii Alzheimerova choroba. Předpokládá se, že prevence tvorby plaku umožňuje buňce zbavit se této jinak toxické proteinové formy, a tak pomoci předcházet a možná i léčit onemocnění.[26]
Nyní existuje silná genetika[27][28] a farmakologické údaje (viz Evropská agentura pro léčivé přípravky Webové stránky pro výsledky klinických studií Tafamidis) naznačující, že proces tvorby amyloidních fibril vede k degeneraci postmitotické tkáně způsobující FAP a pravděpodobně FAC a SSA. Důkazy poukazují na oligomery generované v procesu amyloidogenicity vedoucí k pozorovanému proteotoxicita.[29][30]
Bylo také zjištěno, že hladina transthyretinu v mozkomíšním moku je nižší u pacientů s některými neurobiologické poruchy jako schizofrenie.[31] Snížená hladina transthyretinu v mozkomíšním moku může naznačovat nižší transport tyroxinu v mozku pacientů se schizofrenií.
Je známo, že transthyretin obsahuje a Gla doména, a tedy být závislí na produkci na post-translačních modifikacích vyžadujících vitamin K., ale potenciální souvislost mezi stavem vitaminu k a funkcí štítné žlázy nebyla prozkoumána.
Protože transthyretin je částečně vyráběn choroidalis plexus, lze jej použít jako imunohistochemický marker pro papilomy choroidního plexu i pro karcinomy.[Citace je zapotřebí ]
V březnu 2015 probíhají ve Spojených státech a na celém světě dvě probíhající klinické studie, které hodnotí potenciální léčbu TTR amyloidózy.[32]
Interakce
Bylo prokázáno, že transthyretin komunikovat s Perlecan.[33]
Reference
- ^ A b C GRCh38: Vydání souboru 89: ENSG00000118271 - Ensembl, Květen 2017
- ^ A b C GRCm38: Vydání souboru 89: ENSMUSG00000061808 - Ensembl, Květen 2017
- ^ „Human PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
- ^ „Myš PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
- ^ Prealbumin v americké národní lékařské knihovně Lékařské předměty (Pletivo)
- ^ A b Razavi H, Palaninathan SK, Powers ET, Wiseman RL, Purkey HE, Mohamedmohaideen NN, Deechongkit S, Chiang KP, Dendle MT, Sacchettini JC, Kelly JW (červen 2003). „Benzoxazoly jako inhibitory transthyretinových amyloidových fibril: syntéza, hodnocení a mechanismus účinku“. Angew. Chem. Int. Vyd. Angl. 42 (24): 2758–61. doi:10.1002 / anie.200351179. PMID 12820260.
- ^ Sekijima Y, Dendle MA, Kelly JW (prosinec 2006). „Perorálně podaný diflunisal stabilizuje transthyretin proti disociaci požadované pro amyloidogenezi“. Amyloid. 13 (4): 236–49. doi:10.1080/13506120600960882. PMID 17107884. S2CID 32736564.
- ^ Adamski-Werner SL, Palaninathan SK, Sacchettini JC, Kelly JW (leden 2004). „Diflunisální analogy stabilizují přirozený stav transthyretinu. Silná inhibice amyloidogeneze“. J. Med. Chem. 47 (2): 355–74. doi:10.1021 / jm030347n. PMID 14711308.
- ^ Vilaro M, Arsequell G, Valencia G, Ballesteros A, Barluenga J, Nieto J, Planas A, Almeida R, Saraiva MJ (2007). "Reengineering TTR amyloidové inhibiční vlastnosti diflunisalu". V Seldin DC, Skinner M, Berk JL, Connors LH (eds.). XI. Mezinárodní sympozium o amyloidóze. Boca Raton: CRC. str. 205–207. doi:10.1201 / 9781420043358.ch69. ISBN 978-1-4200-4281-8.CS1 maint: používá parametr autoři (odkaz)
- ^ Baures PW, Oza VB, Peterson SA, Kelly JW (červenec 1999). „Syntéza a hodnocení inhibitorů tvorby transthyretinového amyloidu na základě nesteroidního protizánětlivého léčiva, kyseliny flufenamové“. Bioorg. Med. Chem. 7 (7): 1339–47. doi:10.1016 / S0968-0896 (99) 00066-8. PMID 10465408.
- ^ Purkey HE, Palaninathan SK, Kent KC, Smith C, Safe SH, Sacchettini JC, Kelly JW (prosinec 2004). „Hydroxylované polychlorované bifenyly selektivně váží transthyretin v krvi a inhibují amyloidogenezi: racionalizace toxicity PCB pro hlodavce“. Chem. Biol. 11 (12): 1719–28. doi:10.1016 / j.chembiol.2004.10.009. PMID 15610856.
