Protein asociovaný s LDL-receptorem - LDL-receptor-related protein-associated protein - Wikipedia

LRPAP1
Protein LRPAP1 PDB 1lre.png
Dostupné struktury
PDBHledání ortologu: PDBe RCSB
Identifikátory
AliasyLRPAP1, A2MRAP, A2RAP, HBP44, MRAP, MYP23, RAP, alfa-2-MRAP, protein související s proteinem souvisejícím s LDL receptorem, protein související s proteinem LDL receptoru 1
Externí IDOMIM: 104225 MGI: 96829 HomoloGene: 37612 Genové karty: LRPAP1
Umístění genu (člověk)
Chromozom 4 (lidský)
Chr.Chromozom 4 (lidský)[1]
Chromozom 4 (lidský)
Genomic location for LRPAP1
Genomic location for LRPAP1
Kapela4p16.3Start3,503,612 bp[1]
Konec3,532,446 bp[1]
Exprese RNA vzor
PBB GE LRPAP1 201186 at fs.png
Další údaje o referenčních výrazech
Ortology
DruhČlověkMyš
Entrez

4043

16976

Ensembl

ENSG00000163956

ENSMUSG00000029103

UniProt

P30533

P55302

RefSeq (mRNA)

NM_002337

NM_013587

RefSeq (protein)

NP_002328

NP_038615

Místo (UCSC)Chr 4: 3,5 - 3,53 MbChr 5: 35,09 - 35,11 Mb
PubMed Vyhledávání[3][4]
Wikidata
Zobrazit / upravit člověkaZobrazit / upravit myš
Alfa-2-MRAP_N
PDB 2fyl EBI.jpg
model tresky jednoskvrnné komplexu mezi dvojitým modulem lrp, cr56 a první doménou proteinu spojeného s receptorem, rap-d1.
Identifikátory
SymbolAlfa-2-MRAP_N
PfamPF06400
InterProIPR009066
SCOP21 litr / Rozsah / SUPFAM
Alfa-2-MRAP_C
PDB 2ftu EBI.jpg
struktura řešení domény 3 rap
Identifikátory
SymbolAlfa-2-MRAP_C
PfamPF06401
InterProIPR010483

Protein asociovaný s proteinem souvisejícím s lipoproteinovým receptorem s nízkou hustotou 1 také známý jako LRPAP1 nebo RAP je chaperon protein který je u lidí kódován LRPAP1 gen.[5][6]

Funkce

LRPAP1 se podílí na obchodování s některými členy EU LDL receptor rodina včetně LRP1 a LRP2.[7] Je to glykoprotein že váže na alfa-2-makroglobulinový receptor, stejně jako na ostatní členy lipoprotein s nízkou hustotou receptor rodina. Působí tak, že inhibuje vazba ze všech známých ligandy pro tyto receptory a může bránit receptoru agregace a degradace v endoplazmatickém retikulu, čímž působí jako molekulární garde.[8] Může to být pod regulační kontrolu kalmodulinu, protože je schopen se vázat klimodulin a buď fosforylovaný v závislosti na kalmodulinu kináza II.

Interakce

Ukázalo se, že protein asociovaný s proteinem souvisejícím s LDL komunikovat s LRP2.[9][10]

Mutace a nemoci související s LRPAP1

Proteiny metabolizující lipidy mohou zvýšit náchylnost k demence což vede k rozdílům v genetickém složení.[11] Pro genotypizaci se používá technika polymorfismu délky restrikčních fragmentů PCR LRPAP1 vložení / odstranění intronu 5.[11] Studie naznačují, že genotyp DD a * D alela genu LRPAP vykazovaly zvýšenou frekvenci degenerativních demencí ve srovnání s kontrolní skupinou a že alela LRPAP1-D pozoruhodně zvyšuje zranitelnost vůči degenerativním demencím.[11] O genotypizaci LRPAP1 je pozorován polymorfismus kvůli inzerci 37 párů bází v intronu 5.[11] Také inzertní alela větší než deleční alela umožňuje detekci rozdílu gelovou elektroforézou.[12]Potlačení receptorové vazebné domény LRP LDLR je způsobeno nadměrnou expresí LRPAP (proteinový produkt genu LRPAP).[13] LRP poskytuje ochranu napříč LDL pomocí LRPAP a jeho downregulace může být vystavena zvýšení hladiny LDL a neuronové toxicity související s Ab, protože LRP podporuje při vazbě ligandu a internalizaci LRP ligandů, jako je LDL cholesterol a Ab protein obohacený o apo-E.[11] Inzerce / delece je intronový polymorfismus genu LRPAP. Ovlivňování genotypu DD a alely D pro syntézu proteinu LRPAP může být mechanismem zprostředkovaným lrp přispívajícím k demenci.[11] Zájem o rozvoj citlivosti na demenci je způsoben několika společnými genetickými platformami a jednou z nich může být genotyp DD nebo alela D genu LRPAP.[11] Takže při 37-bp inzerci / deleci, která byla studována jako intronový polymorfismus, by to mohlo mít neúmyslné hledání proteinu lipidového receptoru regulací exprese LRPAP, nebo by to mohlo být ve vazebné nerovnováze kromě jiného biologicky relevantního polymorfismu v LRPAP1 nebo sousední gen v chromozomu 4.[14] Výsledky jsou v souladu s dřívější studií, kde autoři poskytli vymazání alela frekvence jasně vysoký u pacientů s Alzheimerovou chorobou s pozdním nástupem ve srovnání s kontrolami bez demence ve věku.[14]

