Inhibitor MEK - MEK inhibitor - Wikipedia

A Inhibitor MEK je chemická látka nebo lék, který inhibuje mitogenem aktivovaná protein kináza kináza enzymy MEK1 a / nebo MEK2 Mohou být použity k ovlivnění Cesta MAPK / ERK což je u některých druhů rakoviny často hyperaktivní. (Vidět Cesta MAPK / ERK # Klinický význam.)

Proto mají inhibitory MEK potenciál pro léčbu některých druhů rakoviny,[1] zvláště BRAF -mutováno melanom,[2] a KRAS / BRAF mutováno kolorektální karcinom.[3]

Schváleno pro klinické použití

  • Trametinib (GSK1120212), schváleno FDA k léčbě melanomu s mutací BRAF. Také studováno v kombinaci s inhibitorem BRAF dabrafenib k léčbě BRAF-mutovaného melanomu.
  • Kobimetinib nebo XL518, schválený americkým FDA v listopadu 2015 pro použití v kombinaci s vemurafenib (Zelboraf®), k léčbě pokročilého melanomu s mutací BRAF V600E nebo V600K.
  • Binimetinib (MEK162), schválený FDA v červnu 2018 v kombinaci s enkorafenib k léčbě pacientů s neresekovatelným nebo metastazujícím melanomem pozitivním na mutaci V600E nebo V600K.[4]

V klinických studiích

  • Selumetinib, měl fázi 2 klinické hodnocení pro nemalobuněčný karcinom plic (NSCLC), který prokázal zlepšení PFS,[5] a nyní je ve vývoji fáze III v NSCLC s pozitivní mutací KRAS (SELECT-1, NCT01933932). Další probíhající klinické studie ph 3 zahrnují uveální melanom (selhal) a diferencovaný karcinom štítné žlázy.
  • PD-325901, pro rakovinu prsu, rakovinu tlustého střeva a melanom[6] Studie fáze II pro pokročilý nemalobuněčný karcinom plic „nesplnila svůj primární koncový bod účinnosti“.[7]

Ostatní

Předklinické zkoušky

Klinicky schválený inhibitor MEK Kobimetinib byl zkoumán v kombinaci s inhibicí PI3K v předklinických modelech rakoviny plic, kde přístup kombinované léčby vedl k synergické protirakovinové odpovědi.[9] Byly navrženy společně cílené terapeutické přístupy k vyvolání zlepšených protirakovinných účinků v důsledku blokády kompenzační signalizace, prevence nebo zpoždění získané rezistence na léčbu a možnosti snížení dávkování každé sloučeniny.[10][11]

Reference

  1. ^ Wang, Ding; Boerner, Scott A .; Winkler, James D .; Lorusso, Patricia M. (2007). "Klinické zkušenosti s inhibitory MEK v léčbě rakoviny". Biochim Biophys Acta. 1773 (8): 1248–55. doi:10.1016 / j.bbamcr.2006.11.009. PMID  17194493.
  2. ^ „ASCO: Inhibitory MEK - samotné nebo spárované s inhibitorem BRAF - zvyšují možnosti a výhody pro pacienty s pokročilým melanomem s mutací BRAF“. 2012.
  3. ^ Status mutace KRAS / BRAF a aktivace ERK1 / 2 jako biomarkery pro terapii inhibitorem MEK1 / 2 u kolorektálního karcinomu. 2009
  4. ^ Výzkum, Centrum pro hodnocení drog a. „Schválené léky - FDA schvaluje enkorafenib a binimetinib v kombinaci pro neresekovatelný nebo metastatický melanom s mutacemi BRAF“. www.fda.gov. Citováno 2018-07-17.
  5. ^ Jänne, Pasi A; Shaw, Alice T; Pereira, José Rodrigues; Jeannin, Gaëlle; Vansteenkiste, Johan; Barrios, Carlos; Franke, Fabio Andre; Grinsted, Lynda; Zazulina, Victoria; Smith, Paul; Smith, Ian; Crinò, Lucio (2013). „Selumetinib plus docetaxel pro pokročilý nemalobuněčný karcinom plic s mutací KRAS: randomizovaná, multicentrická, placebem kontrolovaná studie fáze 2“. Onkologie lancety. 14 (1): 38–47. doi:10.1016 / S1470-2045 (12) 70489-8. PMID  23200175.
  6. ^ Inhibitor MEK PD-325901 k léčbě pokročilého karcinomu prsu, rakoviny tlustého střeva a melanomu
  7. ^ Haura EB, Ricart AD, Larson TG, Stella PJ, Bazhenova L, Miller VA, Cohen RB, Eisenberg PD, Selaru P, Wilner KD, Gadgeel SM (2010). „Studie fáze II s PD-0325901, perorálním inhibitorem MEK, u dříve léčených pacientů s pokročilým nemalobuněčným karcinomem plic“. Clin Cancer Res. 16 (8): 2450–7. doi:10.1158 / 1078-0432.CCR-09-1920. PMID  20332327.
  8. ^ Inhibitor MEK, TAK-733 snižuje proliferaci, ovlivňuje buněčný cyklus a apoptózu a synergizuje s dalšími cílenými terapiemi u mnohočetného myelomu. Únor 2016
  9. ^ Heavey, Susan; Cuffe, Sinead; Finn, Stephen; Young, Vincent; Ryan, Ronan; Nicholson, Siobhan; Leonard, Niamh; McVeigh, Niall; Barr, Martin; O'Byrne, Kenneth; Gately, Kathy (2016-11-29). „Ve snaze o synergii: Vyšetřování strategie cílené inhibice PI3K / mTOR / MEK v NSCLC“. Cílový cíl. 7 (48): 79526–79543. doi:10.18632 / oncotarget.12755. ISSN  1949-2553. PMC  5346733. PMID  27765909.
  10. ^ Heavey, Susan; O'Byrne, Kenneth J .; Gately, Kathy (duben 2014). „Strategies for co-targeting the PI3K / AKT / mTOR pathway in NSCLC“. Recenze léčby rakoviny. 40 (3): 445–456. doi:10.1016 / j.ctrv.2013.08.006. ISSN  1532-1967. PMID  24055012.
  11. ^ Luszczak, Sabina; Kumar, Christopher; Sathyadevan, Vignesh Krishna; Simpson, Benjamin S .; Gately, Kathy A .; Whitaker, Hayley C .; Heavey, Susan (2020). „Inhibice PIM kinázy: společné terapeutické přístupy u rakoviny prostaty“. Transdukce signálu a cílená terapie. 5: 7. doi:10.1038 / s41392-020-0109-r. ISSN  2059-3635. PMC  6992635. PMID  32025342.