Fosfoglukomutáza - Phosphoglucomutase

Fosfoglukomutáza
Phosphoglucomutase-1JDY.jpg
Králičí svalová fosfoglukomutáza, čerpaná z PDB: 1JDY​
Identifikátory
EC číslo5.4.2.2
Číslo CAS9001-81-4
Databáze
IntEnzIntEnz pohled
BRENDAVstup BRENDA
EXPASYPohled NiceZyme
KEGGVstup KEGG
MetaCycmetabolická cesta
PRIAMprofil
PDB strukturRCSB PDB PDBe PDBsum

Fosfoglukomutáza (ES 5.4.2.2 ) je enzym který přenáší a fosfátová skupina na α-D-glukóza monomer z polohy 1 'do polohy 6' ve směru dopředu nebo z polohy 6 'do polohy 1' ve zpětném směru.

Přesněji řečeno, usnadňuje vzájemnou konverzi glukóza-1-fosfát a glukóza-6-fosfát.

Biologická funkce

Role v glykogenolýze

Po glykogen fosforyláza katalyzuje fosforolytické štěpení glukosylového zbytku z glykogen polymer uvolněná glukóza má a fosfát skupina na 1-uhlíku. Tento 1-fosfát glukózy molekula není sám o sobě užitečným metabolickým meziproduktem, ale fosfoglukomutáza katalyzuje přeměnu tohoto 1-fosfátu glukózy na 6-fosfát glukózy (mechanismus této reakce viz níže).

Metabolický osud glukóza-6-fosfátu závisí na potřebách buňka v době, kdy je generován. Pokud má buňka málo energie, potom 6-fosfát glukózy bude cestovat dolů glykolytická cesta, nakonec se získá dvě molekuly adenosintrifosfát. Pokud buňka potřebuje biosyntetické meziprodukty, vstoupí 6-fosfát glukózy do pentóza fosfátová cesta, kde podstoupí řadu reakcí, aby se vydalo ribózy a / nebo NADPH, v závislosti na celulárních podmínkách.

Pokud glykogenolýza probíhá v játrech, může to být 6-fosfát glukózy převedeno na glukózu enzymem glukóza 6-fosfatáza; glukóza produkovaná v játrech je poté uvolněna do krevního řečiště pro použití v jiných orgánech. Naproti tomu svalové buňky nemají enzym glukóza 6-fosfatázu, takže nemohou sdílet své zásoby glykogenu se zbytkem těla.

Role v glykogenezi

Fosfoglukomutáza také působí opačným způsobem, když jsou hladiny glukózy v krvi vysoké. V tomto případě fosfoglukomutáza katalyzuje přeměnu 6-fosfátu glukózy (který se snadno vytváří z glukózy působením hexokináza ) na 1-fosfát glukózy.

Tento glukóza-1-fosfát pak může reagovat s UTP poddat se UDP-glukóza v reakci katalyzované UDP-glukóza-pyrofosforyláza. Pokud je aktivováno inzulín, glykogen syntáza bude pokračovat v připnutí glukózy z komplexu UDP-glukózy na glykogenový polymer.

Reakční mechanismus

Fosfoglukomutáza ovlivňuje posun fosforylové skupiny výměnou fosforylové skupiny s Podklad.[1] Izotopové značení experimenty potvrdily, že tato reakce probíhá a 1,6-bisfosfát glukózy středně pokročilí.[2]

