Protein vázající retinol 4 - Retinol binding protein 4
Protein vázající retinol 4, také známý jako RBP4, je transportér protein[5] pro retinol (alkohol A). RBP4 má molekulovou hmotnost přibližně 21 kDa a je kódován RBP4 gen u lidí.[6][7] Je hlavně, i když ne výlučně, syntetizován v játrech a cirkuluje v krevním oběhu vázaném na retinol v komplexu s transthyretin. RBP4 je cílem léků pro oftalmologický výzkum díky své roli ve vidění.[8] RBP4 může být také zapojen do metabolických onemocnění, jak naznačují nedávné studie.
Funkce
Tento protein patří k lipokalin rodiny a je konkrétním dopravcem pro retinol (vitamin A) v krvi. Dodává retinol z jaterních zásob do periferních tkání. V plazmě interaguje komplex RBP-retinol transthyretin, který zabraňuje jeho ztrátě filtrací přes ledviny glomeruli. Nedostatek vitaminu A blokuje sekreci vazebného proteinu posttranslačně a má za následek defektní dodávku a přísun do epidermálních buněk.[7]
Struktura
RBP4 je jediný polypeptidový řetězec s hydrofobní kapsou, kde se váže retinol. Komplex RBP4-retinol pak váže transthyretin v oběhu, aby zabránil renální filtraci RBP4.[9]
V séru se TTR a RBP4 váží v poměru 1: 1 stechiometrie (dvě molekuly TTR se spojí se dvěma molekulami RBP4 a vytvoří komplex s celkovou molekulovou hmotností přibližně 80 000 Daltony ).[10]
Klinický význam
Protein vázající retinol 4 byl cílem léků pro oční onemocnění, protože RBP4 je jediným nosičem retinolu, který je nezbytnou živinou pro vizuální cyklus. Studie na zvířatech s použitím antagonistů RBP4 ukázaly, že snížení RBP4 může vést ke snížení akumulace lipofuscin což vede ke ztrátě zraku u očních onemocnění jako Stargardtova nemoc a makulární degenerace.[8][11]Studie na zvířatech s použitím ABCA4 knockout myš prokázal, že snížení hladiny RBP4 v séru může inhibovat lipofuscin bez inhibice zrakového cyklu. [ref] Jedna klinická studie s věkem podmíněnou makulární degenerací (AMD) byla provedena s použitím Fenretinid. Studie ukázala trendy ve snižování rychlosti růstu lézí u AMD a rychlosti konverze z AMD v rané fázi (suchá AMD) na pozdní fázi AMD (vlhká AMD) bez závažných vedlejších účinků.
RBP4 byl nedávno popsán jako adipokin který přispívá k rezistence na inzulín a cukrovka v modelu myši AG4KO.[12] Kromě jater je RBP4 vylučován také adipocyty z tuková tkáň v menší části a působí jako signál okolním buňkám, když dojde ke snížení koncentrace glukózy v plazmě.[13] Je podezření, že přitahuje zvýšená hladina RBP4 makrofágy do tukové tkáně, způsobuje lokální zánět a vede k inzulínové rezistenci.[14][15]
Mutace v genu RBP4 byly nedávno spojeny s formou autozomálně dominantní mikroftalmie, anoftalmie a kolobomu (MAC).[16] Jedinečnou vlastností tohoto onemocnění je účinek dědičnosti matky, kdy plod zdědí mutovanou kopii genu RBP4 od své matky, ale ne od svého otce. Fyziologická podstata spočívá v těhotenství, kdy mutovaný genový produkt, protein vázající retinol (RBP), má negativní účinky na přenos vitaminu A z mateřských úložišť jater do placenty a poté znovu na stranu oběhu plodu, když dodává vitamin A z placenty k vývoji plodových tkání, zejména vyvíjejícímu se oku. Tento efekt „dvojitého whammy“ neexistuje, pokud je mutovaný gen RBP4 zděděn po otci. Výše uvedený mechanismus je oddělen od dříve známých typů účinků mateřské dědičnosti, jako je genomový otisk, mitochondriální dědičnost nebo přenos mRNA mateřských oocytů. Autoři výše uvedené studie uvádějí potenciál doplňování vitaminu A u těhotných žen, o nichž je známo, že nesou mutaci RBP4 s retinylesterem, který využívá cestu nezávislou na RBP k dodávání retinoidů z mateřských střev přímo do placenty a nakonec je vychytáván plod. Klíčem by bylo doplňování během prvních několika měsíců života, kdy se oko začne rozvíjet, protože doplňování později v těhotenství by bylo příliš pozdě na to, aby se zabránilo možnému onemocnění MAC.
