ATPáza vodíku draselného - Hydrogen potassium ATPase

Tento článek je o žaludku H.+/ K.+ ATPáza. Pro vakuolární H+ ATPáza, viz V-ATPáza. Pro rostlinu / houbu H+ ATPáza, viz Protonová ATPáza.
ATPáza, výměna H + / K +, alfa polypeptid
Identifikátory
SymbolATP4A
Gen NCBI495
HGNC819
OMIM137216
RefSeqNM_000704
UniProtP20648
Další údaje
EC číslo7.2.2.19
MístoChr. 19 q13.1
ATPáza, výměna H + / K +, beta polypeptid
Identifikátory
SymbolATP4B
Gen NCBI496
HGNC820
OMIM137217
RefSeqNM_000705
UniProtP51164
Další údaje
EC číslo7.2.2.19
MístoChr. 13 q34

Žaludeční vodíková draselná ATPáza, také známý jako H+/ K.+ ATPáza, je enzym který okyseluje žaludek.[1] Je členem ATPázy typu P., také známý jako E.1-E2 ATPázy kvůli svým dvěma stavům.[2]

Biologická funkce a umístění

Vodík draslíku v žaludku ATPáza nebo H+/ K.+ ATPáza je protonová pumpa z žaludek. Vyměňuje draslík ze střeva lumen s cytoplazmatický hydronium[2] a je enzym primárně zodpovědný za okyselení obsahu žaludku a aktivaci trávicího enzymu pepsin[3] (vidět žaludeční kyselina ).

H+/ K.+ ATPáza se nachází v parietální buňky, které jsou vysoce specializované epiteliální buňky umístěné ve vnitřní buněčné výstelce žaludku nazývané žaludek sliznice. Parietální buňky mají rozsáhlý sekreční membránový systém a H+/ K.+ ATPáza je hlavní proteinovou složkou těchto membrán. Malé množství H+/ K.+ ATPáza se také nachází v ledvinná dřeň.[2]

Geny a struktura bílkovin

H+/ K.+ ATPáza je heterodimerní protein, produkt 2 genů. Gen ATP4A[4] kóduje H+/ K.+ ATPáza α podjednotka, a je ~ 1 000-aminokyselinový protein, který obsahuje katalytická místa enzymu a tvoří póry přes buněčnou membránu, která umožňuje transport iontů. Hydroniové ionty se vážou na dvě aktivní místa přítomná v podjednotce α.[5] Α podjednotka má také fosforylační místo (Asp385).[6] Gen ATP4B[7] kóduje p podjednotku H+/ K.+ ATPáza, což je ~ 300-aminokyselinový protein s N-koncovou cytoplazmatickou doménou s 36 aminokyselinami, jedinou transmembránovou doménou a vysoce glykosylovanou extracelulární doménou.

Struktura vodík-draselné ATPázy. Podjednotka α je zobrazena růžově; β podjednotka je zobrazena modře.

H+/ K.+ ATPáza β podjednotka stabilizuje H+/ K.+ ATPáza α podjednotka a je vyžadována pro funkci enzymu. Podjednotka β zabraňuje zpětnému chodu čerpadla,[8] a také se zdá, že obsahuje signály, které směrují heterodimer na membránové destinace v buňce, i když některé z těchto signálů jsou podřízeny signálům nalezeným v H+/ K.+ ATPáza α podjednotka.

Struktura H+/ K.+ ATPáza byla stanovena pro lidi, psy, prasata, krysy a králíky a je 98% homologní u všech druhů.[2]

Enzymový mechanismus a aktivita

H+/ K.+ ATPáza je P.2-typ ATPase, člen eukaryotické třídy ATPázy typu P..[9] Jako Ca2+ a Na+/ K.+ ATPázy, H.+/ K.+ ATPáza funguje jako α, β protomer.[10] Na rozdíl od jiných eukaryotických ATPáz je H+/ K.+ ATPáza je elektroneutrální a transportuje jeden proton do lumen žaludku na draslík získaný z lumen žaludku.[9] Jako iontové čerpadlo H+/ K.+ ATPáza je schopna transportovat ionty proti koncentračnímu gradientu pomocí energie získané z hydrolýzy ATP. Stejně jako všechny ATPázy typu P se přenáší fosfátová skupina adenosintrifosfát (ATP) do H+/ K.+ ATPáza během transportního cyklu. Tento přenos fosfátů zajišťuje konformační změnu enzymu, který pomáhá řídit transport iontů.

ATPáza vodíku draselného je aktivována nepřímo gastrin to způsobuje ECL buňky uvolnit histamin.[11] Histamin se váže na receptory H2 parietální buňky a aktivuje a cesta závislá na cAMP což způsobí, že se enzym přestěhuje z cytoplazmatických tubulárních membrán do hluboce složených kanálků stimulované parietální buňky.[2] Jakmile je lokalizován, enzym střídá dvě konformace, E1 a E2, aby transportoval ionty přes membránu.

