Fibroblast spojený s rakovinou - Cancer-associated fibroblast

A fibroblasty spojené s rakovinou (CAF) (také známý jako nádor) fibroblasty; fibroblasty spojené s karcinogenem; aktivovaný fibroblast) je buněčný typ v rámci mikroprostředí nádoru který podporuje tumorigenní rysy zahájením přestavby extracelulární matrix nebo vylučováním cytokinů. CAF jsou komplexní a hojný buněčný typ v mikroprostředí nádoru;[1] počet se nemůže snížit, protože nejsou schopni podstoupit apoptóza.[2]

Bylo zjištěno, že CAF jsou hojné ve stromatu nádoru.[3] Myofibroblasty a fibroblasty tvoří CAF.[4]

Je známo, že funkce těchto CAF stimulují angiogeneze, podporující tvorbu nádorů a tím množení rakovinných buněk a metastáza.[5][6] Rakovinné buňky jsou obvykle také rezistentní vůči léčivům, k čemuž přispívají CAF.[3] Tato interakce se proto studuje pro potenciální protinádorovou terapii.[7]

Normální fibroblasty pomáhají při produkci složek extracelulární matrice, jako je kolageny, vlákna, glykosaminoglykany a glykoproteiny a proto jsou životně důležité při opravách tkání při hojení ran.[8]

CAF jsou však odvozeny buď od normálních fibroblastů, pericyty, buňky hladkého svalstva, fibrocyty nebo mezenchymální kmenové buňky[9] Tyto CAF pak dále podporují růst nádorů vylučováním růstových faktorů, jako je vaskulární endoteliální růstový faktor (VEGF ), Růstový faktor odvozený z krevních destiček (PDGF ) a růstový faktor fibroblastů (FGF ) a další chemokiny stimulovat angiogenezi a tím růst nádoru.[10]

markery

CAF produkují řadu proteinů, které jsou specifické pro původ buněk.[11] Jelikož však neexistují žádné specifické proteiny pro CAF, kombinace těchto proteinů se poté použije jako markery k identifikaci CAF [3] Vysoká hladina markeru by znamenala nízkou prognózu kvůli stádiu rakoviny.

Funkce značek CAF
Název značekFunkce
Aktin α-hladkého svalstva (α-SMA)Značka pro myofibroblasty[12]
Fibroblastový aktivační protein (FAP)Značka pro myofibroblasty[12]
Tenascin-CReguluje adhezi rakovinných buněk k invazi[13]
PeriostinProdukt procesu opravy tkáně[14]
Neuronový gliální antigen-2 (NG2)Více spojené s pericyty. Z čeho pocházejí fibroblasty
VimentinProtein asociovaný s plazmatickou membránou [11]
DesminMarker pro zrání mikrociev (k označení pro angiogenezi)[15]
Receptor růstového faktoru-α a β (PDGFR α a β)
Fibroblastový specifický protein-1 (FSP-1) - S100A4Myofibroblasty a fibroblasty tvoří CAF [4]
ASPNpotenciální nový marker CAF[16]
STC1Potenciální nový marker CAF[16]

Markery pro CAF jsou pozoruhodně podobné značkám okolních buněk asociovaných s nádory, ale současně vykazují obrovskou heterogenitu chování, vzhledu a genotypu.[17]

V roce 2017 se švédští vědci pokusili klasifikovat molekulárně odlišné fibroblasty do skupin v závislosti na jejich diferenciální expresi markerů. Zjistili překrývající se expresní vzorce, které podporovaly myšlenku, že existují přechodné stavy, a dokonce identifikovaly pluripotenci u aktivovaných fibroblastů některých pacientů (což naznačuje progenitorové buňky).

