Cílená terapie - Targeted therapy
Cílená terapie nebo molekulárně cílená terapie je jedním z hlavních způsobů léčby (farmakoterapie ) pro rakovina, ostatní jsou hormonální terapie a cytotoxický chemoterapie. Jako forma molekulární medicína, cílená terapie blokuje růst rakovinné buňky zásahem do konkrétního cíle molekuly potřebné pro karcinogeneze a nádor růst,[1] spíše než prostým zasahováním do všech rychle se dělící buňky (např. s tradičním chemoterapie ). Protože většina agentů pro cílenou terapii je biofarmaka, termín biologická léčba je někdy synonymem pro cílená terapie pokud se používá v rámci léčby rakoviny (a odlišuje se tak od chemoterapie, tj. cytotoxické léčby). Tyto způsoby však lze kombinovat; konjugáty protilátka-léčivo kombinovat biologické a cytotoxické mechanismy do jedné cílené terapie.
Další forma cílené terapie zahrnuje použití nanoinženýrských enzymů k navázání na nádorovou buňku tak, aby proces přirozené buněčné degradace těla mohl buňku strávit a účinně ji z těla vyloučit.
Očekává se, že cílené léčby rakoviny budou účinnější než starší formy léčby a méně škodlivé pro normální buňky. Příkladem je mnoho cílených terapií imunoterapie (využívající imunitní mechanismy pro terapeutické cíle) vyvinuté v oboru rakovinová imunologie. Tak, jak imunomodulátory, jsou jedním typem modifikátory biologické odezvy.
Nejúspěšnější cílené terapie jsou chemické entity, které cílí nebo přednostně cílí na protein nebo enzym, který nese mutaci nebo jinou genetickou změnu, která je specifická pro rakovinné buňky a nenachází se v normální hostitelské tkáni. Jedním z nejúspěšnějších molekulárně cílených terapeutik je Gleevec, který je inhibitorem kinázy s výjimečnou afinitou k onkofúze protein BCR-Abl což je silnou hnací silou tumorigeneze v chronická myelogenní leukémie. I když je přípravek Gleevec používán v jiných indikacích, je nejúčinnějším zaměřením na BCR-Abl. Mezi další příklady molekulárně cílených terapeutik zaměřených na mutované onkogeny patří PLX27892, která cílí na mutantní B-raf v melanomu.
Existují cílené terapie pro rakovina plic, kolorektální karcinom, rakovina hlavy a krku, rakovina prsu, mnohočetný myelom, lymfom, rakovina prostaty, melanom a další rakoviny.[2][3]
Biomarkery jsou obvykle požadovány jako pomůcka při výběru pacientů, kteří budou pravděpodobně reagovat na danou cílenou terapii.[4]
Společně cílená terapie zahrnuje použití jednoho nebo více terapeutik zaměřených na více cílů, například PI3K a MEK, ve snaze vyvolat synergickou reakci[5] a zabránit rozvoji rezistence na léky.[6][7]
Definitivní experimenty, které ukázaly, že cílená terapie by zvrátila maligní fenotyp nádorových buněk, zahrnovaly léčbu buněk transformovaných Her2 / neu monoklonálními protilátkami in vitro a in vivo laboratoří Marka Greena a byly hlášeny z roku 1985.[8]
Někteří zpochybnili použití tohoto výrazu a uvedli, že léky obvykle spojené s tímto výrazem nejsou dostatečně selektivní.[9] Fráze se občas objeví v vyděsit nabídky: "cílená terapie".[10] Cílené terapie lze také popsat jako „chemoterapii“ nebo „necytotoxickou chemoterapii“, protože „chemoterapie“ přísně znamená pouze „léčbu chemickými látkami“. Ale v typickém lékařském a obecném použití se „chemoterapie“ nyní většinou používá speciálně pro „tradiční“ cytotoxickou chemoterapii.
Typy
Hlavní kategorie cílené terapie jsou v současné době malé molekuly a monoklonální protilátky.
Malé molekuly
Mnoho jich je inhibitory tyrosinkinázy.
- Imatinib (Gleevec, také známý jako STI – 571) je schválen pro chronická myelogenní leukémie, gastrointestinální stromální tumor a některé další typy rakoviny. První klinické studie naznačují, že imatinib může být účinný při léčbě dermatofibrosarcoma protuberans.
- Gefitinib (Iressa, také známý jako ZD1839), se zaměřuje na receptor epidermálního růstového faktoru (EGFR) tyrosinkináza a je schválen v USA pro malé buňky rakovina plic.
