Symporter chlorid sodný - Sodium-chloride symporter

SLC12A3
Identifikátory
AliasySLC12A3„NCC, NCCT, TSC, skupina nosičů rozpuštěných látek 12 členů 3, symporter chlorid sodný
Externí IDOMIM: 600968 MGI: 108114 HomoloGene: 287 Genové karty: SLC12A3
Umístění genu (člověk)
Chromozom 16 (lidský)
Chr.Chromozom 16 (lidský)[1]
Chromozom 16 (lidský)
Genomic location for SLC12A3
Genomic location for SLC12A3
Kapela16q13Start56,865,207 bp[1]
Konec56,915,850 bp[1]
Ortology
DruhČlověkMyš
Entrez

6559

20497

Ensembl

ENSG00000070915

ENSMUSG00000031766

UniProt

P55017

P59158

RefSeq (mRNA)

NM_000339
NM_001126107
NM_001126108

NM_001205311
NM_019415

RefSeq (protein)

NP_000330
NP_001119579
NP_001119580

NP_001192240
NP_062288

Místo (UCSC)Chr 16: 56,87 - 56,92 MbChr 8: 94,33 - 94,37 Mb
PubMed Vyhledávání[3][4]
Wikidata
Zobrazit / upravit člověkaZobrazit / upravit myš

The symporter chloridu sodného (také známý jako Na+-Cl− kotransporter, NCC nebo NCCT, nebo jako thiazidově citlivý Na+-Cl− kotransporter nebo TSC) je kotransporter v ledviny který má funkci reabsorpce sodík a chlorid ionty z tubulární tekutina do buněk distální spletitý tubul z nefron. Je členem Rodina kotransporterů SLC12 chloridových kotransportérů vázaných na elektroneutrální kationty. U lidí je kódován gen SLC12A3 (rodina nosiče rozpuštěné látky 12 členů 3) umístěná v 16q13.[5]

Ztráta funkce NCC Gitelmanov syndrom, autosomické recesivní onemocnění charakterizované plýtváním solí a nízkým krevním tlakem, hypokalemickou metabolickou alkalózou, hypomagnezémií a hypokalciurií.[6] Bylo identifikováno více než sto různých mutací v genu NCC.

Molekulární biologie

Symportér chloridu sodného nebo NCC je členem rodiny SLC12 kotransporterů elektroneutrálního kationtově vázaného chloridového kotransporteru spolu s chlorid draselný kotransporters (K.+-Cl− kotransportéry nebo KCC), kotransportéry chloridu sodného a draselného (Na+-K+-Cl− přepravci nebo NKCC) a osiřelý člen CIP (protein interagující s kotransporterem ) a CCC9. Symptomatikum chloridu sodného proteinová sekvence má vysoký stupeň identity mezi různými druhy savců (více než 90% mezi člověkem, potkanem a myší). The SLC12A3 gen kóduje pro a protein od 1 002 do 1 030 aminokyselina zbytky. NCC je a transmembránový protein, Předpokládá se, že hydrofobní jádro buď 10 nebo 12 transmembránové domény s intracelulárním amino- a karboxylový konec domén. Přesná struktura proteinu NCC není známa, protože dosud nebyla vykrystalizoval. Formuje se protein NCC homodimery na plazmatické membráně.

N-glykosylace se vyskytuje na dvou místech v dlouhé extracelulární smyčce spojující dvě transmembránové domény uvnitř hydrofobního jádra. Tento posttranslační modifikace je nezbytný pro správné složení a transport proteinu do plazmatická membrána.[7]

Funkce

Protože NCC se nachází na apikální membrána distálního spletitého tubulu nefronu směřuje k lumen tubulu a je v kontaktu s trubicovitou tekutinou. Za použití gradient sodíku přes apikální membránu buněk v distálním spletitém tubulu transportuje symportér chloridu sodného Na+ a Cl− z tubulární tekutiny do těchto buněk. Poté se Na+ je čerpán z buňky a do krevního řečiště Na+-K+ ATPáza umístěná na bazální membrána a Cl− opouští buňky bazolaterálem chloridový kanál ClC-Kb. Symptomátor sodíku a chloridu odpovídá za absorpci 5% soli filtrované na glomerulus. Je známo, že aktivita NCC má dva kontrolní mechanismy ovlivňující přenos proteinů na plazmatickou membránu a kinetiku transportéru pomocí fosforylace a de-fosforylace konzervovaných serinových / threoninových zbytků.