Mechanismus H+/ K.+ ATPáza demonstrující, jak konformační změna E1-E2 odpovídá uvolňování iontů. Viz Shin et al.[2]

Konformace E1 váže fosfát z ATP a hydroniového iontu na cytoplazmatické straně. Enzym se poté změní na konformaci E2, což umožňuje uvolňování hydronia v lumen. Konformace E2 váže draslík a vrací se do konformace E1 za uvolnění fosfátu a K.+ do cytoplazmy, kde lze hydrolyzovat další ATP, aby se cyklus opakoval.[2] Podjednotka β brání tomu, aby se konformace E2-P vrátila zpět do konformace E1-P, čímž je protonové čerpání jednosměrné.[8] Počet transportovaných iontů na ATP se pohybuje od 2H+/ 2 tis+ až 1H+/ 1 tis+v závislosti na pH žaludku.[12]

Relevance a inhibice nemoci

Inhibice vodíkové draselné pumpy ke snížení kyselosti žaludku byla nejběžnější metodou léčby nemocí včetně gastroezofageální refluxní choroba (GERD / GORD) a peptický vřed nemoc (PUD).[13] Snížení kyselosti zmírňuje příznaky nemoci, ale neléčí skutečnou příčinu GERD (abnormální relaxace jícnového svěrače) nebo PUD (Helicobacter pylori a NSAID ).[14]

K inhibici H byly použity tři třídy léčiv+/ K.+ ATPázy. H2- antagonisté receptoru, jako cimetidin (Tagamet), inhibují signální dráhu, která vede k aktivaci ATPázy. Tento typ inhibitoru je účinný při léčbě vředů, ale nebrání jim v tvorbě a u pacientů se na ně přibližně po jednom týdnu vyvine tolerance, což vede k 50% snížení účinnosti.[15] Inhibitory protonové pumpy (PPI) byly později vyvinuty, počínaje timoprazolem v roce 1975.[15] PPI jsou aktivovány kyselinou proléčiva které inhibují ATPázu vodíku a draslíku kovalentní vazbou na aktivní pumpy.[16] Aktuální PPI se líbí Omeprazol mají krátký poločas přibližně 90 minut.[17] Antagonisté kyselinové pumpy (APA) nebo blokátory kyselin kompetitivní o draslík (PCAB) jsou třetím typem inhibitoru, který blokuje sekreci kyseliny vazbou na K+ Aktivní stránky.[15] APA poskytují rychlejší inhibici než PPI, protože nevyžadují aktivaci kyselinou. Revaprazan byl prvním APA klinicky používaným ve východní Asii a vyvíjejí se další APA, protože se zdá, že poskytují lepší kontrolu kyselin v klinických studiích.[17]

Inaktivace protonové pumpy může také vést ke zdravotním problémům. Studie na myších od Kriega a kol.[18] zjistili, že mutace p-podjednotky pumpy vedla k achlorhydria, což vede k problémům s absorpcí železa, což vede k nedostatku železa a anémie. Užívání PPI nekoreluje se zvýšeným rizikem anémie, takže H+/ K.+ Má se za to, že ATPáza podporuje vstřebávání železa, ale není nutně nutná.[18]

Současná asociace demence a PPI byla dokumentována v Německu a ve výzkumných článcích označujících, jak deriváty benzimidazolu, Astemizol (AST) a Lansoprazol (LNS) interagují s anomálními agregáty proteinu tau (neurofibrilární spleti).[19][20][21] Současné teorie zahrnují neselektivní blokádu sodno-draselných pump v mozku, která způsobuje osmotickou nerovnováhu nebo otoky v buňkách. [stanovisko autora] Interakce PPI s jinými léky ovlivňujícími sodno-draselnou pumpu, např. digoxin, warfarin atd., byla dobře zdokumentována.[22]Paměť byla spojována s astrocyty a alfa3 podjednotka adenosinového receptoru nalezená v pumpách vodík / sodík-draslík může být ústředním bodem demence.[23][24][25]Chronické užívání PPI může způsobit down regulaci alfa3 podjednotky zvyšující poškození astrocytů.[26]Osteopetróza prostřednictvím genu TCIRG1 má silnou souvislost s pre-senilní demencí.[27][28]