- Erlotinib (prodáváno jako Tarceva). Erlotinib inhibuje receptor epidermálního růstového faktoru,[11] a funguje podobným mechanismem jako gefitinib. Bylo prokázáno, že erlotinib zvyšuje přežití v metastatických nemalobuněčných buňkách rakovina plic při použití jako léčba druhé linie. Z tohoto důvodu erlotinib v tomto nastavení nahradil gefitinib.
- Sorafenib (Nexavar)[12]
- Sunitinib (Sutent)
- Dasatinib (Sprycel)
- Lapatinib (Tykerb)
- Nilotinib (Tasigna)
- Bortezomib (Velcade) je apoptóza -indukující inhibitor proteazomu lék, který způsobuje, že rakovinné buňky podléhají buněčné smrti interferencí s proteiny V USA je schváleno k léčbě mnohočetný myelom který nereagoval na jiné léčby.
- The selektivní modulátor estrogenových receptorů tamoxifen byl popsán jako základ cílené terapie.[13]
- Inhibitory Janus kinázy, např. FDA schváleno tofacitinib
- ALK inhibitory, např. krizotinib
- Inhibitory Bcl-2 (např. obatoclax v klinických studiích, navitoclax, a gossypol.[14]
- Inhibitory PARP (např. iniparib, olaparib v klinických studiích)
- Inhibitory PI3K (např. perifosin ve studii fáze III)
- Apatinib je selektivní Receptor VEGF 2 inhibitor, který v klinických studiích prokázal podporu protinádorové aktivity u široké škály malignit.[15] Apatinib je v současné době v klinickém vývoji pro metastatické onemocnění karcinom žaludku, metastatické rakovina prsu a pokročilí hepatocelulární karcinom.[16]
- Zoptarelin doxorubicin (AN-152), doxorubicin spojený s [D-Lys (6)] - LHRH Výsledky fáze II pro rakovinu vaječníků.[17]
- Inhibitory Braf (vemurafenib, dabrafenib, LGX818 ) používaný k léčbě metastáz melanom který obsahuje mutaci BRAF V600E
- Inhibitory MEK (trametinib, MEK162 ) se používají v experimentech, často v kombinaci s inhibitory BRAF k léčbě melanom
- Inhibitory CDK, např. PD-0332991, LEE011 v klinických studiích
- Inhibitory Hsp90, některé v klinických studiích
- salinomycin prokázal účinnost při zabíjení rakovinové kmenové buňky v laboratorně vytvořených i přirozeně se vyskytujících nádorech prsu u myší.
- VAL-083 (dianhydrogalactitol), „prvotřídní“ činidlo pro zacílení DNA s jedinečným bifunkčním mechanismem zesíťování DNA.[18][19] NCI - sponzorované klinické studie prokázaly klinickou aktivitu proti řadě různých druhů rakoviny včetně glioblastom, rakovina vaječníků, a rakovina plic. VAL-083 v současné době prochází fází 2 a fází 3 klinické testy jako potenciální léčba pro glioblastom (GBM) a rakovina vaječníků. Od července 2017 jsou registrovány čtyři různé pokusy s přípravkem VAL-083.[20]
Konjugáty léčiv s malou molekulou
- Vintafolid je konjugát léčiva s malou molekulou sestávající z malé molekuly cílené na folátový receptor. V současné době probíhá klinické hodnocení rakoviny vaječníků rezistentního na platinu (studie PROCEED) a studie fáze 2b (studie TARGET) u nemalobuněčného karcinomu plic (NSCLC).[21]
Inhibitory serin / threonin kinázy (malé molekuly)
- Temsirolimus (Torisel)
- Everolimus (Afinitor)
- Vemurafenib (Zelboraf)
- Trametinib (Mekinista)
- Dabrafenib (Tafinlar)
Monoklonální protilátky
Některé jsou ve vývoji a některé získaly licenci od FDA a Evropské komise. Příklady licencovaných monoklonálních protilátek zahrnují:
- Pembrolizumab (Keytruda) se váže na proteiny PD-1 nacházející se na T buňkách. Pembrolizumab blokuje PD-1 a pomáhá imunitnímu systému ničit rakovinné buňky.[22] Používá se k léčbě melanom, Hodgkinův lymfom, nemalobuněčný karcinom plic a několik dalších typů rakoviny.[23]
- Rituximab cíle CD20 nachází se na B buňkách. Používá se u jiných než Hodgkinových lymfom
- Trastuzumab zaměřuje se na Her2 / neu (také známý jako ErbB2) receptor exprimovaný u některých typů rakovina prsu
- Alemtuzumab
- Cetuximab zaměřit na receptor epidermálního růstového faktoru (EGFR ). Je schválen pro použití při léčbě metastáz kolorektální karcinom[24][25] a spinocelulární karcinom hlavy a krku.[26][27]
- Panitumumab zaměřuje se také na EGFR. Je schválen pro použití při léčbě metastáz kolorektální karcinom.