- ^ Foss TR, Wiseman RL, Kelly JW (listopad 2005). "Cesta, kterou se disociuje tetramerický protein transthyretin". Biochemie. 44 (47): 15525–33. doi:10.1021 / bi051608t. PMID 16300401.
- ^ Zeldenrust SR, Benson MD (2010). "Familiární a senilní amyloidóza způsobená transthyretinem". In Ramirez-Alvarado M, Kelly JW, Dobson C (eds.). Choroby nesprávného skládání bílkovin: současné a nově vznikající principy a terapie. New York: Wiley. str.795 –815. doi:10.1002 / 9780470572702.ch36. ISBN 978-0-471-79928-3.CS1 maint: používá parametr autoři (odkaz)
- ^ A b Westermark P, Sletten K, Johansson B, Cornwell GG (duben 1990). „Fibril v senilní systémové amyloidóze je odvozen od normálního transthyretinu“. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 87 (7): 2843–5. doi:10.1073 / pnas.87.7.2843. PMC 53787. PMID 2320592.
- ^ Andrade C (září 1952). „Zvláštní forma periferní neuropatie; známá atypická generalizovaná amyloidóza se zvláštním postižením periferních nervů.“ Mozek. 75 (3): 408–27. doi:10.1093 / mozek / 75.3.408. PMID 12978172.
- ^ Coelho T (říjen 1996). „Familiární amyloidová polyneuropatie: nový vývoj v genetice a léčbě“. Curr. Opin. Neurol. 9 (5): 355–9. doi:10.1097/00019052-199610000-00007. PMID 8894411. S2CID 43007619.
- ^ A b Jacobson DR, Pastore RD, Yaghoubian R, Kane I, Gallo G, Buck FS, Buxbaum JN (únor 1997). „Transthyretin se sekvenční variací (isoleucin 122) u srdeční amyloidózy s pozdním nástupem u černých Američanů“. N. Engl. J. Med. 336 (7): 466–73. doi:10.1056 / NEJM199702133360703. PMID 9017939.
- ^ Colon W, Kelly JW (září 1992). „Částečná denaturace transthyretinu je dostatečná pro tvorbu amyloidních fibril in vitro.“ Biochemie. 31 (36): 8654–60. doi:10.1021 / bi00151a036. PMID 1390650.
- ^ Lai Z, Colón W, Kelly JW (květen 1996). „Kyselinou zprostředkovaná denaturační cesta transthyretinu vede ke konformačnímu meziproduktu, který se může samy sestavit na amyloid“. Biochemie. 35 (20): 6470–82. doi:10.1021 / bi952501g. PMID 8639594.
- ^ A b Hammarström P, Wiseman RL, Powers ET, Kelly JW (leden 2003). „Prevence amyloidního onemocnění transthyretin změnou energetiky nesprávného skládání bílkovin“. Věda. 299 (5607): 713–6. doi:10.1126 / science.1079589. PMID 12560553. S2CID 30829998.
- ^ Jiang X, Smith CS, Petrassi HM, Hammarström P, White JT, Sacchettini JC, Kelly JW (září 2001). "Navržený transthyretinový monomer, který je nonamyloidogenní, pokud není částečně denaturovaný". Biochemie. 40 (38): 11442–52. doi:10.1021 / bi011194d. PMID 11560492.
- ^ Sekijima Y, Wiseman RL, Matteson J, Hammarström P, Miller SR, Sawkar AR, Balch WE, Kelly JW (duben 2005). „Biologický a chemický základ pro tkáňově selektivní amyloidní onemocnění“. Buňka. 121 (1): 73–85. doi:10.1016 / j.cell.2005.01.018. PMID 15820680. S2CID 12503292.
- ^ Saraiva MJ (1995). "Transthyretinové mutace ve zdraví a nemoci". Hučení. Mutat. 5 (3): 191–6. doi:10,1002 / humu.1380050302. PMID 7599630. S2CID 10124222.
- ^ Holmgren G, Ericzon BG, Groth CG, Steen L, Suhr O, Andersen O, Wallin BG, Seymour A, Richardson S, Hawkins PN (květen 1993). „Klinické zlepšení a regrese amyloidu po transplantaci jater u dědičné transthyretinové amyloidózy“. Lanceta. 341 (8853): 1113–6. doi:10.1016 / 0140-6736 (93) 93127-m. PMID 8097803. S2CID 26093858.