Pleotropní funkce (např. Podpora nádoru a inhibice nádoru) vyžadují plastičnost buněk.[18]

I když existují pozitivní markery pro CAF, existují také negativní markery, jmenovitě; cytokeratin a CD3, protože CAFS nemají epiteliální a endoteliální vlastnosti.[19]

Potenciální původ

Počátky fribroblastů spojených s rakovinou (upraveno od 2014 Journal of Seminal Cancer Biology)[20]

Počátky CAF se liší v závislosti na histotypu nádoru a na tom, kde nádor vznikl, ale lze jej obecně rozdělit do 4 kategorií. Původ každého typu CAF má roli při určování funkce dané konkrétní buňky.[21][22]

Rezident

Tyto CAF vznikají z fibroblastů v blízkosti nádoru, které byly získány růstovým faktorem odvozeným z rakoviny. Tento proces je podobný aktivnímu zánětu, přičemž hlavní rozdíl mezi těmito dvěma procesy spočívá v tom, že u rakoviny nelze fibroblasty deaktivovat, což vedlo k tomu, že se nádory označovaly jako „rány, které se nehojí“.[23] Předpokládá se, že většina CAF pochází z diferencovaných rezidentních fibroblastových buněk.[24]

Normální fibroblastové buňky přijímají hormonální signál z okolních buněk, což znamená, že se musí aktivovat, a jsou tedy klasifikovány jako CAF.[2] Není jasné, proč normální fibroblasty přecházejí do CAF, ale bylo zjištěno, že přidáním transformujícího růstového faktoru Beta k fibroblastům v kultuře začnou vykazovat rysy CAF.[25] Je známo, že TGF-beta reguluje aktivaci fibroblastů při zánětu.

Nábor z jiných stránek

CAF lze také získat ze vzdáleného zdroje, například z kostní dřeně.

Diferenciace

CAF lze také odvodit z diferenciace jiných typů buněk, jako jsou MSC.[je zapotřebí objasnění ] Dalším navrhovaným počátkem je diferenciace endoteliálních nebo epiteliálních buněk prostřednictvím trans-diferenciace nebo epiteliálního na mezenchymální přechod.[26][27]

Bylo navrženo, aby byly CAF lépe pojaty jako „stav buňky“[7] Výzkum zjistil, že trans-diferenciace CAF může být způsobena epigenetickými faktory.[28]

Role v rakovině

Prognóza

Obecně přítomnost a hustota fibroblastů asociovaných s rakovinou (CAF) ukazují na špatnou prognózu pro pacienta, a proto jsou protinádorové. Mohly by však být použity jako markery pro diagnostiku a terapie, a tak diagnostikovat v dřívější fázi.

Bylo zjištěno, že přítomnost podoplaninu v CAF hraje zásadní roli při zhoršování prognózy pacientů s adenokarcinomem plic; to by však mohlo být užitečné jako marker pro diagnostiku v rané fázi.[29]

U jícnových adenokarcinomů CAF uvolňují ECM[je zapotřebí objasnění ] protein periostin a podporují růst nádorových buněk parakrinní signalizací. Blokování specifických integrinových receptorů a drah však může zastavit invazi nádorových buněk.[30] Čím vyšší je hustota CAF nalezená u rakoviny ústní, tím horší je prognóza, protože to významně snižuje pětiletou míru přežití. Být ženou v této studii se také ukázalo být větším rizikovým faktorem, přičemž muži byli více chráněni před účinky.[31]

Účinek na nádorové buňky

Bylo zjištěno, že fibroblasty spojené s rakovinou podporují růst nádoru. Dělají to řadou různých mechanismů, zejména angiogenezí, metastázami a imunitními úniky. CAF exprimují různé cytokiny a faktory, které aktivují a přispívají k cestám podporujícím tumorigenezi.[32] Mohou narušit normální funkce buněk, jako je regulace buněčného cyklu a buněčná smrt, nebo signál specifickým typům buněk k mobilizaci a aktivaci jejich protinádorových účinků.[33] Dále bylo zjištěno, že účinek CAF na neoplastické buňky je jedinečný pro typ nádorových buněk. Uvolňování cytokinů z CAF bylo spojeno s karcinomy prsu prostřednictvím metabolismu a produkce enzymů syntézy androgenů.[34] Kromě toho na téma progrese rakoviny prsu CAF indukuje růstové faktory uvolňování, jako jsou FGF a HGF, což zase indukuje hyperproliferaci epiteliálních buněk prsu. EMT[je zapotřebí objasnění ] a ECM reorganizace jsou další mechanismy, kterými CAF indukují rakovinu.[35] FSP1, který je vylučován CAF, podporuje nádory jinou metodou - změnou mikroprostředí nádoru (TME).[36] Některé CAF také recyklují vedlejší produkty anaerobního metabolismu tím, že se uchylují k jiným metabolickým cestám k udržení růstu rakovinných buněk.[37]

