Navitoclax - Navitoclax

Navitoclax
Navitoclax.svg
Jména
Název IUPAC
4- (4 - {[2- (4-Chlorfenyl) -5,5-dimethyl-l-cyklohexen-l-yl] methyl} -l-piperazinyl) -N-[(4-{[(2R) -4- (4-morfolinyl) -1- (fenylsulfanyl) -2-butanyl] amino} -3 - [(trifluormethyl) sulfonyl] fenyl) sulfonyl] benzamid
Ostatní jména
ABT263; ABT-263
Identifikátory
3D model (JSmol )
ChEBI
ChemSpider
UNII
Vlastnosti
C47H55ClF3N5Ó6S3
Molární hmotnost974.61 g · mol−1
Pokud není uvedeno jinak, jsou uvedeny údaje o materiálech v nich standardní stav (při 25 ° C [77 ° F], 100 kPa).
Reference Infoboxu

Navitoclax (dříve ABT-263) je experimentální orálně aktivní anti-rakovina lék, což je inhibitor Bcl-2 podobný účinkem obatoclax.[1][2]

Mechanismus účinku

Navitoclax inhibuje nejen Bcl-2, ale také Bcl-XL a Bcl-w bílkoviny.[3] Protože navitoclax inhibuje Bcl-XL, snižuje jeho životnost, což způsobuje trombocytopenie, a proto je limitující dávka.

Účinky proti starnoucím buňkám

Ve studiích na zvířatech bylo zjištěno, že navitoclax je a senolytický agent, vyvolávající apoptóza v stárnoucí, ale ne nestárnoucí buňky.[4] Perorální podávání ABT263 buď subletálně ozářeným nebo normálně starým myším snížilo senescentní buňky, včetně senescentních hematopoetických kmenových buněk kostní dřeně a senescentních svalových kmenových buněk. Toto vyčerpání zmírnilo předčasné stárnutí hematopoetického systému vyvolané ozářením celého těla a omladilo staré hematopoetické kmenové buňky a svalové kmenové buňky u normálně starých myší.[5]

19. září 2018 byl v Nature publikován článek o používání tohoto léku k zabíjení stárnoucích gliových buněk u myší. Droga měla ochranný účinek proti ztrátě paměti u myší geneticky upravených tak, aby simulovaly Alzheimerovu chorobu. [6]

Klinické testy

ABT-263 byl v klinických studiích v roce 2009.[7]V lednu 2017 byl Navitoclax hodnocen jako kombinovaná léčba proti solidním nádorům spolu s trametinib v klinickém hodnocení sponzorovaném Národní onkologický institut.[8]

Antisclerotic

Nesouvisí přímo s rakovinou, spíše jako léčba sklerodermie, Navitoclax Zdálo se, že snižuje stávající fibrózu vyvoláním apoptózy myofibroblasty. K objasnění přesných mechanismů a potvrzení studií je nutný další výzkum.

Reference

  1. ^ Gandhi L, Camidge DR, Ribeiro de Oliveira M, Bonomi P, Gandara D, Khaira D, Hann CL, McKeegan EM, Litvinovich E, Hemken PM, Dive C, Enschede SH, Nolan C, Chiu YL, Busman T, Xiong H, Krivoshik AP, Humerickhouse R, Shapiro GI, Rudin CM (březen 2011). „Fáze I studie Navitoclaxu (ABT-263), nového inhibitoru rodiny Bcl-2, u pacientů s malobuněčným karcinomem plic a jinými solidními nádory“. Journal of Clinical Oncology. 29 (7): 909–16. doi:10.1200 / JCO.2010.31.6208. PMC  4668282. PMID  21282543.
  2. ^ Leverson JD, Phillips DC, Mitten MJ, Boghaert ER, Diaz D, Tahir SK a kol. (Březen 2015). „Využití selektivních inhibitorů rodiny BCL-2 k disekci závislostí na přežití buněk a definování vylepšených strategií pro léčbu rakoviny“. Science Translational Medicine. 7 (279): 279ra40. doi:10.1126 / scitranslmed.aaa4642. PMID  25787766.
  3. ^ Chen, J .; Jin, S .; Abraham, V .; Huang, X .; Liu, B .; Mitten, M. J .; Nimmer, P .; Lin, X .; Smith, M .; Shen, Y .; Shoemaker, A. R .; Tahir, S.K .; Zhang, H .; Ackler, S.L .; Rosenberg, S. H .; Maecker, H .; Sampath, D .; Leverson, J. D .; Tse, C .; Elmore, S. W. (2011). „Inhibitor Bcl-2 / Bcl-XL / Bcl-w, Navitoclax, zvyšuje aktivitu chemoterapeutických látek in vitro a in vivo“. Molecular Cancer Therapeutics. Mol Cancer Ther. 2011 Prosinec; 10 (12): 2340-9. doi: 10.1158 / 1535-7163.MCT-11-0415. EPUB 2011 13. září 10 (12): 2340–9. doi:10.1158 / 1535-7163.MCT-11-0415. PMID  21914853.
  4. ^ Zhu Y, Tchkonia T, Fuhrmann-Stroissnigg H, Dai HM, Ling YY, Stout MB a kol. (Červen 2016). „Identifikace nového senolytického činidla, navitoclaxu, zaměřeného na rodinu antiapoptotických faktorů Bcl-2“. Stárnoucí buňka. 15 (3): 428–35. doi:10.1111 / acel.12445. PMC  4854923. PMID  26711051.
  5. ^ Chang J, Wang Y, Shao L, Laberge RM, Demaria M, Campisi J, Janakiraman K, Sharpless NE, Ding S, Feng W, Luo Y, Wang X, Aykin-Burns N, Krager K, Ponnappan U, Hauer-Jensen M, Meng A, Zhou D (leden 2016). "Clearance senescentních buněk ABT263 omlazuje staré hematopoetické kmenové buňky u myší". Přírodní medicína. 22 (1): 78–83. doi:10,1038 / nm.4010. PMC  4762215. PMID  26657143.
  6. ^ „Vysloužilé mozkové buňky mohou způsobovat potíže,“ Science News, 27. října 2018, str. 13
  7. ^ Hauck P, Chao BH, Litz J, Krystal GW (duben 2009). „Změny v ose Noxa / Mcl-1 určují citlivost malobuněčného karcinomu plic na mimetikum BH3 ABT-737“. Molecular Cancer Therapeutics. 8 (4): 883–92. doi:10.1158 / 1535-7163.MCT-08-1118. PMID  19372561.
  8. ^ Národní onkologický institut (sponzor), Corcoran R. „Trametinib a Navitoclax při léčbě pacientů s pokročilými nebo metastatickými solidními nádory“. ClinicalTrials.gov. Národní institut zdraví. Citováno 24. června 2017. Identifikátor ClinicalTrials.gov: NCT02079740