Viz také

Reference

  1. ^ Sakai, Hideki; Fujii, Takuto; Takeguchi, Noriaki (2016). „Kapitola 13. Proton-draselné (H + / K +) ATPázy: vlastnosti a role ve zdraví a nemocech“. V Astrid, Sigel; Helmut, Sigel; Roland K.O., Sigel (eds.). Ionty alkalických kovů: jejich role v životě. Kovové ionty v biologických vědách. 16. Springer. 459–483. doi:10.1007/978-4-319-21756-7_13 (neaktivní 2020-10-04).CS1 maint: DOI neaktivní od října 2020 (odkaz)
  2. ^ A b C d E F G Shin, J. M .; Munson, K .; Vagin, O .; Sachs, G. (2009). "Žaludeční HK-ATPáza: struktura, funkce a inhibice". Archiv Pflügers: European Journal of Physiology. 457 (3): 609–622. doi:10.1007 / s00424-008-0495-4. PMC  3079481. PMID  18536934.
  3. ^ Berg, J. M .; Tymoczko, J.L .; Stryer, L. (2012). Biochemie (7. vydání). New York: W.H. Freeman a společnost.
  4. ^ ATP4A ATPáza H + / K + transportující alfa podjednotku
  5. ^ Chourasia, M .; Sastry, G. M .; Dobře. G. N. (2005). "Protonová vazebná místa a konformační analýza H + K + -ATPázy". Sdělení o biochemickém a biofyzikálním výzkumu. 336 (3): 961–966. doi:10.1016 / j.bbrc.2005.08.205. PMID  16157306.
  6. ^ Scheirlinckx, F .; Raussens, V .; Ruysschaert, J.-M .; Goormaghtigh, E. (2004). "Konformační změny v žaludeční H + / K + -ATPáze monitorované pomocí diferenční Fourierovy transformace infračervené spektroskopie a výměny vodík / deuterium". Biochemical Journal (Pt 1 ed.). 382 (Pt 1): 121–129. doi:10.1042 / BJ20040277. PMC  1133922. PMID  15096097.
  7. ^ ATP4B ATPáza H + / K + transportující beta podjednotku
  8. ^ A b Abe, K .; Tani, K .; Nishizawa, T .; Fujiyoshi, Y. (2009). "Inter-podjednotková interakce žaludeční H+, K.+-ATPase zabraňuje zpětné reakci transportního cyklu ". Časopis EMBO. 28 (11): 1637–1643. doi:10.1038 / emboj.2009.102. PMC  2693145. PMID  19387495.
  9. ^ A b Shin, J. M .; Sachs, G. (2009). „Ion Motive ATPases: P-type ATPases“. eLS. doi:10.1002 / 9780470015902.a0001379.pub2. ISBN  978-0470016176.
  10. ^ Dach, I .; Olesen, C .; Signor, L .; Nissen, P .; le Maire, M .; Møller, J. V .; Ebel, C. (2012). „Aktivní detergent solubilizovaný H+, K.+-ATPase je monomer “. The Journal of Biological Chemistry. 287 (50): 41963–41978. doi:10.1074 / jbc.M112.398768. PMC  3516743. PMID  23055529.
  11. ^ Prinz, C .; Kajimura, M .; Scott, D .; Helander, H .; Shin, J .; Besancon, M .; Bamberg, K .; Hersey, S .; Sachs, G. (1992). "Sekrece kyseliny a H, K ATPáza žaludku". Yale Journal of Biology and Medicine. 65 (6): 577–596. PMC  2589780. PMID  1341065.
  12. ^ Abe, K .; Tani, K .; Friedrich, T .; Fujiyoshi, Y. (2012). "Kryo-EM struktura žaludeční H +, K + -ATPázy s jediným obsazeným kationovým vazebným místem". Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 109 (45): 18401–18406. doi:10.1073 / pnas.1212294109. PMC  3494912. PMID  23091039.
  13. ^ Shin, J. M .; Vagin, O .; Munson, K .; Kidd, M .; Modlin, I. M .; Sachs, G. (2008). "Molekulární mechanismy v terapii chorob souvisejících s kyselinami". Buněčné a molekulární biologické vědy. 65 (2): 264–281. doi:10.1007 / s00018-007-7249-x. PMC  3081136. PMID  17928953.
  14. ^ Yeomans, N. D. (2011). „The ulcer detuths: The pátrání po příčině peptických vředů“. Journal of Gastroenterology and Hepatology. 26: 35–41. doi:10.1111 / j.1440-1746.2010.06537.x. PMID  21199512. S2CID  42592868.
  15. ^ A b C Sachs, G .; Shin, J. M .; Vagin, O .; Lambrecht, N .; Yakubov, I .; Munson, K. (2007). „Žaludeční H, K ATPáza jako drogový cíl: minulost, současnost a budoucnost“. Journal of Clinical Gastroenterology. 41 (Suppl 2): ​​S226 – S242. doi:10.1097 / MCG.0b013e31803233b7. PMC  2860960. PMID  17575528.