Prvním krokem v dopředné reakci je přenos fosforylové skupiny z enzymu na glukóza-1-fosfát, vytvoření 1,6-bisfosfátu glukózy a zanechání defosforylované formy enzymu.[2] Enzym poté prochází rychlou difúzní reorientací, aby se 1-fosfát bisfosfátového meziproduktu správně umístil vzhledem k defosforylovanému enzymu.[3] Vztahy mezi rychlostí substrátu a testy indukovaného transportu odhalily, že defosforylovaný enzym poté usnadňuje přenos fosforylové skupiny z meziproduktu glukózy-1,6-bisfosfátu na enzym, regeneruje fosforylovanou fosfoglukomutázu a poskytuje glukózu 6-fosfát (ve směru ).[4][5] Pozdější strukturální studie potvrdily, že jediné místo v enzymu, které se stane fosforylovaným a defosforylovaným, je kyslík Aktivní stránky serin zbytky (viz diagram níže).[6][7] Bivalentní kov ion, obvykle hořčík nebo kadmium, je vyžadován pro enzymatickou aktivitu a bylo prokázáno, že se komplexuje přímo s fosforylovou skupinou esterifikovanou na aktivní místo serinu.[8]

Mechanismus pro fosfoglukomutázou katalyzovanou interkonverzi glukóza-1-fosfátu a glukózy-6-fosfátu.

Tato tvorba glukózo-1,6-bisfosfátového meziproduktu je analogická interkonverzi 2-fosfoglycerát a 3-fosfoglycerát katalyzováno fosfoglycerát mutáza, ve kterém 2,3-bisfosfoglycerát je generován jako meziprodukt.[9]

Struktura

Čtyři domény králičí svalové fosfoglukomutázy, čerpané z PDB: 1JDY. Zelená = doména I, modrá = doména II, červená = doména III, žlutá = doména IV. Růžový zbytek = serin 116.

Zatímco fosfoglukomutáza z králičího svalu sloužila jako prototyp pro většinu objasnění struktury tohoto enzymu, novější bakterie -odvozené krystalové struktury vykazují mnoho stejných definujících charakteristik.[10] Každý monomer fosfoglukomutázy lze rozdělit do čtyř sekvenčních domén I-IV na základě výchozí prostorové konfigurace enzymu (viz obrázek vpravo).[11]

Každý monomer obsahuje čtyři odlišné a / β strukturní jednotky, z nichž každá obsahuje jedno ze čtyř řetězců v každém monomeru β-list a je tvořen pouze zbytky v dané sekvenční doméně (viz obrázek vpravo).[11] Pohřeb aktivního místa (včetně Ser-116, kritického zbytku na enzymu, který je fosforylován a defosforylován) v hydrofobní vnitřek enzymu slouží k kontraproduktivnímu vyloučení vody hydrolyzující kritické fosfoesterové vazby, přičemž stále umožňuje substrátu přístup k aktivnímu místu.[12]

Relevance nemoci

Lidský sval obsahuje dvě fosfoglukomutázy s téměř identickými katalytickými vlastnostmi, PGM I a PGM II.[13] U některých lidí jedna nebo druhá z těchto forem vrozeně chybí.[14]

Nedostatek PGM je extrémně vzácný stav, který nemá řadu dobře charakterizovaných fyziologických příznaků. Tento stav lze zjistit pomocí in vitro studie anaerobní glykolýza, která odhaluje blok v cestě k kyselina mléčná produkce po 1-fosfátu glukózy, ale před 6-fosfátem glukózy.[15]

Nedostatek PGM1 je známý jako CDG syndrom typ 1t (CDG1T, dříve známý jako choroba ukládání glykogenu typ 14 (GSD XIV).[16]

