Methylmalonyl-CoA mutáza - Methylmalonyl-CoA mutase
methylmalonyl-CoA mutáza | |||||||||
---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
Identifikátory | |||||||||
EC číslo | 5.4.99.2 | ||||||||
Číslo CAS | 9023-90-9 | ||||||||
Databáze | |||||||||
IntEnz | IntEnz pohled | ||||||||
BRENDA | Vstup BRENDA | ||||||||
EXPASY | Pohled NiceZyme | ||||||||
KEGG | Vstup KEGG | ||||||||
MetaCyc | metabolická cesta | ||||||||
PRIAM | profil | ||||||||
PDB struktur | RCSB PDB PDBe PDBsum | ||||||||
Genová ontologie | AmiGO / QuickGO | ||||||||
|
Methylmalonyl-CoA mutáza (MCM), mitochondriální, také známý jako methylmalonyl-CoA izomeráza, je protein, který je u lidí kódován MUT gen. Tento vitamin B12 nezávislý enzym katalyzuje u lidí izomerizaci methylmalonyl-CoA na sukcinyl-CoA. Mutace v MUT gen může vést k různým typům methylmalonová acidurie.[5]
MCM byl poprvé identifikován v krysa játra a ovce ledviny v latentní formě je to 750 aminokyseliny v délce. Po vstupu do mitochondrií se 32 aminokyselinová mitochondriální vedoucí sekvence na N-konci proteinu odštěpí a vytvoří se plně zpracovaný monomer. Monomery se poté spojí do homodimerů a váží AdoCbl (jeden pro každé aktivní místo monomeru) za vzniku finálního aktivního místa holoenzym formulář.[6]
Struktura
Gen
The MUT gen leží na chromozóm umístění 6p12.3 a skládá se z 13 exony, přesahující 35 kB.[7]
Protein
Zralý enzym je homodimer s N-terminální doménou vázající CoA a C-terminální doménou vázající kobalamin.[8]
Funkce
Methylmalonyl-CoA mutáza je exprimována ve vysokých koncentracích v ledviny v mezilehlých koncentracích v srdce, vaječníky, mozek, sval a játra a v nízkých koncentracích v slezina.[6] Enzym lze nalézt v celém centrální nervový systém (CNS).[6] MCM spočívá v mitochondriích, kde je řada látek, včetně aminokyseliny s rozvětveným řetězcem isoleucin a valin, stejně jako methionin, threonin, tymin a lichý řetěz mastné kyseliny, se metabolizují přes methylmalonát semialdehyd (MMlSA) nebo propionyl-CoA (Pr-CoA) na běžnou sloučeninu - methylmalonyl-CoA (MMl-CoA). MCM katalyzuje reverzibilní izomerizaci l-methylmalonyl ‐ CoA na sukcinyl ‐ CoA, což vyžaduje kobalamin (vitamin B12) ve formě adenosylkobalaminu (AdoCbl) jako kofaktoru. Jako důležitý krok katabolismu propionátu je tato reakce nutná pro degradaci lichého řetězce mastné kyseliny, aminokyseliny valin, isoleucin, methionin, a threonin, a cholesterol,[9] uvolňování metabolitů z rozpadu těchto aminokyselin na cyklus trikarboxylové kyseliny.[10]
Methylmalonyl-CoA mutáza katalyzuje následující reakci:
L-methylmalonyl-CoA | methylmalonyl-CoA mutáza | Succinyl-CoA | |
![]() | ![]() | ||
![]() | |||
methylmalonyl-CoA mutáza |
Substrát methylmalonyl-CoA mutázy, methylmalonyl-CoA, je primárně odvozen z propionyl-CoA, látka vytvořená z katabolismu a trávení isoleucin, valin, threonin, methionin, tymin, cholesterol nebo mastné kyseliny s lichým řetězcem. Produkt enzymu, sukcinyl-CoA, je klíčová molekula cyklus trikarboxylové kyseliny.
