Gramicidin S - Gramicidin S

Gramicidin S
Strukturní vzorec gramicidinu S.
Kuličkový model molekuly Gramicidinu S.
Klinické údaje
Trasy z
správa		Aktuální
Identifikátory
Číslo CAS
PubChem CID
ChemSpider
UNII
ChEBI
ChEMBL
NIAID ChemDB
Řídicí panel CompTox (EPA)
Chemické a fyzikální údaje
VzorecC60H92N12Ó10
Molární hmotnost1141.470 g · mol−1
3D model (JSmol )
  (ověřit)

Gramicidin S nebo Gramicidin sovětský[1] je antibiotikum, které je účinné proti některým grampozitivní a gramnegativní bakterie stejně jako některé houby.

Je to derivát gramicidin, produkovaný grampozitivní bakterií Bacillus brevis. Gramicidin S je cyklodecapeptid, konstruovaný jako dva identické pentapeptidy se připojil od hlavy k ocasu, formálně napsán jako cyklo(-Val -Orn -Leu -D-Phe -Pro -)2. To znamená, že tvoří kruhovou strukturu složenou z pěti různých aminokyselin, z nichž každá je ve struktuře použita dvakrát.[2] Dalším zajímavým bodem je, že využívá dvě aminokyseliny neobvyklé v peptidy: ornitin stejně jako atypické stereoizomer z fenylalanin. Je syntetizován gramicidin-S syntetázou.[3]

Biosyntéza

Biosyntetická dráha gramicidinu S se skládá ze dvou enzymů neribozomálních peptidových syntáz (NRPS ), gramicidin S syntetáza I (GrsA) a gramicidin S syntetáza II (GrsB), čímž se získá produkt ve formě cyklického dekapeptidu. V rámci biosyntetické dráhy existuje celkem pět modulů, které specificky rozpoznávají, aktivují a kondenzují aminokyseliny na gramicidin S. Počáteční modul GrsA se skládá ze tří domén: Adenylační (A) doména, kde obsahuje aminokyselinu a aktivuje ji adenylací pomocí ATP, thiolační (T) domény nebo peptidylového nosného proteinu (PCP), ve kterém se adenylovaná aminokyselina kovalentně naváže na 4´-fosfopantetheinovou skupinu a ta se načte na konzervovaný serin v T doméně, epimerizační (E) doména epimerizuje L-aminokyselinu na D-aminokyselinu.[4][5][6] Spouštěcí modul GrsA načte D-Phe do systému.

Druhý enzymový shluk GrsB obsahuje čtyři moduly, z nichž každá obsahuje kondenzační (C), adenylační (A) a thiolační (T) domény a thioesteráza doména (TE) na konci. C doména tvoří peptidovou vazbu mezi dvěma aminokyselinami, D-Phe a L-Pro. L-Val, L-Orn a L-Leu jsou začleněny postupně do dalších tří modulů GrsB. Po opětovném opakování celé syntézy modulu TE doména cyklizuje a uvolňuje dva peptidy a společně je dimerizuje za vzniku konečného produktu.[7]

Biosyntetická dráha gramicidinu S

Dějiny

Gramicidin S objevil ruský mikrobiolog Georgyi Frantsevitch Gause a jeho manželka Maria Brazhnikova v roce 1942. Během roku byl Gramicidin S používán v sovětských vojenských nemocnicích k léčbě infekce a do roku 1946 byl nakonec nalezen v bojových frontách.[8] Gause byl oceněn Stalinova cena za medicínu za objev v roce 1946. V roce 1944 byl Gramicidin S vyslán Ministerstvo zdravotnictví SSSR na Velká Británie přes Mezinárodní Červený kříž ve společném úsilí o vytvoření přesné struktury. Anglický chemik Richard Synge prokázal, že sloučenina byla původní antibiotikum a polypeptid pomocí papírové chromatografie.[9] Později pokračoval v přijímání Nobelova cena za jeho práci v chromatografii. Krystalovou strukturu nakonec ustanovil Dorothy Hodgkin a Gerhard Schmidt; Margaret thatcherová pracoval na semestru v roce 1947 s Gerhardem Schmidtem na antibiotiku Gramicidin S, jako vysokoškolský výzkumný projekt. Důležitost výzkumu gramicidinu S a antibiotik obecně byla tak velká, že Gause nebyl v období 2007 pronásledován Lysenkoismus v SSSR, zatímco mnoho z jeho kolegů bylo. Právě jeho potřeba vyvinout nové kmeny pro hromadnou výrobu antibiotik umožnila politicky schválenou spolupráci genetici jako Joseph Rapoport a Alexander Malinovsky, kteří by se oba aktivně podíleli na pádu lysenkoismu.[8]

Struktura a farmakologický účinek

Krystalová struktura modifikovaného gramicidinu S. Modifikace zahrnuje Boc skupiny na ornitin stejně jako methylace vybraných amidových dusíků k vynucení cyklické konformace.[10]