- ^ Ando Y, Suhr OB (prosinec 1998). "Autonomní dysfunkce u familiární amyloidotické polyneuropatie (FAP)". Amyloid. 5 (4): 288–300. doi:10.3109/13506129809007303. PMID 10036588.
- ^ Li X, Buxbaum JN (2011). "Transthyretin a mozek znovu navštíven: je neuronální syntéza transthyretinu ochranná u Alzheimerovy choroby?". Mol Neurodegener. 6 (1): 79. doi:10.1186/1750-1326-6-79. PMC 3267701. PMID 22112803.
- ^ Coelho, T., Carvalho, M., Saraiva, M.J., Alves, I., Almeida, M.R. a Costa, P.P. (1993). U překvapivě benigního vývoje FAP u jednotlivce bylo zjištěno, že je složeným heterozygotem pro dvě mutace TTR: TTR MET 30 a TTR MET 119. J Rheumatol 20, 179.
- ^ Hammarström P, Schneider F, Kelly JW (září 2001). "Trans-potlačení chybného skládání u amyloidního onemocnění". Věda. 293 (5539): 2459–62. doi:10.1126 / science.1062245. PMID 11577236. S2CID 39689656.
- ^ Sousa MM, Cardoso I, Fernandes R, Guimarães A, Saraiva MJ (prosinec 2001). „Depozice transthyretinu v časných stádiích familiární amyloidotické polyneuropatie: důkazy o toxicitě nefibrilárních agregátů“. Dopoledne. J. Pathol. 159 (6): 1993–2000. doi:10.1016 / s0002-9440 (10) 63050-7. PMC 1850610. PMID 11733349.
- ^ Reixach N, Deechongkit S, Jiang X, Kelly JW, Buxbaum JN (březen 2004). „Poškození tkáně v amyloidózách: Transthyretinové monomery a nepůvodní oligomery jsou hlavními cytotoxickými druhy v tkáňové kultuře“. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 101 (9): 2817–22. doi:10.1073 / pnas.0400062101. PMC 365703. PMID 14981241.
- ^ Huang JT, Leweke FM, Oxley D, Wang L, Harris N, Koethe D, Gerth CW, Nolden BM, Gross S, Schreiber D, Reed B, Bahn S (listopad 2006). „Biomarkery nemoci v mozkomíšním moku pacientů s první psychózou“. PLOS Med. 3 (11): e428. doi:10.1371 / journal.pmed.0030428. PMC 1630717. PMID 17090210.
- ^ Číslo klinického hodnocení NCT01960348 pro „APOLLO: The Study of a Investigational Drug, Patisiran (ALN-TTR02), for the Treatment of Transthyretin (TTR) -Mediaiated Amyloidosis“ na ClinicalTrials.gov
- ^ Smeland S, Kolset SO, Lyon M, Norum KR, Blomhoff R (září 1997). "Vazba perlekanu na transthyretin in vitro". Biochem. J. 326 (3): 829–36. doi:10.1042 / bj3260829. PMC 1218739. PMID 9307034.
Další čtení
- Sakaki Y, Yoshioka K, Tanahashi H, Furuya H, Sasaki H (1989). "Gen lidského transthyretinu (prealbuminu) a molekulární genetika familiární amyloidotické polyneuropatie". Mol. Biol. Med. 6 (2): 161–8. PMID 2693890.
- Saraiva MJ (1995). "Transthyretinové mutace ve zdraví a nemoci". Hučení. Mutat. 5 (3): 191–6. doi:10,1002 / humu.1380050302. PMID 7599630. S2CID 10124222.
- Ingenbleek Y, Young V (1994). „Transthyretin (prealbumin) pro zdraví a nemoci: nutriční důsledky“. Annu. Rev. Nutr. 14: 495–533. doi:10.1146 / annurev.nu.14.070194.002431. PMID 7946531.
- Hesse A, Altland K, Linke RP, Almeida MR, Saraiva MJ, Steinmetz A, Maisch B (1993). „Srdeční amyloidóza: přehled a zpráva o nové variantě transthyretinu (prealbuminu)“. Br Heart J. 70 (2): 111–5. doi:10.1136 / hrt.70.2.111. PMC 1025267. PMID 8038017.
- Blanco-Jerez CR, Jiménez-Escrig A, Gobernado JM, Lopez-Calvo S, de Blas G, Redondo C, García Villanueva M, Orensanz L (1998). „Transthyretin Tyr77 familiární amyloidní polyneuropatie: klinicko-patologická studie velké spřízněnosti“. Svalový nerv. 21 (11): 1478–85. doi:10.1002 / (SICI) 1097-4598 (199811) 21:11 <1478 :: AID-MUS17> 3.0.CO; 2-X. PMID 9771673.