Klinický význam
Nedostatek tohoto enzymu je zodpovědný za dědičnou poruchu metabolismu, nedostatek methylmalonyl-CoA mutázy, což je jednou z příčin methylmalonová acidemie (označovaný také jako methylmalonová acidurie nebo MMA). MMA je autozomálně recesivní dědičná vrozená chyba metabolismu, charakterizovaná opakovanými epizodami zvracení, letargie, hluboká ketoacidóza, hyperamonémie, a pancytopenie v kojeneckém věku a může způsobit předčasnou smrt. Mezi komplikace patří kardiomyopatie, metabolická mrtvice, pankreatitida, a progresivní selhání ledvin.[5][11]
Buď mutace genu MUT (kóduje methylmalonyl-CoA mutázu), nebo MMAA (kóduje chaperonový protein methylmalonyl-CoA mutázy, MMAA protein) může vést k methylmalonyl acidemii.[12] Mutace na MUT lze kategorizovat jako buď MUT0 (nevykazuje žádnou aktivitu ani v přítomnosti přebytečného AdoCbl), nebo MUT1 (vykazuje velmi nízkou aktivitu v přítomnosti přebytku AdoCbl).[8] Více než polovina mutací MUT jsou missense mutace[10] zatímco nesmyslné mutace tvoří významnou zbývající část (přibližně 14%)[13]
Mezi běžné metody léčby MMA patří a transplantace jater nebo játra a transplantace ledvin bojovat proti nemoc ledvin methylmalonové acidemie. Škodlivé neurologické účinky však mohou pacienty sužovat i po úspěšné operaci. Předpokládá se, že je to způsobeno rozsáhlou přítomností methylmalonyl-CoA mutázy v celém centrálním nervovém systému. V důsledku ztráty funkčnosti enzymu se v CNS hromadí hladiny substrátu. Substrát, L-methylmalonyl-CoA hydrolyzuje za vzniku methylmalonátu (kyseliny methylmalonové), neurotoxické dikarboxylové kyseliny, která je kvůli špatným transportním kapacitám dikarboxylové kyseliny hematoencefalickou bariérou účinně zachycena v CNS, což vede k neurologickému oslabení. V boji proti těmto účinkům se doporučují perioperační antikatabolické režimy a žádné přerušení diety.[6]
The myší Model prokázal adekvátní a přesný způsob studia účinků MMA a potenciálních léčebných metod.[14][15]
Mechanismus

Mechanismus reakce MCM začíná homolytickým štěpením C- AdoB12Spol (III) vazba, atomy C a Co získávají každý jeden z elektronů, které tvořily štěpený svazek elektronových párů. Co ion proto kolísá mezi oxidačními stavy Co (III) a Co (II) [dva stavy jsou spektroskopicky rozlišitelné: Co (III) je červený a diamagnetický (žádné nepárové elektrony), zatímco Co (II) je žlutý a paramagnetické (nepárové elektrony)]. Role koenzymu B-12 v katalytickém procesu je tedy role reverzibilního generátoru a volné radikály. Vazba C-Co (III) je slabá, s disociační energií = 109 kJ / mol a zdá se, že je dále oslabována stérickými interakcemi s enzymem. The homolytický reakce je v biologii neobvyklá, stejně jako přítomnost vazby kov-uhlík.