- Bevacizumab cílí na cirkulující ligand VEGF. Je schválen pro použití při léčbě rakovina tlustého střeva, rakovina prsu, nemalobuněčný karcinom plic, a vyšetřuje se při léčbě sarkom. Jeho použití k léčbě mozkové nádory bylo doporučeno.[28]
- Ipilimumab (Yervoy)
Mnoho konjugáty protilátka-léčivo (ADC) se vyvíjejí. Viz také ADEPT (enzymová prekurzorová terapie zaměřená na protilátky).
Pokrok a budoucnost
V USA Národní onkologický institut je Program rozvoje molekulárních cílů (MTDP) si klade za cíl identifikovat a vyhodnotit molekulární cíle, které mohou být kandidáty na vývoj léků.
Viz také
Reference
- ^ „Definice cílené terapie - Slovník pojmů rakoviny NCI“.
- ^ „Cílené terapie rakoviny“. Národní onkologický institut.
- ^ Heavey, Susan; O'Byrne, Kenneth J .; Gately, Kathy (duben 2014). "Strategie pro společné cílení na cestu PI3K / AKT / mTOR v NSCLC". Recenze léčby rakoviny. 40 (3): 445–456. doi:10.1016 / j.ctrv.2013.08.006. ISSN 1532-1967. PMID 24055012.
- ^ Syn, Nicholas Li-Xun; Yong, Wei-Peng; Goh, Boon-Cher; Lee, Soo-Chin (01.08.2016). „Vyvíjející se krajina molekulárního profilování nádorů pro personalizovanou terapii rakoviny: komplexní přehled“. Názor odborníka na metabolismus a toxikologii drog. 12 (8): 911–922. doi:10.1080/17425255.2016.1196187. ISSN 1744-7607. PMID 27249175.
- ^ Heavey, Susan; O'Byrne, Kenneth J .; Gately, Kathy (duben 2014). "Strategie pro společné cílení na cestu PI3K / AKT / mTOR v NSCLC". Recenze léčby rakoviny. 40 (3): 445–456. doi:10.1016 / j.ctrv.2013.08.006. ISSN 1532-1967. PMID 24055012.
- ^ Heavey, Susan; Dowling, Paul; Moore, Gillian; Barr, Martin P .; Kelly, Niamh; Maher, Stephen G .; Cuffe, Sinead; Finn, Stephen P .; O'Byrne, Kenneth J .; Gately, Kathy (26. ledna 2018). „Vývoj a charakterizace skupiny fosfatidylinositid 3-kinázy - cíl savců buněčných linií rakoviny plic rezistentních na inhibitor rapamycinu“. Vědecké zprávy. 8 (1): 1652. Bibcode:2018NatSR ... 8.1652H. doi:10.1038 / s41598-018-19688-1. ISSN 2045-2322. PMC 5786033. PMID 29374181.
- ^ Heavey, Susan; Godwin, Peter; Baird, Anne-Marie; Barr, Martin P .; Umezawa, Kazuo; Cuffe, Sinéad; Finn, Stephen P .; O'Byrne, Kenneth J .; Gately, Kathy (říjen 2014). „Strategické zaměření osy PI3K-NFκB v NSCLC rezistentním na cisplatinu“. Biologie a terapie rakoviny. 15 (10): 1367–1377. doi:10,4161 / cbt.29841. ISSN 1555-8576. PMC 4130730. PMID 25025901.
- ^ Perantoni AO, Rice JM, Reed CD, Watatani M, Wenk ML (září 1987). „Aktivované neu onkogenní sekvence v primárních nádorech periferního nervového systému indukované u potkanů transplacentární expozicí ethylnitrosomočovině“. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 84 (17): 6317–6321. Bibcode:1987PNAS ... 84.6317P. doi:10.1073 / pnas.84.17.6317. PMC 299062. PMID 3476947.
Drebin JA, Link VC, Weinberg RA, Greene MI (prosinec 1986). "Inhibice růstu nádoru monoklonální protilátkou reaktivní s onkogenem kódovaným nádorovým antigenem". Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 83 (23): 9129–9133. Bibcode:1986PNAS ... 83.9129D. doi:10.1073 / pnas.83.23.9129. PMC 387088. PMID 3466178.