Angiogeneze

Angiogeneze je podstatným aspektem vývoje nádoru. Aby nádor mohl růst a významně se zvětšovat, musí mít dostatečné zásobení krví. Pokud nádor není schopen vyvinout potřebné zásobení krví, buňky v nádoru začnou odumírat a další růst se zastaví. Angiogenní faktory, jako je vaskulární endoteliální růstový faktor (VEGF), faktor odvozený ze stromálních buněk 1 (SDF-1), fibroblastový růstový faktor (FGF) a růstový faktor odvozený z krevních destiček (PDGF), jsou vyjádřeny CAF, aby podpořily růst nové krve plavidla.[3] Některé z těchto faktorů mohou také přijímat buňky, které jsou životně důležité pro angiogenní proces, například SDF-1 přitahuje endoteliální buňky odvozené z kostní dřeně.[38]

Metastáza

Bylo zjištěno, že CAF podporuje nádorové metastázy mnoha způsoby. Za prvé, mohou změnit genovou expresi a bylo zjištěno, že upregulují specifické geny zapojené do pro-tumorigenních drah včetně faktoru tepelného šoku 1 (HSF1).[38] Mohou také interferovat s funkcí nádorových supresorových genů, jako je nádorový protein p53, což vede k vyšší rychlosti buněčné proliferace v důsledku ztráty kontroly nad buněčným cyklem.[38] Kromě toho mají CAF schopnost rozkládat proteiny v extracelulární matrici a bazálních membránách, což vede k narušení normální struktury, což umožňuje buňkám vzdalovat se od své primární oblasti. Skupina proteinů známá jako matrixové metaloproteinázy jsou klíčem k tomuto procesu.[3] CAF také řídí pohyb neoplastických buněk pomocí signální dráhy závislé na Rho k vytvoření stop pro tyto buňky v matici.[33]

Chemorezistence

V některých případech poskytují charakteristiky CAF terapeutickou rezistenci. K rezistenci na rozpustný faktor dochází, když CAF buď přímo vylučuje signály (cytokiny nebo růstové faktory), nebo ovlivňuje buňky kolem sebe, aby vydávaly podobné signály, které snižují účinnost terapeutických léků. Například toho lze dosáhnout zvýšenou sekrecí antiapoptotických faktorů nebo změnou buněčného prostředí (např. PH), aby se působilo proti působení léčiva.[3] Další formou je rezistence na léky zprostředkovaná buněčnou adhezí.[33] To zahrnuje pevné připojení neoplastických buněk k extracelulární matrici nebo stromálním buňkám. Například sekrece TGF-beta umožňuje rakovinným buňkám lépe se vázat na extracelulární matrici, čímž se vyhne působení některých léků na rakovinu.