Methylmalonyl-CoA mutáza je členem skupiny izomeráza podrodina enzymů závislých na adenosylkobalaminu. Kromě toho je klasifikován jako třída I, protože se jedná o enzym „DMB-off“ / „His-on“. To se týká povahy kofaktoru AdoCbl v aktivním místě methylmalonyl CoA.[16] AdoCbl se skládá z centrálního kobalt -obsahující corrinův prsten, horní axiální ligand (β-axiální ligand) a dolní axiální ligand (α-axiální ligand). V methylmalonyl-CoA mutase se β-axiální ligand 5’-deoxy-5’-adenosin reverzibilně disocioval za vzniku deoxyadenosylový radikál. Α-axiální ligand 5,6-dimethylbenzimidazol (DMB) se podílí na organizaci aktivního místa, aby umožnil histidin -610 k propojení s Co místo DMB (důvod notace „DMB-off“ / „His-on“).[16] Vazba zbytku histidinu-610 zvyšuje rychlost homolytického β-axiálního ligandu - porušení vazby Co faktorem 1012.[17]

Mezi další důležité zbytky methylmalonyl-CoA mutázy patří histidin-244, který působí jako obecná kyselina v blízkosti substrátu a chrání radikály před vedlejšími reakcemi zahrnujícími kyslík,[20] Glutamát -370, jehož vodíková vazba s 2’-OH skupinou ribóza β-axiálního ligandu si vynutí interakci mezi radikálovým druhem β-axiálního ligandu a substrátem,[21] a tyrosin -89, který stabilizuje reaktivní radikální meziprodukty a odpovídá za stereoselektivitu enzymu.[18][22]
Zpracovatelský protein, MMAA protein, plní důležitou roli při napomáhání nakládání a výměně kofaktorů.[12][23] MMAA protein podporuje asociaci s MCM apoenzym a umožňuje přenos kofaktoru AdoCbl do aktivního místa enzymu.[23] Kromě toho, pokud vázaný AdoCbl narůstá oxidační poškození během normálního fungování, MMAA protein podporuje výměnu poškozeného kofaktoru za nový AdoCbl prostřednictvím a GTP - spolehlivá cesta.[12][23]
Interakce
Reference
- ^ A b C GRCh38: Vydání souboru 89: ENSG00000146085 - Ensembl, Květen 2017
- ^ A b C GRCm38: Vydání souboru 89: ENSMUSG00000023921 - Ensembl, Květen 2017
- ^ „Human PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
- ^ „Myš PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
- ^ A b Keyfi F, Sankian M, Moghaddassian M, Rolfs A, Varasteh AR (leden 2016). „Molekulární, biochemická a strukturní analýza nové mutace u pacientů s deficitem methylmalonyl-CoA mutázy“. Gen. 576 (1 Pt 2): 208–13. doi:10.1016 / j.gene.2015.10.002. PMID 26449400.
- ^ A b C d Ballhausen D, Mittaz L, Boulat O, Bonafé L, Braissant O (prosinec 2009). "Důkazy pro katabolickou cestu metabolismu propionátu v CNS: vzor exprese methylmalonyl-CoA mutázy a propionyl-CoA karboxylázy alfa-podjednotky ve vývoji a mozku dospělých potkanů". Neurovědy. 164 (2): 578–87. doi:10.1016 / j.neuroscience.2009.08.028. PMID 19699272. S2CID 34612963.
- ^ Chandler RJ, Venditti CP (01.10.2016). „Genetické a genomové systémy ke studiu methylmalonové acidémie“. Molekulární genetika a metabolismus. 86 (1–2): 34–43. doi:10.1016 / j.ymgme.2005.07.020. PMC 2657357. PMID 16182581.
- ^ A b Drennan CL, Matthews RG, Rosenblatt DS, Ledley FD, Fenton WA, Ludwig ML (květen 1996). „Molekulární základ pro dysfunkci některých mutantních forem methylmalonyl-CoA mutázy: dedukce ze struktury methioninsyntázy“. Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 93 (11): 5550–5. Bibcode:1996PNAS ... 93.5550D. doi:10.1073 / pnas.93.11.5550. PMC 39284. PMID 8643613.
- ^ Martínez MA, Rincón A, Desviat LR, Merinero B, Ugarte M, Pérez B (duben 2005). „Genetická analýza tří genů způsobujících izolovanou methylmalonovou acidemii: identifikace 21 nových alelických variant“. Molekulární genetika a metabolismus. 84 (4): 317–25. doi:10.1016 / j.ymgme.2004.11.011. PMID 15781192.
- ^ A b Forny P, Froese DS, Suormala T, Yue WW, Baumgartner MR (prosinec 2014). „Funkční charakterizace a kategorizace missense mutací, které způsobují nedostatek methylmalonyl-CoA mutázy (MUT)“. Lidská mutace. 35 (12): 1449–58. doi:10,1002 / humu.22633. PMC 4441004. PMID 25125334.