Viz také
Reference
- ^ A b C GRCh38: Vydání souboru 89: ENSG00000138207 - Ensembl, Květen 2017
- ^ A b C GRCm38: Vydání souboru 89: ENSMUSG00000024990 - Ensembl, Květen 2017
- ^ „Human PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
- ^ „Myš PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
- ^ Rask L, Anundi H, Fohlman J, Peterson PA (1987). „Kompletní aminokyselinová sekvence lidského proteinu vázajícího retinol v séru“. Upsala Journal of Medical Sciences. 92 (2): 115–46. doi:10.3109/03009738709178685. PMID 2444024.
- ^ Rocchi M, Covone A, Romeo G, Faraonio R, Colantuoni V (březen 1989). "Regionální mapování RBP4 na 10q23 ---- q24 a RBP1 na 3q21 ---- q22 u člověka". Somatická buněčná a molekulární genetika. 15 (2): 185–90. doi:10.1007 / BF01535081. PMID 2928844. S2CID 37896530.
- ^ A b "Entrez Gene: RBP4 retinol vázající protein 4, plazma".
- ^ A b Cioffi CL, Dobri N, Freeman EE, MP Conlon, Chen P, Stafford DG, Schwarz DM, Golden KC, Zhu L, Kitchen DB, Barnes KD, Racz B, Qin Q, Michelotti E, Cywin CL, Martin WH, Pearson PG , Johnson G, Petrukhin K (září 2014). „Návrh, syntéza a hodnocení neretinoidových antagonistů proteinu vázajícího retinol 4 pro potenciální léčbu atrofické věkem podmíněné makulární degenerace a Stargardtovy choroby“. Journal of Medicinal Chemistry. 57 (18): 7731–57. doi:10.1021 / jm5010013. PMC 4174998. PMID 25210858.
- ^ Kanai M, Raz A, Goodman DS (září 1968). „Protein vázající retinol: transportní protein pro vitamin A v lidské plazmě“. The Journal of Clinical Investigation. 47 (9): 2025–44. doi:10.1172 / jci105889. PMC 297364. PMID 5675424.
- ^ Naylor HM, Nováček ME (březen 1999). „Struktura lidského proteinu vázajícího retinol (RBP) s jeho nosným proteinem transthyretinem odhaluje interakci s karboxylovým koncem RBP.“ Biochemie. 38 (9): 2647–53. doi:10.1021 / bi982291i. PMID 10052934.
- ^ Radu RA, Han Y, Bui TV, Nusinowitz S, Bok D, Lichter J, Widder K, Travis GH, Mata NL (prosinec 2005). „Snížení sérového vitaminu A zastavuje hromadění toxických fluoroforů sítnice: potenciální terapie pro léčbu onemocnění sítnice založených na lipofuscinu“. Investigativní oftalmologie a vizuální věda. 46 (12): 4393–401. doi:10.1167 / iovs.05-0820. PMID 16303925.
- ^ Yang Q, Graham TE, Mody N, Preitner F, Peroni OD, Zabolotny JM, Kotani K, Quadro L, Kahn BB (červenec 2005). „Protein vážící sérum retinol 4 přispívá k inzulínové rezistenci u obezity a cukrovky typu 2“. Příroda. 436 (7049): 356–62. doi:10.1038 / nature03711. PMID 16034410. S2CID 4343960.