Reference

  1. ^ Cirri, Paolo; Chiarugi, Paola (12.03.2011). „Fibroblasty spojené s rakovinou: temná strana mince“. American Journal of Cancer Research. 1 (4): 482–497. ISSN  2156-6976. PMC  3186047. PMID  21984967.
  2. ^ A b De Veirman K, Rao L, De Bruyne E, Menu E, Van Valckenborgh E, Van Riet I, Frassanito MA, Di Marzo L, Vacca A, Vanderkerken K (červen 2014). „Fibroblasty spojené s rakovinou a růst nádorů: zaměření na mnohočetný myelom“. Rakoviny (Basilej). 6 (3): 1363–81. doi:10,3390 / rakoviny6031363. PMC  4190545. PMID  24978438.
  3. ^ A b C d E F Shiga K, Hara M, Nagasaki T, Sato T, Takahashi H, Takeyama H (prosinec 2015). „Fibroblasty spojené s rakovinou: jejich vlastnosti a role v růstu nádoru“. Rakoviny (Basilej). 7 (4): 2443–58. doi:10,3390 / rakoviny 7040902. PMC  4695902. PMID  26690480.
  4. ^ A b Orimo A, Gupta PB, Sgroi DC, Arenzana-Seisdedos F, Delaunay T, Naeem R, Carey VJ, Richardson AL, Weinberg RA (květen 2005). „Stromální fibroblasty přítomné v invazivních lidských karcinomech prsu podporují růst nádorů a angiogenezi prostřednictvím zvýšené sekrece SDF-1 / CXCL12“. Buňka. 121 (3): 335–48. doi:10.1016 / j.cell.2005.02.034. PMID  15882617.
  5. ^ Erez N, Truitt M, Olson P, Arron ST, Hanahan D (únor 2010). „Fibroblasty spojené s rakovinou jsou aktivovány v počínající neoplázii, aby orchestrovaly zánět podporující nádor způsobem závislým na NF-kappaB“. Rakovinová buňka. 17 (2): 135–47. doi:10.1016 / j.ccr.2010.04.018. PMID  20138012.
  6. ^ Giannoni, Elisa; Bianchini, Francesca; Masieri, Lorenzo; Serni, Sergio; Torre, Eugenio; Calorini, Lido; Chiarugi, Paola (2010-08-31). „Reciproční aktivace buněk rakoviny prostaty a fibroblastů asociovaných s rakovinou stimuluje epiteliálně-mezenchymální přechod a rakovinovou stonku“. Výzkum rakoviny. 70 (17): 6945–6956. doi:10.1158 / 0008-5472.can-10-0785. PMID  20699369.
  7. ^ A b Madar S, Goldstein I, Rotter V (srpen 2013). "'Fibroblasty spojené s rakovinou - více než na první pohled “. Trends Mol Med. 19 (8): 447–53. doi:10.1016 / j.molmed.2013.05.004. PMID  23769623.
  8. ^ Tracy, Lauren E .; Minasian, Raquel A .; Caterson, E.j. (2014-08-20). „Funkce extracelulární matrice a dermálních fibroblastů v hojivé raně“. Pokroky v péči o rány. 5 (3): 119–136. doi:10.1089 / rána.2014.0561. ISSN  2162-1918. PMC  4779293. PMID  26989578.
  9. ^ Räsänen, Kati; Vaheri, Antti (2010). "Aktivace fibroblastů v rakovinovém stromatu". Experimentální výzkum buněk. 316 (17): 2713–2722. doi:10.1016 / j.yexcr.2010.04.032. PMID  20451516.
  10. ^ Weber, Cynthia E .; Kuo, Paul C. (2012). "Mikroprostředí nádoru". Chirurgická onkologie. 21 (3): 172–177. doi:10.1016 / j.suronc.2011.09.001. PMID  21963199.
  11. ^ A b Augsten M (2014). „Fibroblasty spojené s rakovinou jako další typ polarizovaných buněk mikroprostředí nádoru“. Přední Oncol. 4: 62. doi:10.3389 / fonc.2014.00062. ISSN  2234-943X. PMC  3973916. PMID  24734219.
  12. ^ A b Sappino AP, Skalli O, Jackson B, Schürch W, Gabbiani G (květen 1988). "Diferenciace hladkých svalů ve stromálních buňkách maligních a nezhoubných prsních tkání". Int. J. Cancer. 41 (5): 707–12. doi:10.1002 / ijc.2910410512. ISSN  1097-0215. PMID  2835323.
  13. ^ Orend G, Chiquet-Ehrismann R (prosinec 2006). "Tenascin-C indukovaná signalizace u rakoviny". Cancer Lett. 244 (2): 143–63. doi:10.1016 / j.canlet.2006.02.017. PMID  16632194.