Protože NCC musí být na plazmatické membráně, aby fungovalo, lze její aktivitu regulovat zvýšením nebo snížením množství proteinu na plazmatické membráně. Některé modulátory NCC, například WNK3 a WNK4 kinázy mohou regulovat množství NCC na buněčném povrchu indukcí inzerce respektive odstranění proteinu z plazmatické membrány.[8][9]

Kromě toho může být mnoho zbytků NCC fosforylováno nebo defosforylováno pro aktivaci nebo inhibici vychytávání NaC NCC+ a Cl−. Ostatní NCC modulátory, včetně intracelulární deplece chloridů, angiotensin II, aldosteron a vazopresin, mohou regulovat aktivitu NCC fosforylací konzervovaných serinových / threoninových zbytků.[10][11][12] Aktivitu NCC lze potlačit pomocí thiazidy, což je důvod, proč je tento symportér také známý jako thiazidově citlivý Na+-Cl− kotransporter.[5]

Patologie

Gitelmanov syndrom

Ztráta funkce NCC je spojena s Gitelmanov syndrom, autosomické recesivní onemocnění charakterizované plýtváním solí a nízkým krevním tlakem, hypokalemickou metabolickou alkalózou, hypomagnezémií a hypokalciurií.[6]

Bylo popsáno více než sto různých mutací v genu NCC, které způsobují Gitelmanův syndrom, včetně nesmysl, shifthift, spojovací místo a missense mutace. Ve skupině missense mutací existují dva různé typy mutací, které způsobují ztrátu funkce NCC. Mutace typu I způsobují úplnou ztrátu funkce NCC, ve které syntetizovaný protein není správně glykosylován. NCC protein nesoucí mutace typu I je zadržen v endoplazmatickém retikulu a nelze jej přenést na povrch buňky.[13] Mutace typu II způsobují částečnou ztrátu funkce NCC, při které je kotransportér přenášen na povrch buňky, ale má narušenou inzerci v plazmatické membráně. NCC nesoucí mutace typu II mají normální kinetické vlastnosti, ale jsou přítomny v menším množství na povrchu buněk, což má za následek sníženou absorpci sodíku a chloridu.[14] NCC nesoucí mutace typu II je stále pod kontrolou svých modulátorů a může stále zvyšovat nebo snižovat svou aktivitu v reakci na podněty, zatímco mutace typu I způsobují úplnou ztrátu funkce a regulace kotransportéru.[15] U některých pacientů s Gitelmanovým syndromem však nebyly nalezeny žádné mutace v genu NCC navzdory rozsáhlému genetickému zpracování.

Hypertenze a krevní tlak

NCC se také podílí na roli při kontrole krevní tlak u otevřené populace s běžnými polymorfismy i vzácnými mutacemi, které mění funkci NCC, reabsorpci solí ledvin a pravděpodobně i krevním tlakem. Bylo zjištěno, že jedinci se vzácnými mutacemi v genech odpovědných za kontrolu solí v ledvinách, včetně NCC, mají nižší krevní tlak než řízení.[16] NCC ukrývající tyto mutace má nižší funkci než divoký typ kotransporter, ačkoli některé mutace nalezené u jedinců v otevřené populaci se zdají být méně škodlivé pro funkci kotransporteru než mutace u jedinců s Gitelmanovým syndromem.[15]

Dále heterozygotní dopravci mutací způsobujících Gitelmanův syndrom (tj. jedinců, kteří mají mutaci v jedné ze dvou alely a nemají onemocnění) mají nižší krevní tlak než nepřenášející ve stejné rodině.[17]

Pseudohypoaldosteronismus typu II

Pseudohypoaldosteronismus typu II (PHA2), také známý jako Gordonův syndrom, je autozomálně dominantní onemocnění, při kterém dochází ke zvýšení aktivity NCC vedoucí k nízkému vzrůstu, zvýšený krevní tlak, zvýšené sérum K.+ úrovně, zvýšené vylučování vápníku močí a hyperchloremická metabolická acidóza. PHA2 však není způsoben mutace uvnitř genu NCC, ale mutacemi v regulátorech NCC WNK1 a WNK4. Pacienti dobře reagují na léčbu diuretiky thiazidového typu.