Gramicidin S se liší od ostatních typů gramicidinu tím, že se jedná o kationtový cyklický dekapeptid a má strukturu antiparalelního beta listu. Molekula gramicidinu S je amfifilní, s hydrofobními aminokyselinami (D-Phe, Val, Leu postranní řetězce) a nabitou aminokyselinou (L-Orn). Vykazuje silnou antibiotickou aktivitu vůči Gramnegativní a Grampozitivní a dokonce i několik patogenních hub.[11] Způsob účinku není zcela dohodnut, ale obecně se uznává, že se jedná o narušení lipidové membrány a zvýšení propustnosti bakteriální cytoplazmatické membrány.[12] Bohužel, bytí hemolytický i při nízkých koncentracích se gramicidin S v současné době používá pouze jako lokální aplikace. Kromě toho se gramicidin S používá jako spermicid a terapeutikum pro genitální vředy způsobené pohlavně přenášená nemoc.[13]

Reference

  1. ^ Gause GF, Brazhnikova MG (1944). "Gramicidin S a jeho použití při léčbě infikovaných ran". Příroda. 154 (3918): 703. Bibcode:1944Natur.154..703G. doi:10.1038 / 154703a0. S2CID  4125407.
  2. ^ Llamas-Saiz AL, Grotenbreg GM, Overhand M, van Raaij MJ (březen 2007). „Dvouvláknové spirálovitě zkroucené kanály beta-listu v krystalech gramicidinu S pěstovaných v přítomnosti kyseliny trifluoroctové a chlorovodíkové“. Acta Crystallographica. Sekce D, Biologická krystalografie. 63 (Pt 3): 401–7. doi:10.1107 / S0907444906056435. PMID  17327677.
  3. ^ Conti E, Stachelhaus T, Marahiel MA, Brick P (červenec 1997). "Strukturální základ pro aktivaci fenylalaninu v neribozomální biosyntéze gramicidinu S". Časopis EMBO. 16 (14): 4174–83. doi:10.1093 / emboj / 16.14.4174. PMC  1170043. PMID  9250661.
  4. ^ Stachelhaus T, Marahiel MA (březen 1995). „Modulární struktura peptidových syntetáz odhalena disekcí multifunkčního enzymu GrsA“. The Journal of Biological Chemistry. 270 (11): 6163–9. doi:10.1074 / jbc.270.11.6163. PMID  7534306. S2CID  10325408.
  5. ^ von Döhren H, Keller U, Vater J, Zocher R (listopad 1997). "Multifunkční peptidové syntetázy". Chemické recenze. 97 (7): 2675–2706. doi:10.1021 / cr9600262. PMID  11851477.
  6. ^ Sieber SA, Marahiel MA (únor 2005). "Molekulární mechanismy, které jsou základem syntézy nerribozomálních peptidů: přístupy k novým antibiotikům". Chemické recenze. 105 (2): 715–38. doi:10.1021 / cr0301191. PMID  15700962.
  7. ^ Miller LM, Mazur MT, McLoughlin SM, Kelleher NL (říjen 2005). „Paralelní dotazování kovalentních meziproduktů v biosyntéze gramicidinu S pomocí hmotnostní spektrometrie s vysokým rozlišením“. Věda o bílkovinách. 14 (10): 2702–12. doi:10.1110 / ps.051553705. PMC  2253301. PMID  16195555.
  8. ^ A b Gall YM, Konashev MB (2001). „Objev Gramicidinu S: intelektuální transformace G.F. Gause z biologa na výzkumníka antibiotik a o jeho významu pro osud ruské genetiky“. Dějiny a filozofie věd o živé přírodě. 23 (1): 137–50. PMID  12212443.
  9. ^ „R.L.M. Synge (britský biochemik)“. Britannica Online encyklopedie.
  10. ^ Yamada K, Unno M, Kobayashi K, Oku H, Yamamura H, Araki S a kol. (Říjen 2002). "Stereochemie chráněných ornitinových postranních řetězců derivátů gramicidinu S: rentgenová krystalová struktura bis-Boc-tetra-N-methylderivátu gramicidinu S". Journal of the American Chemical Society. 124 (43): 12684–8. doi:10.1021 / ja020307t. PMID  12392415.
  11. ^ Kondejewski LH, Farmer SW, Wishart DS, Kay CM, Hancock RE, Hodges RS (říjen 1996). „Modulace struktury a antibakteriální a hemolytická aktivita podle velikosti kruhu v analogech cyklických gramicidinu S“. The Journal of Biological Chemistry. 271 (41): 25261–8. doi:10.1074 / jbc.271.41.25261. PMID  8810288. S2CID  2015112.
  12. ^ Prenner EJ, Lewis RN, Neuman KC, Gruner SM, Kondejewski LH, Hodges RS, McElhaney RN (červen 1997). "Nonlamelární fáze indukované interakcí gramicidinu S s lipidovými dvojvrstvy. Možný vztah k aktivitě narušující membránu". Biochemie. 36 (25): 7906–16. doi:10.1021 / bi962785k. PMID  9201936.
  13. ^ Krylov YF (1993). Kompendium ruských léčivých přípravků (v Rusku). Moskva: Inpharmchem Press. p. 343.