  14. ^ Kikuchi Y, Kashima TG, Nishiyama T, Shimazu K, Morishita Y, Shimazaki M, Kii I, Horie H, Nagai H, Kudo A, Fukayama M (srpen 2008). „Periostin je exprimován v perikryptálních fibroblastech a fibroblastech souvisejících s rakovinou v tlustém střevě“. J. Histochem. Cytochem. 56 (8): 753–64. doi:10.1369 / jhc.2008.951061. PMC  2443605. PMID  18443362.
  15. ^ Arentz G, Chataway T, Price TJ, Izwan Z, Hardi G, Cummins AG, Hardingham JE (prosinec 2011). „Desminová exprese ve stromatu kolorektálního karcinomu koreluje s onemocněním v pokročilém stádiu a označuje angiogenní mikroskopické cévy“. Clin Proteomics. 8 (1): 16. doi:10.1186/1559-0275-8-16. ISSN  1559-0275. PMC  3259060. PMID  22141345.
  16. ^ A b Orr B, Riddick AC, Stewart GD, Anderson RA, Franco OE, Hayward SW, Thomson AA (březen 2012). "Identifikace stromálně exprimovaných molekul v prostatě pomocí profilování značek fibroblastů spojených s rakovinou, normálních fibroblastů a fetální prostaty". Onkogen. 31 (9): 1130–42. doi:10.1038 / dne 2011.312. ISSN  0950-9232. PMC  3307063. PMID  21804603.
  17. ^ Baglole, Carolyn J .; Smith, Terry J .; Foster, David; Sime, Patricia J .; Feldon, Steve; Phipps, Richard P. (2006). Oprava tkáně, kontrakce a myofibroblast. Biotechnologická zpravodajská jednotka. Springer, Boston, MA. s. 32–39. doi:10.1007/0-387-33650-8_4. ISBN  9780387336497.
  18. ^ Busch S, Andersson D, Bom E, Walsh C, Ståhlberg A, Landberg G (duben 2017). "Buněčná organizace a model molekulární diferenciace fibroblastů spojených s rakovinou prsu". Mol. Rakovina. 16 (1): 73. doi:10.1186 / s12943-017-0642-7. ISSN  1476-4598. PMC  5376683. PMID  28372546.
  19. ^ Sukowati CH, Anfuso B, Crocé LS, Tiribelli C (březen 2015). „Role fibroblastů asociovaných s multipotentní rakovinou v hepatokarcinogenezi“. Rakovina BMC. 15: 188. doi:10.1186 / s12885-015-1196-r. ISSN  1471-2407. PMC  4389787. PMID  25879842.
  20. ^ Calon A, Tauriello DV, Batlle E (duben 2014). "TGF-beta v CAF zprostředkovaném růstu a metastázování nádorů". Semin. Cancer Biol. 25: 15–22. doi:10.1016 / j.semcancer.2013.12.008. PMID  24412104.
  21. ^ Cirri, Paolo; Chiarugi, Paola (12.03.2011). „Fibroblasty spojené s rakovinou: temná strana mince“. American Journal of Cancer Research. 1 (4): 482–497. ISSN  2156-6976. PMC  3186047. PMID  21984967.
  22. ^ Nair N, Calle AS, Zahra MH, Prieto-Vila M, Oo AK, Hurley L, Vaidyanath A, Seno A, Masuda J, Iwasaki Y, Tanaka H, ​​Kasai T, Seno M (červenec 2017). „Model rakovinných kmenových buněk jako místo původu fibroblastů asociovaných s rakovinou v mikroprostředí nádoru“. Sci Rep. 7 (1): 6838. Bibcode:2017NatSR ... 7,6838N. doi:10.1038 / s41598-017-07144-5. ISSN  2045-2322. PMC  5533745. PMID  28754894.
  23. ^ Dvořák, Harold F. (1986-12-25). „Nádory: Rány, které se nehojí“. New England Journal of Medicine. 315 (26): 1650–1659. doi:10.1056 / nejm198612253152606. ISSN  0028-4793. PMID  3537791.
  24. ^ Wang, Jingyi; Min, Anjie; Gao, Shan; Tang, Zhangui (01.05.2014). „Genetická regulace a potenciálně terapeutické použití fibroblastů spojených s rakovinou u rakoviny ústní dutiny“. Journal of Oral Pathology & Medicine. 43 (5): 323–334. doi:10.1111 / jop.12098. ISSN  1600-0714. PMID  23782231.
  25. ^ Kalluri R, Zeisberg M (květen 2006). "Fibroblasty v rakovině". Nat. Rev. Rakovina. 6 (5): 392–401. doi:10.1038 / nrc1877. PMID  16572188.
  26. ^ Karnoub, Antoine E .; Dash, Ajeeta B .; Vo, Annie P .; Sullivan, Andrew; Brooks, Mary W .; Bell, George W .; Richardson, Andrea L .; Polyak, Kornelia; Tubo, Ross (2007). "Mesenchymální kmenové buňky ve stromatu nádoru podporují metastázy rakoviny prsu". Příroda. 449 (7162): 557–563. Bibcode:2007 Natur.449..557K. doi:10.1038 / nature06188. PMID  17914389.