- ^ Herman MA, Kahn BB (červenec 2006). „Transport a snímání glukózy při udržování homeostázy glukózy a metabolické harmonie“. The Journal of Clinical Investigation. 116 (7): 1767–75. doi:10,1172 / JCI29027. PMC 1483149. PMID 16823474.
- ^ Moraes-Vieira PM, Yore MM, Dwyer PM, Syed I, Aryal P, Kahn BB (březen 2014). „RBP4 aktivuje buňky prezentující antigen, což vede k zánětu tukové tkáně a systémové inzulínové rezistenci“. Buněčný metabolismus. 19 (3): 512–26. doi:10.1016 / j.cmet.2014.01.018. PMC 4078000. PMID 24606904.
- ^ Galic S, Oakhill JS, Steinberg GR (březen 2010). "Tuková tkáň jako endokrinní orgán". Molekulární a buněčná endokrinologie. 316 (2): 129–39. doi:10.1016 / j.mce.2009.08.018. PMID 19723556. S2CID 7385199.
- ^ Chou CM, Nelson C, Tarlé SA, Pribila JT, Bardakjian T, Woods S, Schneider A, Glaser T (duben 2015). „Biochemický základ dominantní dědičnosti, variabilní penetrace a mateřských účinků u vrozených očních chorob RBP4“. Buňka. 161 (3): 634–646. doi:10.1016 / j.cell.2015.03.006. PMC 4409664. PMID 25910211.
Další čtení
- Quadro L, Hamberger L, Colantuoni V, Gottesman ME, Blaner WS (prosinec 2003). „Pochopení fyziologické role proteinu vázajícího retinol v metabolismu vitaminu A pomocí transgenních a knockoutových myších modelů“. Molekulární aspekty medicíny. 24 (6): 421–30. doi:10.1016 / S0098-2997 (03) 00038-4. PMID 14585313.
- Nováček ME, Ong DE (říjen 2000). „Protein vázající plazmatické retinol: struktura a funkce prototypového lipokalinu“. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - proteinová struktura a molekulární enzymologie. 1482 (1–2): 57–64. doi:10.1016 / s0167-4838 (00) 00150-3. PMID 11058747.
- Fex G, Hansson B (únor 1979). „Protein vázající retinol z lidské moči a jeho interakce s retinolem a prealbuminem“. European Journal of Biochemistry. 94 (1): 307–13. doi:10.1111 / j.1432-1033.1979.tb12896.x. PMID 571335.
- Rask L, Anundi H, Peterson PA (srpen 1979). "Primární struktura lidského proteinu vázajícího retinol". FEBS Dopisy. 104 (1): 55–8. doi:10.1016/0014-5793(79)81084-4. PMID 573217. S2CID 8540537.
- Fex G, Albertsson PA, Hansson B (září 1979). "Interakce mezi prealbuminem a proteinem vázajícím retinol studována afinitní chromatografií, gelovou filtrací a dvoufázovým rozdělením". European Journal of Biochemistry. 99 (2): 353–60. doi:10.1111 / j.1432-1033.1979.tb13263.x. PMID 574085.
- Monaco HL, Zanotti G (duben 1992). "Trojrozměrná struktura a aktivní místo tří hydrofobních molekul vázajících proteinů s významnou podobností aminokyselinových sekvencí". Biopolymery. 32 (4): 457–65. doi:10,1002 / bip.360320425. PMID 1623143. S2CID 34994569.
- Cowan SW, Nováček ME, Jones TA (1990). "Krystalografická rafinace proteinu vázajícího lidské sérum na retinol v rozlišení 2A". Proteiny. 8 (1): 44–61. doi:10,1002 / prot. 340080108. PMID 2217163. S2CID 21613341.
- D'Onofrio C, Colantuoni V, Cortese R (srpen 1985). „Struktura a buněčně specifická exprese klonovaného genu proteinu vázajícího se na lidský retinol: 5'-ohraničující oblast obsahuje transkripční signály specifické pro hepatom“. Časopis EMBO. 4 (8): 1981–9. doi:10.1002 / j.1460-2075.1985.tb03881.x. PMC 554451. PMID 2998779.