- ^ Dündar H, Özgül RK, Güzel-Ozantürk A, Dursun A, Sivri S, Aliefendioğlu D, Coşkun T, Tokatli A (srpen 2012). „Mutační analýza pacientů s methylmalonovou acidemií založená na čipu: identifikace 10 nových mutací“. Molekulární genetika a metabolismus. 106 (4): 419–23. doi:10.1016 / j.ymgme.2012.05.014. PMID 22727635.
- ^ A b C Takahashi-Íñiguez T, García-Arellano H, Trujillo-Roldán MA, Flores ME (leden 2011). "Ochrana a reaktivace lidské methylmalonyl-CoA mutázy proteinem MMAA". Sdělení o biochemickém a biofyzikálním výzkumu. 404 (1): 443–7. doi:10.1016 / j.bbrc.2010.11.141. PMID 21138732.
- ^ Buck NE, Wood LR, Hamilton NJ, Bennett MJ, Peters HL (listopad 2012). "Ošetření stopkodonové mutace methylmalonyl-CoA mutázy". Sdělení o biochemickém a biofyzikálním výzkumu. 427 (4): 753–7. doi:10.1016 / j.bbrc.2012.09.133. PMID 23041189.
- ^ Chandler RJ, Venditti CP (listopad 2012). „Preklinická účinnost a dávkování vektoru AAV8 exprimujícího humánní methylmalonyl-CoA mutázu v myším modelu methylmalonové acidémie (MMA)“. Molekulární genetika a metabolismus. 107 (3): 617–9. doi:10.1016 / j.ymgme.2012.09.019. PMC 3522145. PMID 23046887.
- ^ Manoli I, Sysol JR, Li L, Houillier P, Garone C, Wang C, Zerfas PM, Cusmano-Ozog K, Young S, Trivedi NS, Cheng J, Sloan JL, Chandler RJ, Abu-Asab M, Tsokos M, Elkahloun AG, Rosen S, Enns GM, Berry GT, Hoffmann V, DiMauro S, Schnermann J, Venditti CP (srpen 2013). „Cílení na mitochondriální dysfunkci proximálního tubulu zeslabuje renální onemocnění methylmalonové acidemie“. Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 110 (33): 13552–7. Bibcode:2013PNAS..11013552M. doi:10.1073 / pnas.1302764110. PMC 3746875. PMID 23898205.
- ^ A b Takahashi-Iñiguez T, García-Hernandez E, Arreguín-Espinosa R, Flores ME (červen 2012). „Role vitaminu B12 na aktivitě methylmalonyl-CoA mutázy“. Journal of Zhejiang University Science B. 13 (6): 423–37. doi:10.1631 / jzus.B1100329. PMC 3370288. PMID 22661206.
- ^ Vlasie M, Chowdhury S, Banerjee R (květen 2002). „Důležitost ligandu histidinu ke koenzymu B12 v reakci katalyzované methylmalonyl-CoA mutázou“. The Journal of Biological Chemistry. 277 (21): 18523–7. doi:10,1074 / jbc.M111809200. PMID 11893736.
- ^ A b Mancia F, Smith GA, Evans PR (červen 1999). "Krystalová struktura substrátových komplexů methylmalonyl-CoA mutázy". Biochemie. 38 (25): 7999–8005. doi:10.1021 / bi9903852. PMID 10387043.
- ^ Mancia F, Evans PR (červen 1998). „Konformační změny vázání substrátu na methylmalonyl CoA mutasu a nové poznatky o mechanismu volných radikálů“. Struktura. 6 (6): 711–20. doi:10.1016 / s0969-2126 (98) 00073-2. PMID 9655823.
- ^ Maiti N, Widjaja L, Banerjee R (listopad 1999). „Přenos protonu z histidinu 244 může usnadnit reakci 1,2 přesmyku v methylmalonyl-CoA mutáze závislé na koenzymu B (12)“. The Journal of Biological Chemistry. 274 (46): 32733–7. doi:10.1074 / jbc.274.46.32733. PMID 10551831.
- ^ Buckel W, Friedrich P, Golding BT (říjen 2012). „Vodíkové vazby vedou krátkodobý 5'-deoxyadenosylový radikál na místo působení“. Angewandte Chemie. 51 (40): 9974–6. doi:10,1002 / anie.201205299. PMID 22945861.