  16. ^ Shin J. M .; Sachs G. (2008). "Farmakologie inhibitorů protonové pumpy". Aktuální gastroenterologické zprávy. 10 (6): 528–534. doi:10.1007 / s11894-008-0098-4. PMC  2855237. PMID  19006606.
  17. ^ A b Shin, J. M .; Sachs, G. (2009). "Dlouhodobé inhibitory žaludeční H, K-ATPázy". Odborný přehled klinické farmakologie. 2 (5): 461–468. doi:10.1586 / ecp.09.33. PMC  2995460. PMID  21132072.
  18. ^ A b Krieg L .; Milstein O .; Krebs, P .; Xia, Y .; Beutler B .; Du, X. (2011). „Mutace žaludeční vodíkové a draselné podjednotky alfa-ATPasy způsobuje u myší anémii z nedostatku železa“. Krev. 118 (24): 6418–6425. doi:10.1182 / krev-2011-04-350082. PMC  3236123. PMID  21976678.
  19. ^ Gomm W, von Holt K, Thomé F, Broich K, Maier W, Fink A, Doblhammer G, Haenisch B (2016). „Sdružení inhibitorů protonové pumpy s rizikem demence: analýza údajů o farmakoepidemiologických tvrzeních“. JAMA Neurol. 73 (4): 410–416. doi:10.1001 / jamaneurol.2015.4791. PMID  26882076.
  20. ^ Rojo LE, Alzate-Morales J, Saavedra IN, Davies P, Maccioni RB (2010). „Selektivní interakce lansoprazolu a astemizolu s tau polymery: potenciální nové klinické využití v diagnostice Alzheimerovy choroby“. J Alzheimers Dis. 19 (2): 573–89. doi:10.3233 / JAD-2010-1262. PMC  2951486. PMID  20110603.
  21. ^ Fawaz MV, Brooks AF, Rodnick ME, Carpenter GM, Shao X, Desmond TJ, Sherman P, Quesada CA, Hockley BG, Kilbourn MR, Albin RL, Frey KA, Scott PJ (2014). „Vysoce afinitní radiofarmaka založená na lansoprazolu pro zobrazování PET agregovaného tau u Alzheimerovy choroby a progresivní supranukleární obrny: syntéza, preklinické hodnocení a výběr olova“. ACS Chem Neurosci. 5 (8): 718–30. doi:10.1021 / cn500103u. PMC  4140593. PMID  24896980. EPUB 2014 16. června.
  22. ^ Trifirò G, Corrao S, Alacqua M, Moretti S, Tari M, Caputi AP, Arcoraci V (2006). „Riziko interakce s inhibitory protonové pumpy v obecné praxi: významná neshoda mezi různými informačními zdroji souvisejícími s drogami“. Br J Clin Pharmacol. 62 (5): 582–90. doi:10.1111 / j.1365-2125.2006.02687.x. PMC  1885178. PMID  16822281.
  23. ^ Björklund O, Shang M, Tonazzini I, Daré E, Fredholm BB (2008). „Adenosinové receptory A1 a A3 chrání astrocyty před hypoxickým poškozením“. Eur J Pharmacol. 596 (1–3): 6–13. doi:10.1016 / j.ejphar.2008.08.002. PMID  18727925. EPUB 2008 13. srpna.
  24. ^ Carmona MA, Murai KK, Wang L, Roberts AJ, Pasquale EB (2009). „Glial ephrin-A3 reguluje morfologii dendritické páteře hipokampu a transport glutamátu“. Proc Natl Acad Sci U S A. 106 (30): 12524–12529. doi:10.1073 / pnas.0903328106. PMC  2718351. PMID  19592509.
  25. ^ Ben Haim L, Carrillo-de Sauvage MA, Ceyzériat K, Escartin C (2015). „Nepolapitelná role reaktivních astrocytů u neurodegenerativních onemocnění“. Neurosci přední buňky. 9: 278. doi:10.3389 / fncel.2015.00278. PMC  4522610. PMID  26283915. eCollection 2015
  26. ^ Gessi S, Merighi S, Stefanelli A, Fazzi D, Varani K, Borea PA (2013). „A (1) a A (3) adenosinové receptory inhibují LPS indukovanou hypoxií indukovatelnou akumulaci faktoru 1 v myších astrocytech“. Pharmacol Res. 76: 157–70. doi:10.1016 / j.phrs.2013.08.002. PMID  23969284. EPUB 2013 19. srpna.
  27. ^ „TCIRG1“. Genetická domácí reference.
  28. ^ Kaifu T, Nakahara J, Inui M, Mishima K, Momiyama T, Kaji M, Sugahara A, Koito H, Ujike-Asai A, Nakamura A, Kanazawa K, Tan-Takeuchi K, Iwasaki K, Yokoyama WM, Kudo A, Fujiwara M, Asou H, Takai T (2003). „Osteopetróza a thalamová hypomyelinóza se synaptickou degenerací u myší s deficitem DAP12“. J Clin Invest. 111 (3): 323–32. doi:10,1172 / JCI16923. PMC  151867. PMID  12569157.

externí odkazy