  27. ^ Dov., Zipori (2009). Biologie kmenových buněk a molekulární podstata stavu kmene. Totowa, N.J .: Humana. ISBN  9781607611295. OCLC  432708883.
  28. ^ Rudnick JA, Kuperwasser C (říjen 2012). "Stromální biomarkery ve vývoji a progresi rakoviny prsu". Clin. Exp. Metastáza. 29 (7): 663–72. doi:10.1007 / s10585-012-9499-8. ISSN  0262-0898. PMID  22684404.
  29. ^ Kubouchi Y, Yurugi Y, Wakahara M, Sakabe T, Haruki T, Nosaka K, Miwa K, Araki K, Taniguchi Y, Shiomi T, Nakamura H, Umekita Y (únor 2018). „Exprese podoplaninu ve fibroblastech spojených s rakovinou předpovídá nepříznivou prognózu u pacientů s patologickým stadiem IA plicního adenokarcinomu.“ (PDF). Histopatologie. 72 (3): 490–499. doi:10.1111 / his.13390. ISSN  1365-2559. PMID  28881047.
  30. ^ Underwood TJ, Hayden AL, Derouet M, Garcia E, Noble F, White MJ, Thirdborough S, Mead A, Clemons N, Mellone M, Uzoho C, Primrose JN, Blaydes JP, Thomas GJ (únor 2015). „Fibroblasty spojené s rakovinou předpovídají špatný výsledek a podporují invazi závislou na periostinu v adenokarcinomu jícnu“. J. Pathol. 235 (3): 466–77. doi:10,1002 / cesta. 4467. ISSN  1096-9896. PMC  4312957. PMID  25345775.
  31. ^ VERED, M .; GRAIZEL, D .; ZLOTOGORSKI-HURVITZ, A .; ROSEN, E .; TSESIS, I. (2017). „Prognostický význam fibroblastů spojených s rakovinou u rakoviny ústní dutiny: Systematický přehled literatury a metaanalýza“. Orální chirurgie, orální medicína, orální patologie a orální radiologie. 124 (3): e222. doi:10.1016 / j.oooo.2017.06.080.
  32. ^ Gascard P, Tlsty TD (květen 2016). „Fibroblasty spojené s karcinomem: řízení složení malignity“. Genes Dev. 30 (9): 1002–19. doi:10.1101 / gad.279737.116. ISSN  0890-9369. PMC  4863733. PMID  27151975.
  33. ^ A b C Öhlund D, Elyada E, Tuveson D (červenec 2014). „Heterogenita fibroblastů v rakovinové ráně“. J. Exp. Med. 211 (8): 1503–23. doi:10.1084 / jem.20140692. ISSN  0022-1007. PMC  4113948. PMID  25071162.
  34. ^ Kikuchi K, McNamara KM, Miki Y, Moon JY, Choi MH, Omata F, Sakurai M, Onodera Y, Rai Y, Ohi Y, Sagara Y, Miyashita M, Ishida T, Ohuchi N, Sasano H (prosinec 2017). „Účinky cytokinů odvozených z fibroblastů asociovaných s rakovinou na androgenní syntetické enzymy u karcinomu prsu negativního na estrogenové receptory“. Breast Cancer Res. Zacházet. 166 (3): 709–723. doi:10.1007 / s10549-017-4464-5. ISSN  0167-6806. PMID  28831645.
  35. ^ Buchsbaum, Rachel J .; Sun Young (2016-01-27). „Fibroblasty spojené s rakovinou prsu: Kde jsme a kam musíme jít“. Rakoviny. 8 (2): 19. doi:10,3390 / rakoviny8020019. PMC  4773742. PMID  26828520.
  36. ^ Xing, Fei; Saidou, Jamila; Watabe, Kounosuke (01.01.2010). „Fibroblasty spojené s rakovinou (CAF) v mikroprostředí nádoru“. Frontiers in Bioscience. 15: 166–179. doi:10.2741/3613. ISSN  1093-9946. PMC  2905156. PMID  20036813.
  37. ^ Koukourakis MI, Giatromanolaki A, Harris AL, Sivridis E (leden 2006). „Srovnání metabolických drah mezi rakovinovými buňkami a stromálními buňkami v kolorektálních karcinomech: role metabolického přežití stromů spojených s nádory“. Cancer Res. 66 (2): 632–7. doi:10.1158 / 0008-5472.CAN-05-3260. PMID  16423989.
  38. ^ A b C Kalluri R (srpen 2016). "Biologie a funkce fibroblastů u rakoviny". Nat. Rev. Rakovina. 16 (9): 582–98. doi:10.1038 / nrc.2016.73. PMID  27550820.