- Pfeffer BA, Clark VM, Flannery JG, Bok D (červenec 1986). "Membránové receptory pro protein vázající retinol v kultivovaném lidském pigmentovém epitelu sítnice". Investigativní oftalmologie a vizuální věda. 27 (7): 1031–40. PMID 3013795.
- Kameko M, Ichikawa M, Katsuyama T, Kanai M, Kato M, Akamatsu T (duben 1986). „Imunohistochemická lokalizace plazmatického proteinu vázajícího retinol a prealbuminu v lidských ostrůvcích pankreatu“. Histochemický časopis. 18 (4): 164–8. doi:10.1007 / BF01676116. PMID 3525470. S2CID 2959823.
- Siegenthaler G, Saurat JH (duben 1987). "Ztráta vlastností vázajících retinol pro plazmatický protein vázající retinol v normální lidské pokožce". The Journal of Investigative Dermatology. 88 (4): 403–8. doi:10.1111 / 1523-1747.ep12469731. PMID 3559267.
- Rask L, Vahlquist A, Peterson PA (listopad 1971). "Studie na dvou fyziologických formách lidského proteinu vázajícího retinol, které se liší obsahem vitamínu A a argininu". The Journal of Biological Chemistry. 246 (21): 6638–46. PMID 5132677.
- Colantuoni V, Romano V, Bensi G, Santoro C, Costanzo F, Raugei G, Cortese R (listopad 1983). "Klonování a sekvenování plné délky cDNA kódující lidský protein vázající retinol". Výzkum nukleových kyselin. 11 (22): 7769–76. doi:10.1093 / nar / 11.22.7769. PMC 326530. PMID 6316270.
- Nováček ME, Jones TA, Aqvist J, Sundelin J, Eriksson U, Rask L, Peterson PA (červenec 1984). „Trojrozměrná struktura proteinu vázajícího retinol“. Časopis EMBO. 3 (7): 1451–4. doi:10.1002 / j.1460-2075.1984.tb01995.x. PMC 557543. PMID 6540172.
- Rask L, Anundi H, Böhme J, Eriksson U, Ronne H, Sege K, Peterson PA (únor 1981). „Strukturální a funkční studie proteinů vázajících vitamin A“. Annals of the New York Academy of Sciences. 359: 79–90. doi:10.1111 / j.1749-6632.1981.tb12739.x. PMID 6942701. S2CID 5781208.
- Jaconi S, Rose K, Hughes GJ, Saurat JH, Siegenthaler G (červen 1995). „Charakterizace dvou posttranslačně zpracovaných forem lidského proteinu vázajícího retinol v séru: změněné poměry při chronickém selhání ledvin“. Journal of Lipid Research. 36 (6): 1247–53. PMID 7666002.
- Berni R, Malpeli G, Folli C, Murrell JR, Liepnieks JJ, Benson MD (září 1994). „Substituce aminokyselin Ile-84 -> Ser v transthyretinu interferuje s interakcí s plazmatickým proteinem vázajícím retinol“. The Journal of Biological Chemistry. 269 (38): 23395–8. PMID 8089102.
- Seeliger MW, Biesalski HK, Wissinger B, Gollnick H, Gielen S, Frank J, Beck S, Zrenner E (leden 1999). "Fenotyp v deficitu retinolu v důsledku dědičného defektu v syntéze proteinů vázajících retinol". Investigativní oftalmologie a vizuální věda. 40 (1): 3–11. PMID 9888420.
externí odkazy
- RBP4 + protein, + člověk v americké národní lékařské knihovně Lékařské předměty (Pletivo)
- Přehled všech strukturálních informací dostupných v PDB pro UniProt: P02753 (Protein vázající retinol 4) na PDBe-KB.
Galerie PDB | |
|---|---|
|