Mendelovy formy krátkozrakost byl identifikován ve čtyřech příbuzných rodinách a jsou pravděpodobnými kauzálními mutacemi provádějícími exome / autozygot vyšetřované pro rozpoznávání homozygotních zkrácených variant v LRPAP1.[15] Ovlivňování TGF-p aktivita, chaperon LRP1 je kódován LRPAP1. Zejména hlavní nedostatek LRP1 a upregulace TGF-p v buňkách postižených jedinců, přičemž známá data jsou konzistentní o důležitosti TGF-β při remodelaci pro skleru myopie a zvýšené frekvenci u jedinců s krátkozrakostí Marfanův syndrom který má vlastnosti upregulované signalizace TGF-β.[16] Analýza nepřítomnosti normálního proteinu byla provedena pomocí imunoblotu u postižených jedinců, kteří měli mutace LRPAP1 odhalující mutace v LRPAP1 pravděpodobnost mutací ztráty funkce.[15] Kódování (protein s nízkou hustotou lipoproteinového receptoru související s proteinem 1) LRPAP je převážně exprimovaný gen a 357 aminokyselinový protein je považován za chaperonovou vazbu a ochranu proteinů souvisejících s lipoproteinovým receptorem LRP1 a LRP2.[17][18] Model navržený ve studii, kde LRPAP1 vedoucí k deficitu LRP1 který byl zodpovědný za narušení regulace TGF-β a mohl způsobit abnormální ECM remodelaci ve vývoji oka.[15] Při pozorování pro zvětšení axiální délky byl jedním z hlavních rysů Marfanův syndrom také vedoucí k TGF-p podporoval model.[19][20] Proto mohou být jedinci s krátkozrakostí reagující na terapeutickou strategii zahájenou před remodelací ECM považováni za přístup pro jednotlivce s krátkozrakostí související s LRPAP1.[15]