- ^ Thomä NH, Meier TW, Evans PR, Leadlay PF (říjen 1998). „Stabilizace radikálových meziproduktů aktivním tyrosinovým zbytkem v methylmalonyl-CoA mutáze“. Biochemie. 37 (41): 14386–93. CiteSeerX 10.1.1.608.304. doi:10.1021 / bi981375o. PMID 9772164.
- ^ A b C d E Froese DS, Kochan G, Muniz JR, Wu X, Gileadi C, Ugochukwu E, Krysztofinska E, Gravel RA, Oppermann U, Yue WW (prosinec 2010). „Struktury lidské GTPázy MMAA a na vitaminu B12 závislé methylmalonyl-CoA mutázy a pohled na jejich komplexní tvorbu“. The Journal of Biological Chemistry. 285 (49): 38204–13. doi:10.1074 / jbc.M110.177717. PMC 2992254. PMID 20876572.
- ^ Padovani D, Labunska T, Banerjee R (červen 2006). „Energetika interakce mezi chaperonem G-proteinu, MeaB a B12-dependentní methylmalonyl-CoA mutázou“. The Journal of Biological Chemistry. 281 (26): 17838–44. doi:10,1074 / jbc.M600047200. PMID 16641088.
- ^ Taoka S, Padmakumar R, Lai MT, Liu HW, Banerjee R (prosinec 1994). „Inhibice lidské methylmalonyl-CoA mutázy různými CoA-estery“. The Journal of Biological Chemistry. 269 (50): 31630–4. PMID 7989334.
Další čtení
- Ledley FD, Rosenblatt DS (1997). "Mutace v mutované methylmalonové acidemii: klinické a enzymatické korelace". Lidská mutace. 9 (1): 1–6. doi:10.1002 / (SICI) 1098-1004 (1997) 9: 1 <1 :: AID-HUMU1> 3.0.CO; 2-E. PMID 8990001.
- Ludwig ML, Matthews RG (1997). "Strukturální pohledy na B12 závislé enzymy". Roční přehled biochemie. 66: 269–313. doi:10,1146 / annurev.biochem. 66.1.269. PMID 9242908.
- Lubrano R, Elli M, Rossi M, Travasso E, Raggi C, Barsotti P, Carducci C, Berloco P (srpen 2007). „Transplantace ledvin při methylmalonové acidemii: může to být nejlepší volba? Zpráva o případu po 10 letech a přehled literatury“. Dětská nefrologie. 22 (8): 1209–14. doi:10.1007 / s00467-007-0460-z. PMID 17401587. S2CID 24610554.
- Frenkel EP, Kitchens RL (prosinec 1975). „Intracelulární lokalizace jaterní propionyl-CoA karboxylázy a methylmalonyl-CoA mutázy u lidí a normálních potkanů s nedostatkem vitaminu B12“. British Journal of Hematology. 31 (4): 501–13. doi:10.1111 / j.1365-2141.1975.tb00885.x. PMID 24458. S2CID 1232083.
- Crane AM, Jansen R, Andrews ER, Ledley FD (únor 1992). „Klonování a exprese mutantního methylmalonyl koenzymu A mutázy se změněnou afinitou k kobalaminu, která způsobuje mutmetylmalonovou acidurii“. The Journal of Clinical Investigation. 89 (2): 385–91. doi:10.1172 / JCI115597. PMC 442864. PMID 1346616.
- Crane AM, Martin LS, Valle D, Ledley FD (květen 1992). "Fenotyp onemocnění u tří pacientů se stejnými mutacemi v methylmalonyl CoA mutase". Genetika člověka. 89 (3): 259–64. doi:10.1007 / BF00220536. PMID 1351030. S2CID 5624280.
- Raff ML, Crane AM, Jansen R, Ledley FD, Rosenblatt DS (leden 1991). „Genetická charakterizace mutace lokusu MUT rozlišující heterogenitu mut0 a mutmetylmalonové acidurie interallelickou komplementací“. The Journal of Clinical Investigation. 87 (1): 203–7. doi:10.1172 / JCI114972. PMC 295026. PMID 1670635.