Geny

Viz také

Reference

  1. ^ Jagannathan, V; Luck, JM (1949). "Fosfoglukomutáza; mechanismus účinku". Journal of Biological Chemistry. 179 (2): 569–75. PMID  18149991.
  2. ^ A b Najjar, V. A .; Pullman, M. E. (1954). "Výskyt skupinového přenosu zahrnujícího enzym (fosfoglukomutázu) a substrát". Věda. 119 (3097): 631–4. Bibcode:1954Sci ... 119..631N. doi:10.1126 / science.119.3097.631. PMID  13156640.
  3. ^ Ray WJ, Peck EJ (1972). "Fosfomutázy". Enzymy. New York: Academic Press.[stránka potřebná ]
  4. ^ Ray, William J .; Roscelli, Gertrude A. (1964). „Kinetická studie dráhy fosfoglukomutázy“. Journal of Biological Chemistry. 239 (4): 1228–36. PMID  14165931.
  5. ^ Britton, HG; Clarke, JB (1968). „Mechanismus reakce fosfoglukomutázy. Studie fosfoglukomutázy králičího svalu technikami toku“. Biochemical Journal. 110 (2): 161–80. doi:10.1042 / bj1100161. PMC  1187194. PMID  5726186.
  6. ^ Rayjr, W; Mildvan, A; Grutzner, J (1977). "Fosforové nukleární magnetické rezonance studie fosfoglukomutázy a jejích komplexů kovových iontů". Archivy biochemie a biofyziky. 184 (2): 453–63. doi:10.1016/0003-9861(77)90455-6. PMID  23074.
  7. ^ Ray Jr, WJ; Hermodson, MA; Puvathingal, JM; Mahoney, WC (1983). "Kompletní aminokyselinová sekvence králičí svalové fosfoglukomutázy". Journal of Biological Chemistry. 258 (15): 9166–74. PMID  6223925.
  8. ^ Rhyu, Gyung Ihm; Ray Jr, William; Markley, John L. (1984). „Meziprodukty vázané na enzym při přeměně 1-fosfátu glukózy na 6-fosfát glukózy fosfoglukomutázou. Fosforové NMR studie“. Biochemie. 23 (2): 252–60. doi:10.1021 / bi00297a013. PMID  6230103.
  9. ^ Sutherland, EW; Cohn, M (1949). "Mechanismus reakce fosfoglukomutázy". Journal of Biological Chemistry. 180 (3): 1285–95. PMID  18148026.
  10. ^ Mehra-Chaudhary, Ritcha; Mick, Jacob; Tanner, John J .; Henzl, Michael T .; Beamer, Lesa J. (2011). „Krystalová struktura bakteriální fosfoglukomutázy, enzymu podílejícího se na virulenci mnoha lidských patogenů“. Proteiny: struktura, funkce a bioinformatika. 79 (4): 1215–29. doi:10,1002 / prot. 22957. PMC  3066478. PMID  21246636.
  11. ^ A b Dai, JB; Liu, Y; Ray Jr, WJ; Konno, M (1992). "Krystalová struktura svalové fosfoglukomutázy rafinovaná při rozlišení 2,7 angstromu". Journal of Biological Chemistry. 267 (9): 6322–37. PMID  1532581.
  12. ^ Ray, William J .; Puvathingal, Joseph M .; Liu, Yiwei (1991). "Tvorba komplexů substrátu a analogu přechodného stavu v krystalech fosfoglukomutázy po odstranění krystalizační soli". Biochemie. 30 (28): 6875–85. doi:10.1021 / bi00242a011. PMID  1829964.
  13. ^ Joshi, JG; Handler, P (1969). "Fosfoglukomutáza. VI. Čištění a vlastnosti fosfoglukomutáz z lidského svalu". Journal of Biological Chemistry. 244 (12): 3343–51. PMID  4978319.
  14. ^ Brown DH (1986). "Metabolismus glykogenu a glykolýza ve svalu". Myologie. New York: McGraw-Hill. 673–95.
  15. ^ Sugie, H; Kobayashi, J; Sugie, Y; Ichimura, M; Miyamoto, R; Ito, T; Shimizu, K; Igarashi, Y (1988). „Infantilní svalová glykogenová choroba: nedostatek fosfoglukomutázy se sníženou hladinou karnitinu ve svalech a séru“. Neurologie. 38 (4): 602–5. doi:10.1212 / WNL.38.4.602. PMID  2965317.
  16. ^ Orphanet: Glykogenová skladovací choroba způsobená nedostatkem fosfoglukomutázy

externí odkazy