Viz také

Reference

  1. ^ A b C GRCh38: Vydání souboru 89: ENSG00000070915 - Ensembl, Květen 2017
  2. ^ A b C GRCm38: Vydání souboru 89: ENSMUSG00000031766 - Ensembl, Květen 2017
  3. ^ „Human PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  4. ^ „Myš PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  5. ^ A b Mastroianni N, De Fusco M, Zollo M, Arrigo G, Zuffardi O, Bettinelli A, Ballabio A, Casari G (srpen 1996). "Molekulární klonování, vzor exprese a chromozomální lokalizace lidského Na-Cl thiazid-senzitivního kotransporteru (SLC12A3)". Genomika. 35 (3): 486–93. doi:10.1006 / geno.1996.0388. PMID  8812482.
  6. ^ A b Knoers NV, Levtchenko EN (2008). "Gitelmanův syndrom". Orphanet J Rare Dis. 3: 22. doi:10.1186/1750-1172-3-22. PMC  2518128. PMID  18667063.
  7. ^ Gamba G (květen 2009). „Na Na thiazidy citlivý+-Cl− kotransporter: molekulární biologie, funkční vlastnosti a regulace pomocí WNK “. American Journal of Physiology. Fyziologie ledvin. 297 (4): F838–48. doi:10.1152 / ajprenal.00159.2009. PMC  3350128. PMID  19474192.
  8. ^ Rinehart J, Kahle K, de los Heros P, Vazquez N, Meade P, Wilson F, Hebert S, Gimenez I, Gamba G, Lifton R (listopad 2005). „WNK3 kináza je pozitivním regulátorem NKCC2 a NCC, renálního kationu-Cl− pro normální homeostázu krevního tlaku potřební kotransportéři ". PNAS. 102 (46): 16777–16782. doi:10.1073 / pnas.0508303102. PMC  1283841. PMID  16275913.
  9. ^ Zhou B, Zhuang J, Gu D, Wang H, Cebotaru L, Guggino W, Cai H (leden 2010). „WNK4 zvyšuje degradaci NCC prostřednictvím lysozomální cesty zprostředkované sortilinem“. Časopis Americké nefrologické společnosti. 21 (1): 82–92. doi:10.1681 / ASN.2008121275. PMC  2799281. PMID  19875813.
  10. ^ Pacheco-Alvarez D, San Cristóbal P, Meade P, Moreno E, Vazquez N, Muñoz E, Díaz A, Juárez ME, Giménez I, Gamba G (srpen 2006). "Pak+: Cl− Cotransporter je aktivován a fosforylován v aminoterminální doméně po vyčerpání intracelulárního chloridu ". J. Biol. Chem. 281 (39): 28755–28763. doi:10,1074 / jbc.M603773200. PMID  16887815.
  11. ^ van der Lubbe N, Lim C, Fenton R, Meima M, Jan Danser A, Zietse R, Hoorn E (srpen 2010). „Angiotensin II indukuje fosforylaci thiazidově senzitivního kotransportéru chloridu sodného nezávisle na aldosteronu.“ Ledviny International. 79 (1): 66–76. doi:10.1038 / ki.2010.290. PMID  20720527.
  12. ^ Pedersen NB, Hofmeister MV, Rosenbaek LL, Nielsen J, Fenton RA (červenec 2010). „Vasopresin indukuje fosforylaci thiazidově citlivého kotransportéru chloridu sodného v distálním spletitém tubulu“. Ledviny International. 78 (2): 160–169. doi:10.1038 / ki.2010.130. PMID  20445498.
  13. ^ de Jong JC; can der Vliet WA; van den Heuvel LPWJ; Willems PHGM; Knoers NVAM; Bindels RJM (2002). „Funkční exprese mutací v lidském NaCl Cotransporteru: důkazy o narušených mechanismech směrování v Gitelmanově syndromu“. Časopis Americké nefrologické společnosti. 13 (6): 1442–1448. doi:10.1097 / 01.ASN.0000017904.77985.03. PMID  12039972.
  14. ^ Sabath E, Meade P, Berkman J, de los Heros P, Moreno E, Bobadilla NA, Vázquez N, Ellison DH, Gamba G (2004). "Patofyziologie funkčních mutací thiazidově citlivého kotransportéru Na-Cl u Gitelmanovy choroby". Am J Physiol Renal Physiol. 287 (2): F195 – F203. doi:10.1152 / ajprenal.00044.2004. PMID  15068971.
  15. ^ A b Acuña R, Martínez de la Maza L, Ponce-Coria J, Vázquez N, Ortal-Vite P, Pacheco-Alvarez D, Bobadilla NA, Gamba G (2009). „Vzácné mutace v SLC12A1 a SLC12A3 chrání před hypertenzí snížením aktivity kotransportérů solí ledvin“. Journal of Hypertension. 29 (3): 475–83. doi:10.1097 / HJH.0b013e328341d0fd. PMID  21157372. S2CID  205630437.
  16. ^ Weizhen Ji; Jia Nee Foo; Brian J O'Roak; Hongyu Zhao; Martin G Larson; David B Simon; Christopher Newton-Cheh; Matthew W State; Daniel Levy; Richard P Lifton (2008). „Vzácné nezávislé mutace v genech pro manipulaci se solí ledvin přispívají ke změnám krevního tlaku“. Genetika přírody. 40 (5): 592–599. doi:10,1038 / ng.118. PMC  3766631. PMID  18391953.
  17. ^ Fava C, Montagnana M, Rosberg L, Burri P, Almgren P, Jönsson A, Wanby P, Lippi G, Minuz P, Hulthèn G, Aurell M, Melander O (2008). „Subjekty heterozygotní pro genetickou ztrátu funkce thiazidově citlivého kotransportéru mají snížený krevní tlak“. Hučení. Mol. Genet. 17 (3): 413–18. doi:10,1093 / hmg / ddm318. PMID  17981812.

Další čtení

externí odkazy