- Jansen R, Ledley FD (listopad 1990). „Heterozygotní mutace na mutovaném lokusu ve fibroblastech s mut0 methylmalonovou acidemií identifikovanou klonováním cDNA polymerázovou řetězovou reakcí“. American Journal of Human Genetics. 47 (5): 808–14. PMC 1683687. PMID 1977311.
- Nham SU, Wilkemeyer MF, Ledley FD (prosinec 1990). "Struktura lidského lokusu methylmalonyl-CoA mutázy (MUT)". Genomika. 8 (4): 710–6. doi:10.1016 / 0888-7543 (90) 90259-W. PMID 1980486.
- Ledley FD, Lumetta M, Nguyen PN, Kolhouse JF, Allen RH (květen 1988). "Molekulární klonování L-methylmalonyl-CoA mutázy: přenos genů a analýza mutovaných buněčných linií". Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 85 (10): 3518–21. Bibcode:1988PNAS ... 85.3518L. doi:10.1073 / pnas.85.10.3518. PMC 280243. PMID 2453061.
- Jansen R, Kalousek F, Fenton WA, Rosenberg LE, Ledley FD (únor 1989). "Klonování plné délky methylmalonyl-CoA mutázy z cDNA knihovny pomocí polymerázové řetězové reakce". Genomika. 4 (2): 198–205. doi:10.1016/0888-7543(89)90300-5. PMID 2567699.
- Fenton WA, Hack AM, Kraus JP, Rosenberg LE (březen 1987). „Imunochemické studie fibroblastů u pacientů s nedostatkem apoenzymu methylmalonyl-CoA mutázy: detekce mutace interferující s mitochondriálním importem“. Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 84 (5): 1421–4. Bibcode:1987PNAS ... 84.1421F. doi:10.1073 / pnas.84.5.1421. PMC 304442. PMID 2881300.
- Zoghbi HY, O'Brien WE, Ledley FD (listopad 1988). „Vztahy mezi vazbami lidské methylmalonyl CoA mutázy k lokusům HLA a D6S4 na chromozomu 6“. Genomika. 3 (4): 396–8. doi:10.1016/0888-7543(88)90135-8. PMID 2907507.
- Kolhouse JF, Utley C, Allen RH (duben 1980). "Izolace a charakterizace methylmalonyl-CoA mutázy z lidské placenty". The Journal of Biological Chemistry. 255 (7): 2708–12. PMID 6102092.
- Fenton WA, Hack AM, Willard HF, Gertler A, Rosenberg LE (duben 1982). "Čištění a vlastnosti methylmalonyl koenzymu A mutázy z lidských jater". Archivy biochemie a biofyziky. 214 (2): 815–23. doi:10.1016/0003-9861(82)90088-1. PMID 6124211.
- Qureshi AA, Crane AM, Matiaszuk NV, Rezvani I, Ledley FD, Rosenblatt DS (duben 1994). "Klonování a exprese mutací prokazujících intragenní komplementaci v mut0 methylmalonové acidurii". The Journal of Clinical Investigation. 93 (4): 1812–9. doi:10,1172 / JCI117166. PMC 294249. PMID 7909321.
- Crane AM, Ledley FD (červenec 1994). "Shlukování mutací v methylmalonyl CoA mutase spojené s mutmetylmalonovou acidemií". American Journal of Human Genetics. 55 (1): 42–50. PMC 1918235. PMID 7912889.
- Janata J, Kogekar N, Fenton WA (září 1997). „Exprese a kinetická charakterizace methylmalonyl-CoA mutázy u pacientů s mutfenotypem: důkazy o přirozeně se vyskytující interallelické komplementaci“. Lidská molekulární genetika. 6 (9): 1457–64. doi:10,1093 / hmg / 6.9.1457. PMID 9285782.
externí odkazy
- GeneReviews / NIH / NCBI / UW vstup na Methylmalonic Acidemia
- Methylmalonyl-CoA + mutáza v americké národní lékařské knihovně Lékařské předměty (Pletivo)