Drebin JA, Link VC, Stern DF, Weinberg RA, Greene MI (červenec 1985). „Down-modulace onkogenního proteinového produktu a reverze transformovaného fenotypu monoklonálními protilátkami“. Buňka. 41 (3): 697–706. doi:10.1016 / S0092-8674 (85) 80050-7. PMID 2860972. - ^ Zhukov NV, Tjulandin SA (květen 2008). „Cílená terapie při léčbě solidních nádorů: praxe je v rozporu s teorií“. Biochemistry Mosc. 73 (5): 605–618. doi:10.1134 / S000629790805012X. PMID 18605984.
- ^ Markman M (2008). „Slib a rizika„ cílené terapie “pokročilého karcinomu vaječníků“. Onkologie. 74 (1–2): 1–6. doi:10.1159/000138349. PMID 18536523.
- ^ Katzel JA, poslankyně Fanucchi, Li Z (leden 2009). „Nedávný pokrok nové cílené léčby nemalobuněčného karcinomu plic“. J Hematol Oncol. 2 (1): 2. doi:10.1186/1756-8722-2-2. PMC 2637898. PMID 19159467.
- ^ Lacroix, Marc (2014). Cílené terapie rakoviny. Hauppauge, NY: Vydavatelé Nova Sciences. ISBN 978-1-63321-687-7.
- ^ Jordan VC (leden 2008). „Tamoxifen: katalyzátor pro změnu na cílenou terapii“. Eur. J. Cancer. 44 (1): 30–38. doi:10.1016 / j.ejca.2007.11.002. PMC 2566958. PMID 18068350.
- ^ Warr MR, Shore GC (prosinec 2008). „Antagonisté Bcl-2 s malou molekulou jako cílená léčba v onkologii“. Curr Oncol. 15 (6): 256–61. doi:10,3747 / co.v15i6,392. PMC 2601021. PMID 19079626.
- ^ Li J, Zhao X, Chen L a kol. (2010). „Bezpečnost a farmakokinetika nového selektivního inhibitoru receptoru 2 pro vaskulární endoteliální růstový faktor YN968D1 u pacientů s pokročilými malignitami“. Rakovina BMC. 10: 529. doi:10.1186/1471-2407-10-529. PMC 2984425. PMID 20923544.
- ^ "Apatinib". clintrials.gov.
- ^ „Fáze II studie AEZS-108 (AN-152), cíleného cytotoxického analogu LHRH, u pacientek s karcinomem vaječníků rezistentním na LHRH receptor“. 2010.
- ^ "Molekulární mechanismy dianhydrogalaktitolu (VAL-083) při překonávání chemorezistence v glioblastomu". Americká asociace pro výzkum rakoviny. Beibei Zhai, Anna Gobielewska, Anne Steino, Jeffrey A. Bacha, Dennis M. Brown, Simone Niclou a Mads Daugaard.
- ^ „Reakce poškození DNA na dianhydrogalaktitol (VAL-083) v nemalobuněčných buňkách rakoviny plic s nedostatkem p53“. Americká asociace pro výzkum rakoviny. Anne Steino, Guangan He, Jeffrey A. Bacha, Dennis M. Brown a Zahid Siddik.
- ^ „Klinické studie VAL-083“. ClinicalTrials.Gov. Americké národní instituty zdraví.
- ^ „Merck, Endocyte in Development Deal“. dddmag.com. 25. dubna 2012.
- ^ "Keytruda". Národní onkologický institut. 02.02.2011.
- ^ „Použití pembrolizumabu u rakoviny“. Národní onkologický institut. 18.9.2014.
- ^ „Therascreen KRAS RGQ PCR Kit - P110030“. Schválení a povolení zařízení. US Food and Drug Administration. 06.07.2012.
- ^ Evropská agentura pro léčivé přípravky (červen 2014). „Souhrn údajů o přípravku Erbitux® (PDF).“ 2015-11-19.
- ^ "Cetuximab (Erbitux)." O Centru pro hodnocení a výzkum drog. “US Food and Drug Administration. 2015-11-16.
- ^ „Merck KGaA: Evropská komise schvaluje Erbitux pro první použití u rakoviny hlavy a krku“ 2015-11-16
- ^ Pollack, Andrew (2009-03-31). „Panel F.D.A. podporuje Avastin při léčbě mozkového nádoru“. New York Times. Citováno 2009-08-13.
externí odkazy
- Cílená databáze terapie (TTD) [1] z projektu Melanoma Molecular Map Project [2]
- Informační list o cílené terapii z USA Národní onkologický institut
- Molekulární onkologie: terapie založená na receptorech Zvláštní vydání Journal of Clinical Oncology (10. dubna 2005) věnovaná cílené terapii v léčbě rakoviny
- Cílení cílené terapie New England Journal of Medicine (2004)
- Cílení na nádory pomocí léčivého konopného oleje - publikační seznam ze Španělska