Reference

  1. ^ A b C GRCh38: Vydání souboru 89: ENSG00000163956 - Ensembl, Květen 2017
  2. ^ A b C GRCm38: Vydání souboru 89: ENSMUSG00000029103 - Ensembl, Květen 2017
  3. ^ „Human PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  4. ^ „Myš PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  5. ^ Strickland DK, Ashcom JD, Williams S, Battey F, Behre E, McTigue K, Battey JF, Argraves WS (červenec 1991). "Primární struktura proteinu spojeného s alfa 2-makroglobulinovým receptorem. Lidský homolog antigenu Heymann nefritidy". The Journal of Biological Chemistry. 266 (20): 13364–9. PMID  1712782.
  6. ^ Korenberg JR, Argraves KM, Chen XN, Tran H, Strickland DK, Argraves WS (červenec 1994). "Chromozomální lokalizace lidských genů pro člena rodiny LDL receptorů glykoprotein 330 (LRP2) a jeho přidružený protein RAP (LRPAP1)". Genomika. 22 (1): 88–93. doi:10.1006 / geno.1994.1348. PMID  7959795.
  7. ^ „Entrez Gene: LRPAP1 protein s nízkou hustotou lipoproteinového receptoru související s proteinem 1“.
  8. ^ Nielsen PR, Ellgaard L, Etzerodt M, Thogersen HC, Poulsen FM (červenec 1997). „Struktura řešení N-terminální domény proteinu spojeného s alfa2-makroglobulinovým receptorem“. Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 94 (14): 7521–5. doi:10.1073 / pnas.94.14.7521. PMC  23854. PMID  9207124.
  9. ^ Lou X, McQuistan T, Orlando RA, Farquhar MG (duben 2002). „GAIP, GIPC a Galphai3 jsou koncentrovány v endocytických kompartmentech buněk proximálního tubulu: domnělá role při regulaci funkce megalinu“. Časopis Americké nefrologické společnosti. 13 (4): 918–27. PMID  11912251.
  10. ^ Orlando RA, Farquhar MG (duben 1994). „Funkční domény proteinu asociovaného s receptorem (RAP)“. Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 91 (8): 3161–5. doi:10.1073 / pnas.91.8.3161. PMC  43535. PMID  7512726.
  11. ^ A b C d E F G Pandey P, Pradhan S, Mittal B (2008). "LRP-asociovaný proteinový gen (LRPAP1) a náchylnost k degenerativní demenci". Geny, mozek a chování. 7 (8): 943–950. doi:10.1111 / j.1601-183X.2008.00436.x. PMID  18721259. S2CID  19207648.
  12. ^ Pandey P, Pradhan S, Mittal B (2008). "LRP-asociovaný proteinový gen (LRPAP1) a náchylnost k degenerativní demenci". Geny, mozek a chování. 7 (8): 943–50. doi:10.1111 / j.1601-183X.2008.00436.x. PMID  18721259. S2CID  19207648.
  13. ^ Willnow TE, Sheng Z, Ishibashi S, Herz J. (1994). „Inhibice vychytávání zbytku jaterního chylomikronu genovým přenosem antagonisty receptoru“. Věda. 264 (5164): 1471–4. doi:10.1126 / science.7515194. PMID  7515194.
  14. ^ A b Sánchez L, Alvarez V, González P, González I, Alvarez R, Coto E (2001). „Variace v genu pro protein spojený s LRP (LRPAP1) je spojena s Alzheimerovou chorobou s pozdním nástupem“. American Journal of Medical Genetics. 105 (1): 76–8. doi:10.1002 / 1096-8628 (20010108) 105: 1 <76 :: aid-ajmg1066> 3.3.co; 2-i. PMID  11425005.
  15. ^ A b C d Aldahmesh MA, Khan AO, Alkuraya H, Adly N, Anazi S, Al-Saleh AA, Mohamed JY, Hijazi H, Prabakaran S, Tacke M, Al-Khrashi A, Hashem M, Reinheckel T, Assiri A, Alkuraya FS (2013 -08-08). „Mutace v LRPAP1 jsou spojeny s těžkou myopií u lidí“. Jsem J Hum Genet. 93 (2): 313–20. doi:10.1016 / j.ajhg.2013.06.002. PMC  3738831. PMID  23830514.
  16. ^ Aldahmesh MA, Khan AO, Alkuraya H, Adly N, Anazi S, Al-Saleh AA, Mohamed JY, Hijazi H, Prabakaran S, Tacke M, Al-Khrashi A, Hashem M, Reinheckel T, Assiri A, Alkuraya FS (2013 ). „Mutace v LRPAP1 jsou spojeny s těžkou krátkozrakostí u lidí“. American Journal of Human Genetics. 93 (2): 313–20. doi:10.1016 / j.ajhg.2013.06.002. PMC  3738831. PMID  23830514.
  17. ^ Willnow TE, Armstrong SA, Hammer RE, Herz J (1995). „Funkční exprese proteinu souvisejícího s lipoproteinovým receptorem s nízkou hustotou je řízena proteinem spojeným s receptorem in vivo“. Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 92 (10): 4537–41. doi:10.1073 / pnas.92.10.4537. PMC  41979. PMID  7538675.
  18. ^ Willnow TE, Rohlmann A, Horton J, Otani H, Braun JR, Hammer RE, Herz J (1996). „RAP, specializovaný chaperon, zabraňuje retenci ER vyvolané ligandem a degradaci endocytických receptorů souvisejících s LDL receptorem“. Časopis EMBO. 15 (11): 2632–9. doi:10.1002 / j.1460-2075.1996.tb00623.x. PMC  450198. PMID  8654360.
  19. ^ Loeys BL, Dietz HC, Braverman AC, Callewaert BL, De Backer J, Devereux RB, Hilhorst-Hofstee Y, Jondeau G, Faivre L, Milewicz DM, Pyeritz RE, Sponseller PD, Wordsworth P, De Paepe AM (2010). „Revidovaná Ghentská nosologie pro Marfanův syndrom“. Journal of Medical Genetics. 47 (7): 476–85. doi:10.1136 / jmg.2009.072785. hdl:1854 / LU-1013955. PMID  20591885. S2CID  13895128.
  20. ^ Brooke BS, Habashi JP, soudce DP, Patel N, Loeys B, Dietz HC (2008). „Blokování angiotenzinu II a dilatace kořenů aorty u Marfanova syndromu“. The New England Journal of Medicine. 358 (26): 2787–95. doi:10.1056 / NEJMoa0706585. PMC  2692965. PMID  18579813.

Další čtení

externí odkazy

Tento článek včlení text od public domain Pfam a InterPro: IPR010483